تكون الخلايا B نموذجية النسائل عند الإصابة بفالدنستروم ووجود الغلوبُلين الكبروي (WM) Waldenström's Macroglobulinemia، هي نفسها الخلايا CD2O+ ذات الغلوبُلين المناعي (Ig) M+IgD+ التي تغيب عنها طفرة مفرطة جسدية متقدمة بدالٍ كلاسيكي Classic Switch Recombination (CSR). وهناك حيز صغير فقط من الخلايا B نموذجية النسائل يقوم بالتعبير عن نازعة أمين السيتوزين المحرضة بالتنشيط. إلا أن التنشيط بوساطة الانترلوكين -4 CD4OL لا ينبِه عملية البدالة الكلاسيكية بالـ WM. ومع ذلك فإننا وجدنا أن الطفرة في المناطق البدالية الضرورية للـ CSR كانت موجودة في الاعتلال الغامائي (خلل في تخلق الغلوبُلينات المناعية) أحادي النسيلة IgM ذو الدلالة المجهولة (MGUS) لكنها كانت غائبة من الخلايا B في الـ WM، وهذا ما يقترح رجحان الاحتمال القائل بأنه ليست كل حالات الـ MGUS IgM ذات مقدرة على إحداث الـ WM، كما أن هذا يعزز بقوة الفرضية القائلة أن الخلايا المستهدفة في عملية الاستحالة نحو WM هي نمط غير اعتيادي من الخلايا B. 

يدل وجود الغلوبُلين الكبروي بالدم لفالدنستروم (WM) على خباثة في الخلايا البائية B، تتميز بوجود ارتشاحات متعددة الأشكال للخلايا اللمفاوية والبلازمية في نقي العظام والدم، مع وجود الغلوبُلين المناعي (Ig) M أحادي النسيلة في المصل. وتقوم أغلبية الخلايا B في الـ WM والخلايا البلازميـة بالتعبيـر عن واصـمة الخليـة B CD2O وأيضاً عن الـ IgM السطحي. ولأن الـ WM هي سرطان الخلايا B اللمفاوية، فإنه يمكن تحديد النسيلة الخبيثة بشكل لا لبس فيه عن طريق سلسلة من إعادة الترتيب الجيني الـ IgH المتغير والمتنوع والمتواصل (VDJ) (1-4). وتسمى سلسلة الـ IgH VDJ التي تعين هوية الخلايا البلازمية الخبيثة في النقيوم المتعدد بالتحليل نموذجي النسيلة ووحيد الخلية، وهي تستخدم من أجل التأكيد بشكل دقيق على أنه قد تم تعيين هوية الـ IgM VDJ الصحيح. وتكون خلايا WM البائية والخلايا البلازمية قبل البدالة على وجه الحصر (1، 3)، قادرة على التعبير عن IgM نموذجي النسيلة و IgD نموذجي النسيلة أيضاًً. ويكون IgM VDJ الذي يميز أغلبية نسائل الـ WM طافراًً بشكل شديد، ويعتقد عموماً أن يكون ذلك صفة مميزة لحالة خلايا B الذاكرة ولمدى الخبرة مع المستضد.
ومع ذلك فإن قسماًً ضئيلاً من مرضى الـ WM لديهم نسائل خبيثة ذات IgM VDJ من السلالة الجنسية، مما يشير إلى أن حادثة الاستحالة التي تسبب حدوث WM ليست محصورة بالخلايا B الطافرة جسدياً.  

مراحل تمايز الخلايا B في الـ WM
يمكن تعيين مراحل التمايز الموجودة ضمن نسيلة الـ WM عن طريق تصنيف مجموعات الخلايا B الثانوية المعينة من ناحية النمط الظاهري من نقي العظم والدم, ويلي ذلك إجراء تحليل جزيئي للـ VDJ IgM نموذجي النسيلة، الشكل 1.
ويبدو أن الأغلبية العظمى من خلايا B في الـ WM هي خلايا CD2O+ B التي تعبر عن IgM و IgD.
ومن المهم أن نذكر هنا أن معظم خلايا B الـ WM تفتقر للـ CD27, وهو الواصمة marker التي يعتقد أنها تعين هوية خلايا B الذاكرة. وعندما تصنف خلايا الـ WM ضمن المجموعات الثانوية: CD20+/CD27+, CD2O+/CD27- فإن النسخ نموذجية النسيلة تكون قابلة للكشف في كلتي المجموعتين الثانويتين، مما يشير إلى أن خلايا WM نموذجية النسيلة يمكن أن تكون CD27+ أو CD27-. ومع هذا فإن إجراء حسابات للعدد المطلق للخلايا B نموذجية النسيلة في كل مجموعة ثانوية اعتماداً على العد وفقاً للتفاعل السلسلي للبوليميراز للمنتسخة العكسية وحيدة الخلية, (RT-PCR) يظهر أن معظم الخلايا نموذجية النسيلة هي في الواقع CD27- (3). ويبدو أن مميزات النمط الظاهري الأخرى لنسيلة الـ WM تتبدل مع الزمن. ويخضع الـ CD45 وهو المستضد العام للكريات البيضاء, لعملية تضفير splicing بديلة لإنتاج فصيلة من الأشكال الاتساقية isoforms التي يعبر عنها بشكل تمايزي كخلايا لمفاوية سوية ناضجة. ومن الضروري أن كل الخلايا B الباقية, على الرغم من حالة الذاكرة, تعبر عن الأشكال الاتساقية لـ CD45RA, لكن حالما تصبح الخلايا B مفعلة, فإنها تبدأ بفقدانها للـ CD45RA ويزداد فيها التعبير عن الشكل الاتساقي CD45RO (7، 10). وفي هذا السياق فإنه يبدو أن WM تجتاز مرحلة من التطور النسيلي طالما أن المرض يتقدم, مع أنه بالبداية تكون نسيلة الـ WM على نحو كبير من النمط CD45RA عند تشخيص المرض, لكن يتبدل ذلك بعد فت
رة ثلاثة أعوام فتعبِر حينذاك عن CD45RO (11). وأحد التفسيرات لهذه الملاحظة هي أن نسيلة الـ WM تتطور من مرحلة الخلية B الهاجعة إلى مرحلة الخلية B المفعلة وذلك بانقضاء فترة طويلة من الزمن. ويعكس نموذج التبدلات الحاصلة في الـ WM تلك المشاهدة في خلايا B السوية عند التفعيل, لكن في حالة الخلايا B السوية فإن هذه التبدلات تحدث بعد ثلاثة أيام وليس فترة ثلاث سنوات.