| الفيزيولوجيا المرضية
physiopathologie
|
|
في نهاية القرن التاسع عشر وصف Gull ثم Strubing حالة مريض يبدي بيلة هيموغلوبينية متقطعة مترافقة مع انحلال داخل الأوعية.
قام Marchiafava وNazani في 1911، ثم Michelli في 1931 بوضع اللوحة السريرية التقليدية للمرض.
البيلة الهيموغلوبينية الانتيابية الليلية Hemoglobunerie Paroxystique Nocturne (HPN) أو مرض Michell، Marchiafava تعد اليوم مرضاً للخلية الجذعية الدموية.
في بداية الثمانينات (1980) سمح التقدم في تعداد الكريات بالجريانCytometrie en flux وحديثاً في البيولوجيا الجزيئية بتحقيق تقدم حقيقي في معرفتنا للفيزيولوجيا المرضية لهذا المرض النادر (220 حالة مشخصة في 40 عام حسب معطيات الجمعية الفرنسية لأمراض الدم).
منذ أول وصف للمرض في بداية القرن الماضي كانت الحساسية غير الطبيعية للكريات الحمر للتأثير الحال للمتممة (بروتينات الجهاز المناعي) تعد الصفة الرئيسية للمرض.
في بداية أعوام 1980 أظهرت عدة فرق أن هناك بروتينين لهما دور في تثبيط تأثير المتممة لا يتم التعبير عنهما على سطح الكريات الحمر لمرضى الـ HPN.
هذين البروتينين هما:
* (decay accelerating factor) DAF أو CD55.
* MIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) أو CD59.
بعد هذه الأعمال التي أظهرت نقص التعبير عن CD55 ، CD59 تم التعرف على عوز في جزيئات أخرى على خلايا المرضى المصابين بالـ HPN.
كل هذه الجزيئات لها عنصر بنيوي مشترك: أنها ترتبط بالغشاء بواسطة مثبت (GPI) glycosyl phosphatidyl inositol وبالتالي فانه حتى لو كان يتم تخليق طبيعي لهذه الجزيئات البروتينية المعبر عنها فيزيولوجيا على غشاء الخلايا الدموية فإنه لن يتم التعبير عنها على سطح الكريات الحمر في الـ HPN بسبب نقص تخليق نظام تثبيتها GPI.
حديثاً تم تجاوز مرحلة أساسية في فهم المرض بفضل فريقDr. Kinoshita الذي أظهر أن الـ HPN ترتبط بتبدلات في جين سميت PIG-A وتتوضع على الصبغي X مما فتح المجال أمام دراسة الـ HPN بالبيولوجيا الجزيئية.
اظهرت عدة فرق وجود تبدلات جزيئية للمورثة PIG-Aعند كل مرضى الـ HPN الذين عرفوا حتى يومنا هذا.
ولكن هنالك نقطة هامة وهي أن الطفرات التي كشفت (والتي يمكن أن يصل عددها إلى 100طفرة) توجد على مجمل الجين ولا يوجد بالتالي " نقطة حارة " للطفرة في PIG-A.
وهكذا فرغم ضرورة بعض الدراسات لتوسيع معرفتنا على المستوى الأساسي فإنه يجب الاعتقاد اليوم بأهمية البيولوجيا الجزيئية في التشخيص الروتيني للـ HPN.
قادت مجمل الأعمال التي قادها Rotolli وLuzzatto إلى اقتراح نموذج تملك فيه المجموعة النقوية GPI- (العائدة إلى خلية جذعية واحدة أو عدة خلايا جذعية) ميزة النمو (أو البقاء) الخلالي بمواجهة آلية اعتداء مسؤولة عن عدم التصنع النقوي.
إذاً البيلة الهيموغلوبينية الانتيابية الليلية HPN هي فقر دم انحلالي مكتسب ونسيلي يوجد فيه مجموعة من الكريات الحمر الحساسة بشكل زائد للتأثير الحال للمتممة التي يساعد الوسط الحمضي على تفعيلها (البيلة الهيموغلوبينية الليلية التي تظهر عند الاستيقاظ بلون البول الغامق تعود إلى الانخفاض الليلي للـ pH الذي يفعل المتممة) يترافق غالباً مع نقص عدلات و/أو نقص صفيحات، التي تبدي مجموعات منها التبدل نفسه.
توجد 3 مجموعات من الكريات يمكن تميزها مخبرياً باختبارات الانحلال بوجود المتممة المفعلة:
1- النموذج I حيث تكون الكريات طبيعية؛
2- النموذج III حيث تتخرب الكريات بالمتممة؛
3- النموذج II الوسط Intermediaire.
تتعلق المظاهر السريرية وخطورة المرض بالنسبة المئوية للخلايا من النموذج III فالانحلال يكون ضعيفاً وحتى معدوماً إذا كانت نسبتها <20%، انتيابياً إذا كانت بين 20-50% ويكون مستمراً إذا كانت >50%
ويمكن تمييز نموذجين من الـ HPN:
* HPN de NOVO ترتبط باضطراب نسيلي مكتسب ويترجم المرض بخثرات وريدية متعددة.
* HPN ثانوية تظهر عند أشخاص معالجين كيميائياً لفقر دم لا مصنع والمرض غالباً محدود بعلامات حيوية لكن خطر التخثر الوريدي يوجد على المدى الطويل.
إن خطورة الـ HPN تتعلق بنسبة الكريات الحمر المصابة، شيوع وخطورة الخثرات الوريدية التي ما تزال آليتها مبهمة.
وتشكل الـ HPN جزءاً من عسر تخليق العناصر الدموية أو عسر تخليق نقوي أو فاقات دم معندة مكتسبة نتيجة لإصابة الخلية الجذعية كلية الكمون أو القدرة، فهي إذاً نسيلة مرضية تتميز بكريات حمر ذات حساسية زائدة لتأثير المتممة فهي كباقي الإصابات لهذه المجموعة، وإن نادراً، حالة ما قبل- ابيضاضية.
|
| آلية الانحلال |
|
يوجد نقص مكتسب في غليكوبروتين غشائي طبيعي هو الـ DAF الذي عادة يوقف قالبة الـ C5، C2 ويثبط تشكل قالبة الـ C3 ويقي بالتالي من تفعيل المتممة بالطريق التقليدي والجانبي وبالتالي يقي من الانحلال بالمتممة الذاتية.
هذا البروتين يكون ناقصاً أو غائباً على أغشية بعض الكريات الحمر ولكن كذلك على أغشية بعض المحببات والصفيحات، الوحيدات واللمفاويات.
يكون الـ DAF غائب كلياً على الكريات من النمط III ومنخفض على الكريات من النمط II وقد ينقص قليلاً على الكريات من النمط I.
تبدي كل الخلايا الجائلة درجة مختلفة من نقص في العديد من البروتينات الغشائية التي ترتبط مع جزئية الـ GPI ومن بين هذه البروتينات الناقصة في الـ HPN DAF,HRF (proteine liant le C8), CD59 (MIRL).
وتتوافق شدة النقص في هذه البروتينات مع حساسية الكريات للانحلال.
نلاحظ كذلك نقص في بروتين وظيفي للعدلات: CD16 وبروتين مهم للالتصاق اللمفاوي LFA-3 كذلك نجد نقص إنزيمي: أستيل كولين استيراز للكريات الحمر، الفسفاتاز القلوية للبيض.
|
| الآلية الجزيئية للـ HPN |
|
وجود خلل في التحام بروتينات تصنع بشكل طبيعي لكن لا تستطيع الارتباط أو ترتبط بشكل سيء بواسطة الـ GPI على غشاء الكرية.
العوز في GPI عائد لإصابة المراحل الأولى من التخليق الحيوي نتيجة خلل في الجين PIG-A الموجودة علىالذراع القصير للصبغي X، طولها 17KB وتتالف من 6 exons، 5 منها فقط مرمزة وهي ترمز لبروتين غشائي مؤلف من 484 حمض أميني، وقد تم تحديد أكثر من 100 طفرة وهي موزعة على طول الجين.
تسبب الطفرات mutations، الخَبْن deletion أو الغَرْز insertion غالباً ظهور مرمزة موقفة مسؤولة عن إنهاء باكر "قبل أوانه" للنسخ ولتخليق بروتين مقطوع يكون غير وظيفي بشكل كلي أو جزئي أو غير مستقر.
تظهر الطفرات الجسدية في هذه الجين على مستوى الخلايا الجذعية المولدة للدم في مرحلة باكرة، ونسيلة الـ HPN تنمو أكثر من مولدات الحمر الطبيعية التي تكون دائماً مضعفة عند الأفراد المصابين بالـ HPN.
تنقص الخلايا المولدة للدم في نقي العظم عند المصابين بالـ HPN رغم فرط الخلوية.
تنحل الصفيحات في الزجاج في مصل حامضي وبوسط منخفض القوة الشاردية أو بوجود أضداد بمعدل أعلى بـ 10- 30 مرة من الطبيعي كما تثبت تركيز من المتممة أعلى من صفيحات شخص سليم، يوجد نقص في البروتينات الغشائية المرتبطة بـ GPI ولكن هذا لا يفسر نقص الصفيحات إذ أن عمر الصفيحات يكون طبيعياً بل يعود نقصها إلى نقص في إنتاجها: تخليق صفيحات غير فعال أو نقص تخليق النواءات "الميغاكاريوسيت" megacaryocytes.
تملك العدلات الحساسية نفسها للتأثير الحال للمتممة المفعلة في مصل حامضي أو بوجود الأضداد والعوز نفسه في بروتينات الالتحام GPI.
يكون الجواب للانجذاب الكيميائي والبلعمة ناقصاً بوجود المتممة المفعلة مما يفسر الحساسية للانتانات الشائعة بشكل غير عادي عند أشخاص لا يبدون نقص عدلات وتشكل النسبة المصابة من العدلات لديهم 6- 90% لا يعود نقص العدلات إلى انحلالها بالمتممة المفعلة أو إلى نقص عمرها بل إلى نقص الإنتاج في النقي و/أو زيادة هامشيتها أو توليد غير فعال للمحببات.
جزء من اللمفاويات يبدي الحساسية نفسها لتاثير المتممة ويكون التعبير عن الـ DAF ناقصا على اللمفاويات B أكثر منه على اللمفاويات T والخلايا NK. |
| الأعراض السريرية |
يمكن أن يحدث المرض في أي عمر ويصيب بشكل أساسي الأفراد بعمر 20- 50 سنة ولكنه نادر قبل عمر 10 سنوات وتصاب المرأة أكثر من الرجل بقليل، تعزى الأعراض إلى خلل في الخلية الجذعية والذي يصيب بدئياً تخليق الحمر لكنه يمكن أن يصيب تخليق الصفيحات والخلايا النقوية.
الشكل الأكثر شيوعاً والأكثر تقليدياً هو فقر الدم الانحلالي المكتسب، الذي يظهر عند بالغ شاب مترافق مع بول غامق في الصباح وأحياناً مع يرقان معتدل.
1- البيلة الهيموغلوبينية: علامة تظهر في 1/3-1/4 الحالات وتُعد غالباً بيلة دموية وهي انتيابية، اشتدادية، تظهر أحياناً فقط في النوم النهاري أو الليلي (انخفاض PH خلال النوم، أثناء الجهد وتبدلات الكورتيزول خلال 24 ساعة)، في نصف الحالات تحرض البيبة الهيموغلوبينية الانتيابية بانتان، عمل جراحي، جهد فيزيائي، الطمث، لقاح، نقل دم، وبعض الأدوية: (سلفاميد، أسبرين، بنسيلين، هيبارين، حديد) يمكن للبيلة الهيموغلوبينية الانتيابية أن تدوم لعدة أسابيع.
2- فقر الدم: موجود منذ البداية في كل الحالات تقريباً وهو فقر دم انحلالي يترافق بشكل أولي أو ثانوي ببيلة هيموغلوبينية الانتيابية في نصف الحالات، ويترافق مع علامات توليد نقوي معتدلة (زيادة الشبكيات) وغالباً مع درجة من قصور النقي.
3- فقر الدم الانحلالي بدون بيلة هيموغلوبينية يمكن أن يكون خفيفاً أو صريحاً وهو يتميز غالباً بنقص عدلات و/أو نقص صفيحات مترافق مع ترفع حروري، آلام بطنية، صداع، نوب من تزايد الانحلال.
إن فقر الدم الأولي قد يكون عائداً لقصور نقي بعدم تصنع أو عسر تصنع ونقي غني مع نقص العناصر الخلوية pancytopenie ونادراً نقص عدلات أو صفيحات معزولة.
نادراً ما يتظاهر فقر الدم بشكل فقر دم صغير الكريات ناقص الصباغ ناقص الحديد.
لدى مجموعة مرضى الجمعية الفرنسية لأمراض الدم كان متوسط العمر 33 سنة ولكن حوالي 15% منهم كانوا أطفال (اقل من 16 سنة) فقط 1 / 3 المرضى كان لديهم فقر دم معزول و1 / 3 المرضى أبدوا بشكل أساسي نقص خلايا معتدل عموماً متوسط البقاء من 10 إلى 15 سنة.
أحياناً قد تكون العلامات الأولى للمرض نزوف نتيجة نقص صفيحات أو خثرات معوية وخاصة تظاهرات غير دموية: خثرة وريدية لطرف سفلي، صمة رئوية، آلام بطنية أو قطنية، صداع، تشنجات لا إرادية، شلول عابرة، متلازمة بود شياري.
الفحص السريري فقير مع ضخامة كبد معتدلة أحياناً. الاختلاطات شائعة وهي بشكل خاص تخثرية وانتانية.
4- الخثرات الوريدية:
تشكل الاختلاط الأساسي لفقر الدم الانحلالي وتصيب حوالي 50% تقريباً من المرضى وهي السبب الأساسي للوفاة وتحدث غالباً في الأشكال التي فيها انحلال صريح وتكون أكثر مصادفة كلما كانت النوب الانتيابية أكثر تكراراً.
* خثرات الأوردة البطنية (الوريد الطحالي) تؤدي لزيادة مؤلمة وسريعة في حجم الطحال وأحياناً تمزقه.
الخثرات المساريقية شائعة ومسؤولة عن الالآم البطنية الشديدة والمديدة مسببة مشكلة التداخل الجراحي وتترافق أحياناً مع خثرات الأجوف التي يمكن أن تكون كامنة، خثرات الأوردة الكبدية شائعة أيضاً.
* متلازمة بود- شياري هو نتيجة لخثرات كبدية وبعد كبدية، يتميز الشكل الحاد بآلام بطنية مفاجئة، إقياءات، حمى، حالة صدمة، زيادة كبيرة في حجم الكبد الذي يكون مؤلماً وأحياناً حبن ودوران جانبي وانصباب جنب أيمن.
يتم التشخيص بتخطيط الصدى (الايكوغرافي) أو بقياس الكثافة المقطعية tomodensitometrie الذي يدل على عدد ومكان الأوردة المسدودة.
التصوير الظليل وخزعة الكبد لا ينصح بهما في الحالة الإسعافية.
المعالجة الإسعافية بالهيبارين هي العلاج الفعال لهذا الاختلاط المميت غالباً.
نقل الصفيحات لا غنى عنه كعلاج مكمل للعلاج بالهيبارين إذا كان نقص الصفيحات شديداً.
تتميز الأشكال المخاتلة بضخامة كبد غير ثابتة تكتشف عند أشخاص يبدون أحياناً آلام بطنية مترافقة بنتائج مخبرية تشير لانحلال خلوي. هذه الأشكال مميتة على المدى الطويل في معظم الحالات.
* الخثرات الدماغية شائعة وخطيرة وتسبب تشنجات لا إرادية، شلولاً، سباتاً مفاجئاً، مسبوقة أحياناً بصداع، الصداع المعزول المديد والشديد شائع، تنجم عن خثرات في الجيب الطولي العلوي أو في veines de la convexite.
* خثرات الأوردة الكلوية أقل شيوعاً وتسبب إما قصوراً كلوياً حاداً أو مزمناً باحتشاءات قشرية وتنخرات حليمية.
تتوافق خطورة وشيوع الخثرات مع شدة الانحلال لكنه مع ذلك قد تحدث في غياب زيادة الانحلال ودون تبدل الهيماتوكريت وتؤهب لها العوامل نفسها المؤهبة للانحلال: حمل، مداخلة جراحية، انتان، نقل دم.
ويمكن للخثرات ان تتحرض باليآت مختلفة:
* تحرير الكريات الحمر داخل الأوعية لعوامل مُحدثة للتخثر Thromboplastiques والـADP المسؤول عن التكدس الصفيحي.
* نقص التعبير عن البروتينات الحامية من تأثير المتممة (CD59، CD55) على الصفيحات مما يجعلها حساسة لتأثير المتممة مولدة حويصلات دقيقة مسؤولة عن تأثير مولد للتخثر.
* نقص التعبير عن مستقبل الـ uPA (urokinase plasminogen activator): uPAR على سطح الوحيدات والمحببات مترافق مع زيادة المستوى البلازمي للـ Upar نفسه وهذه الجزيئة لها دور أساسي في تفعيل للـ urokinase مرتبط بمولد البلازمين plasminogene، وهي مستقبل نوعي مرتبط بالغشاء بواسطة جزيئة GPI. نقص التعبير عنها يجعل الخلايا غير قادرة على التواسط في تفعيل مولد البلازمين ويساهم في تطوير الخثرات.
إذاً المشكلة الكبرى التي تزيد من خطورة تطور المرضى المصابين بالـ HPN هي الخثرات (يمكن أن تكون غير متوقعة).
المعدل الحالي للخثرات في مجموعة مرضى الجمعية الفرنسية لأمراض الدم كان 25% بعد 5 سنوات، التوضعين الأكثر مصادفة للخثرات هي الأوردة بعد الكبدية (متلازمة Budd-Chiari) والجهاز العصبي المركزي.
كما أنه من الشائع مصادفة اختلاطين آخرين (كل منهما عند 20% من المرضى): النوب الألمية البطنية (بسبب غير أكيد: خثرات مجهرية مساريقية) والانتانات المتكررة.
5-الانتانات:
شائعة وهي عائدة لنقص العدلات ومسؤولة عن 10% من الوفيات،الانتانات ولو كانت عادية أو سليمة يمكن أن تؤدي لتفاقم الانحلال وأحياناً قصور نقي مرافق.
|
| التشخيص Diagnostic |
يجب التفكير بالـ HPN في حالة:
* وجود تبول أحمر عائد لبيلة هيموغلوبينية (تكون غالباً متقطعة مع سيطرة ليلية لكن هذه الصفة غير ثابتة).
* فقر دم انحلالي (يتطور بشكل نوب) مع اختبار كومبس سلبي، دون تبدلات شكلية في الكريات الحمر باللطاخة الدموية حيث يكون فقر الدم سوي الصباغ سوي الحجم أو كبير الخلايا (ودون عوز بالـ G6PD عند مريض من منطقة يشيع فيها هذا الاضطراب الوراثي).
* مرض تخثر شرياني (دماغي خاصة) أو وريدي (بشكل خاص مساريقي أو في حالة متلازمة Budd-Chiari).
وحسب ملاحظات بعض الفرق فان ترافق الداء الانحلالي مع الداء التخثري يجب أن يوجه نحو التشخيص.
* عدم تصنع نقي أولي "مجهول السبب" Aplasie medullaire idiopathique وحتى عسر تصنع النقي Myelodisplasie (أظهرت دراسة حديثة أن الخلايا المميزة للـ HPN توجد في 22% من حالات عدم تصنع النقي مجهول السبب وفي 23% من حالات عسر تصنع النقي).
* فقر الدم الانحلالي في الـ HPN يمكن أن يكون غير مولد non regenerative في حال عوز الحديد المرتبط ببيلة الهيموسيدرين hemosiderinurie.
* نقص الكريات البيض leuconeutropenie يوجد في نصف الحالات وتكون العدلات أقل من ?/91,5x10.
* أما نقص الهيموسيدرين hemosiderinurie. الصفيحات thrombopenie فتلاحظ في 80% من الحالات أقل من?/9150x10 وفي 50% من الحالات أقل من?/950x10.
* نقص خلايا الدم يوجد منذ بداية كشف المرض في 30% من الحالات تقريباً.
* الانحلال يمكن أن يكون خفياً في الأشكال المترافقة مع نقص الخلايا، مقنعاً في الأشكال ناقصة الحديد أو صريحاً مع ارتفاع بيليروبين الدم غير المرتبط، انخفاض الهابتوغلوبين أو انعدامه، زيادة الشبكيات.
ما هو شائع عملياً أن يتم تشخيص الـ HPN في حالتين:
- الداء الانحلالي والتخثري التقليدي الذي يمكن تسميته HPN "الأولية" أو "de novo"
- اكتشاف نسيلة HPN عند مريض مصاب بعدم تصنع نقي معالج لعدة اشهر أو لعدة سنوات من قبل بمثبطات المناعة (سيروم مضاد للمفاويات و/أو Cyclosporine)
إن تأكيد مثل هذا الاختلاط بعد علاج مثبط للمناعة لعدم تصنع النقي يصادف بشكل متزايد وخاصة بفضل الاستخدام الحديث لتعداد الكريات بالجريان cytometrie en flux كوسيلة للتشخيص.
|
| - التشخيص المناعي الخلوي أو اختبار Ham-Dacie والسكاروز؟ |
إحدى الاكتشافات المهمة للسنوات الأخيرة في فهم الفيزيولوجيا المرضية للـ HPN كانت معرفة أن الانحلال يرتبط بخلل في التعبير عن بروتينين على سطح الكريات الحمر هما: DAF(decay accelerating factor) أو CD55 والـMIRL (membrane inhibitor of reactive lysis) أو CD59 وهما يلعبان دوراً مهما في حماية الخلايا ضد الفعل الحال لنظام المتممة وبعد إثبات دور الـ CD55، CD59 تم إظهار نقص في جزيئات أخرى على سطح الكريات الحمر الناضجة لمرضى الـ HPN رغم أن وظائفها متباعدة ويمكن تفسير ذلك بان لهذه الجزيئات قاسماً بنيوياً هو أنها ترتبط بالغشاء عن طريق GPI.
وبالرغم من أن جزيئات الـ GPI يمكن دراستها في مستخلصات الخلايا بطرق مناعية اشعاعية وبالـ ELISA إلا أن الوسيلة الأكثر دقة هي الدراسة المناعية الخلوية بتعداد الكريات بالجريان cytometrie en flux.
تسمح هذه الطريقة بتحليل سريع لمختلف مجموعات الكريات البيض واللمفاويات بدءاً من الدم المحيطي (أو بعد فصل الخلايا) ويمكن إعطاء النتيجة بنسبة مئوية للخلايا السلبية (أهمية نسبية للنسيلة) و/أو بمتوسط شدة التألق (مخطط لوغاريتمي) وهي تسمح بإثبات وجود نسائل معوزة "ناقصة" لجزيئة معطاة، ومن جهة أخرى وجود بعض الجمهرات التي تدعى (متوسطة أو intermediaire) أو HPNII (مجموعات خلوية تبدي على سطحها مستوي ضعيف لكن غير معدوم من جزيئات الـ GPI) كما تفيد في دراسة بعض الجزيئات مثل CD16 أوCD58 حيث يكون التعبير الفيزيولوجي عنها ضعيفاً.
الواصمات المستخدمة هي أضداد وحيدة النسيلة anti-CD58, anti-CD55 و/أو anti-CD59 على الكريات الحمر أو على الشبكيات التي تمثل توليد الحمر بشكل أكثر دقة لأنها لا تتأثر بنقل الدم أو الانحلال.
كما نبحث عن CD14 على الوحيدات.
إن حساسية الـ cytometrie en fluxفي تشخيص نقص جزيئات الـ GPI تسمح بكشف نسائل (مجموعات غير طبيعية) لا يتجاوز عددها عدة مئات.
وعملياً بالنسبة لمعظم الجزيئات المدروسة يمكن للنقص أن يعد ذو دلالة يعتد بها إحصائياً إذا كانت نسبة الخلايا السلبية أعلى من 5%.
ما هو إذاً موقع الـ cytometrie en flux بالنسبة للاختبارات التقليدية؟
* Ham-Dacie (اختبار الانحلال في مصل حامضي): تحضن كريات حمر المريض لمدة 30 دقيقة بدرجة 37?م في مصل طبيعي موافق، طازج وحامضي بحيث يصبح الـ pH 6.5 - 7.
يقاس الانحلال الحادث وتعطي شدته فكرة عن نسبة الكريات غير الطبيعية.
* اختبار السكاروز Sucrose (اختبار الانحلال في السكاروز):
تحضن الكريات الحمر وكمية قليلة من المصل في محلول من السكاروز منخفض التوتر الشاردي الذي يسهل تثبيت المتممة على غشاء الكريات الحمر وهو ليس له دلالة إلا إذ تجاوز الانحلال 5%.
يتفق جميع المؤلفين على القول بأن تعداد الكريات بالجريان cytometrie en flux طريقة أكثر حساسية ونوعية من الاختبارات التقليدية كما انه في تشخيص الأشكال "الأوليةde novo " تكون نتائج الاختبارات التقليدية في الغالبية العظمى من الحالات متوافقة مع نتائج تعداد الكريات بالجريان cytometrie en flux.
طريقة التراص الدموي في بطاقات الهلام:
الأضداد المستخدمة هي أضداد وحيدة النسيلة anti-CD59 و anti-CD55
|
| التشخيص بالبيولوجيا الجزيئية (PCR-SSCP) هو المستقبل |
التطور:
التطور المزمن ذو شدة مختلفة، بعض الأشكال تتطور نحو الموت خلال عدة اشهر أو عدة سنوات، بعضها الآخر يتلاءم مع بقاء لمدة طويلة.
بعض المرضى المصابين بأشكال خفيفة يعيشون دون نقل دم ودون اختلاطات.
أما في الحالات الأخرى فالمرض يتطور نحو نقص خلايا الدم شامل مع نقي غني أو غير مصنع. من النادر الانتهاء بابيضاض حاد
الترافق مع أمراض دموية أخرى:
يمكن أن يكون عدم تصنع نقي أولي أو ثانوي (أدوية، مواد سامة) العلامة الأولى للـ HPN.
وجود إنحلال غير واضح دائماً في هذه الحالات يمكن أن يوحي بالتشخيص، ولكن الفحوص المخبرية هي التي تضعه بشكل أساسي. تتظاهر الـ HPN في لحظة عودة تخلق الحمر أو بعد مدة طويلة من الهجوع الكامل أو غير الكامل من عدم تصنع النقي وصف متلازمة فقر الدم اللامصنع HPN من قبل Lewis و Dacie عام 1967 حيث يفترض ترافق وجود نسيلتين مختلفتين، إن فقر الدم هو الحدث الأول الذي يسمح لنسيلة الـ HPN بأن تتطور.
بعض مرضى الـ HPN يمكن أن يطوروا صدفة إضطرابات نسيلية أخرى (ابيضاض نقوي حاد أو متلازمات عسر تصنع نقوية).
تطوير ابيضاض حاد يبدو حدثاً منفصلاً وغير مرتبط الجين PIG-A.
|
| العلاج: |
ندرة هذا المرض جعلت من الصعب تقييم فوائد العلاجات المستعملة:
نقل الكريات الحمر المركزة، لا غنى عنه في فقر الدم الشديد و/أو المحتمل بشكل سيء ويجب استخدام كريات حمر مطابقة بزمرة ABO لتجنب التمنيع، مزالة البيض ومزالة البلازما لأن البلازما تحمل عوامل المتممة التي يبدو أنها السبب في عودة متلازمة انحلالية ومع ذلك فان إزالة البلازما لم تعد تستخدم بسبب ندرة الارتكاسات الملاحظة.
قد يكون نقل الصفيحات أو البلازما مفيداً ونستخدم منتجات متوافقة بالـ ABO.
بالإضافة إلى نقل الدم يمكن أن يستفيد بعض المرضى من إعطاء الحديد لأن الفقد اليومي بالبول قد يصل إلى 22 غ من الخضاب و20 مغ من الحديد بشكل هيموسيدرين. لكن تناول الحديد قد يسبب آلام بطنية.
كما يجب أن يعطى حمض الفوليك (فيتامين ب12) لكل المرضى الذين يبدون فقر دم انحلالي مزمن وذلك بسبب فرط الإنتاج النقوي المعاوض لديهم.
عوامل النمو، الـ G-CSF يمكن أن تعطى في الأشكال غير المصنعة ونلاحظ نتائج متضاربة.
بعض الفرق الطبية جربت الاريتروبويتيك EPO الذي قد يساعد على الحد من نقل الدم وإنقاص جرعة القشرانيات corticoides (الكورتيكوئيدات).
مثبطات المناعة، كبيرة الفائدة حيث تم استخدام cyclosporine والمصل المضاد للمفاويات بنجاح في بعض الأشكال التي تبدي نقصاً شديداً في العناصر الخلوية مجنبة اللجوء إلى زرع نقي العظم.
الاندروجينات، (oxymetholone, metenonlone) غالباً فعالة إذا أعطيت بجرعات عالية رغم أن الآلية غير معروفة جيداً.
القشرانيات (الكورتيكوئيدات) والـ danazole، قد تكون فعالة أحياناً. لها فائدة في الأشكال الانحلالية ولكن ليس لها تأثير على تكون الدم hematopoiese ويجب إيقاف العلاج إذا كان غير فعال بعد 6 أسابيع.
|
| علاج خطر التخثر: |
في حال تخثر معروف يعطى علاج بالهيبارين في المرحلة الحادة وعلاج داعم بالهيبارين منخفض الوزن الجزيئي بهدف الحصول على شفاء كامل للتخثر ولكن بشكل خاص لإيقاف توسعه وتجنب حدوث خثرات في توضعات أخرى.
استعمال حالات الفبرين لم يظهر ميزات إضافية فعلية عن الهيبارين.
بعد حادث خثري تعطى مضادات فيتامين K مدى الحياة.
استخدام مضادات التكدس الصفيحي أو مضاد تخثر يوصى به في حال وجود سوابق خثرات للوقاية.
تعطى المسكنات في حال الآلام البطنية وآلام الرأس الناجمة عن النوب الانحلالية.
بعض المرضى يشكون من تشنجات مريئية غير مفهومة الآلية لكن يبدو أن وجود الهيموغلوبين المتحرر في الدم ينقص التراكيز الموضعية الفعالة من حمض النتريك acide nitrique المعروف بتاثيره المرخي للألياف العضلية الملساء.
في حال الإقياءات يستخدم عادة الميتوكلوبراميد.
الانتانات:
غالبا متكررة (مكورات ORL ورئوية) تعالج بالصادات الحيوية.
زرع نقي العظم المغاير:
يبقى العلاج الوحيد الشافي ولكنه مرتبط بوفيات عالية ويجرى عادة من متبرع من الأخوة غالباً. يمكن مناقشة زرع نقي العظم المغاير في 3 أوضاع:
* تطور الـ HPN نحو عدم تصنع نقي شديد.
* وجود متلازمة عسر تصنع نقي مرافق منذ البداية وتم إثبات وجوده بصورة النخاع myelograme و/أو بالوراثيات الخلوية cytogenetique.
* تكرارالفترات التخثرية المهددة للحياة والنتائج جيدة عموماً.
|
| المراجع References |
1-Dominique RIGAL, Hemo-globinurie Nocturne Paroxystique, juin 2002.
2-ttp://orphaned.infobiogen.fr/ associations/ARHEPAN/ARHEPAN. html,
Definition de L`HPN, Pr G SOCI, Service d`Hematologie-Greffe de Moelle, Hopital Saint-Louis-Paris
3-ttp://orphaned.infobiogen.fr/ ssociations/ARHEPAN/ARHEPAN.html,
Diagnostic et traitement de L`HPN, Pr G. SOCI, Service d`Hematologie-Greffe de Moelle, Hopital Saint-Louis-Paris.
|
| |
| |
