| المجلد 3 , العدد 8 , جمادى الآخرة 1426 - تموز (يوليو) 2005 |
| |
| الجديد في اعتلالات التخثر |
| Actualite Sur les Thrombophilies |
| د. تهاني علي |
| Ali T. |
كلية الطب، جامعة دمشق
ملخص عن: Jean-François SCHEVED
Laboratoire d'Hématologie, Hôpital Saint-Eloi, CHU Montpellier
|
| الملخص Abstract |
| تم اقتراح تعبير "اعتلالات التخثر" حديثاً محاكاة "لاعتلالات الارقاء". تعني اعتلالات التخثر حالة تأهب للخثار ولكن لا يستخدم إلا عند المرضى الذين لديهم سوابق تخثر ناكسة. تم كشف العديد من الأسباب وهي بشكل أساسي: الأسباب الخلقية، أعواز أو اضطراب الأنظمة المثبطة للتخثر (مضاد الثرومبين، بروتينS، بروتينC، المقاومة على البروتين C المفعل)، ومن أجل اعتلالات التخثر المكتسبة: أضداد الشحميات الفسفورية/أضداد الشحميد القلبي (الكارديوليبيد).
ولن نتحدث هنا عن السبب الأخير.
|
| 1- عوز المثبطات: |
تشكل أنظمة المثبطات عامل دفاع أعظمي ضد الخثار، ويشكل عوز أحد هذه المثبطات أرضيةً لاعتلال التخثر وهو عادة عوز خِلقْي.
أ- أعواز مضاد الثرومبين (مثل antithrombine III)
مرض نادر ينتقل بصفة جسدية سائدة، معدل شيوعه1-2 في الـ 10000. يكفي مستوى 50-55% من مضاد الثرومبين لإيجاد مؤهب لحدوث اعتلال تخثر كبير: خثار وريدي عميق للأطراف السفلية، خثار لأوردة الأجوف، لأوردة الباب، للأوردة المساريقية.
اختطار الخثار في الأعواز الكمية الحقيقية سيكون مضاعفاً 20-50 مرة عن الحالات السوية.
يمكن لبعض الحالات مثل: الحمل والولادة، تداخل جراحي، تناول مانعات الحمل، أن تساعد على حدوث هذه الخثارات.
تستدعي الأعواز الولادية بمضاد الثرومبين العرضية تناول مضاد فيتامين K مدة طويلة، كما تتوفر للعلاج ركازات مضاد الثرومبين لعلاج الحوادث الحادة في بعض الحالات.
توجد أعواز مكتسبة لمضاد الثرومبين: قصور خلية كبدية، تخثر منتثر داخل الأوعيةCIVD، المتلازمة الكلائية. ويبدو أنـها أقل توليداً للخثار.
ب- نظام بروتين C، بروتين S:
البروتين C المفعَّل هو مثبط للعوامل VIIIa Va، وكل اضطراب أو عوز ينقص كميته أو فعاليته يمكن أن يكون عامل اختطار لخثار وريدي.
- أعواز البروتين C
ينتقل العوز الخلقي للبروتين C بشكل جسدي سائد، يشكل مستوى 50% عامل اختطار لخثار وريدي.
معدل شيوع عوز البروتين C لدى الناس مرتفع عموماً وهو: 2-4 في الـ 1000، ولكنه يبقى عديم الأعراض في العديد من الأعواز.
في الشكل متغاير الزيجوت يزداد اختطار الخثار الوريدي بمعدل 7-10 أضعاف والمعدل السنوي للخثار الوريدي العميق 3%.
الشكل متماثل الزيجوت نادر ويتظاهر غالباً بخثارات شديدة وCIVD لحديثي الولادة.
يجب أن يجرى عيار البروتين C بعد فاصل من العلاج بمضاد فيتامين K لأن تصنيع البروتين C في الكبد مرتبط بالفيتامين K.
توجد أعواز مكتسبة للبروتين C كما في حالات: قصور الخلية الكبدية، نقص فيتامين K، CIVD.
- أعواز البروتين S
البروتين S هو عامل مسـاعد cofacteur
للبروتين C المفعَّل. ليس للبروتين S فعالية إنزيمية ولكن يمكن مشاهدة خثارات في أعواز البروتين S وهي تنتقل بشكل جسدي سائد ويمكن أن تكون خطرة بشكل خاص.
من المهم عيار الشكل الحر من البروتين S لأن جزءاً كبيراً من الشكل الجائل المرتبط بـ C4bBP غير فعال.
ولهذا، قد يُغفل إجراء عيار البروتين S الكلي، وهو قد لا يكشف عدداً من الأعواز، ويصعب تقدير معدل شيوع هذا العوز بسبب تناقض طرق عياره.
يبلغ المعدل السنوي لخثار وريدي عميق نتيجة أعواز البروتين S نسبة 3%. إن العوز المتماثل الزيجوت بالبروتين S يعطي صورة سريرية مطابقة لعوز البروتين C متماثل الزيجوت.
عندما تكون أعواز البروتين C أو البروتين S عرضية يجب أن تعالج بمضاد فيتامين K لمدة طويلة.
يجب أن نذكر أنه أثناء الحمل قد نلاحظ عوزاً مكتسباً للبروتين S، شديداً أحياناً وغير معروف الدلالة، لذا يجب تجنب عيار البروتين S أثناء الحمل إلا في حالات خاصة.
- متلازمة المقاومة على البروتين C المفعَّل وطفرة العامل الخامس V Leiden:
وهو اضطراب مكتشف حديثاً، وهذا الاضطراب الخلقي الوراثي هو الأكثر شيوعاً من بين الاضطرابات الجزيئية المرافقة للخثار الناكس (20% من الحالات مقابل 7-10% للأعواز بالبروتين C، أو البروتين S و3% للعوز بمضاد الثرومبين).
تعود هذه المتلازمة دائماً تقريباً إلى اضطراب خلقي بالعامل V ناجم عن طفرة بالموقع 506 على مورثة العامل V تولد جزيئة عامل V طافرة عند نقطة قطع العامل V بالبروتين C المفعل.
هذا العامل V الطافر يسمى عاملV Leiden. يمكن أن يتم التشخيص بفحوص مخبرية تقليدية: البحث عن المقاومة على البروتين C المفعل ((RPCA حيث يعبر عن النتيجة بالنسبة Ratio ولكن يجب أن تؤكد بواسطة البيولوجيا الجزيئية: التأكد من وجود الطفرة R506Q (عامل V Leiden) على مورثة العاملV.
معدل شيوع طفرة V Leiden لدى عامة الناس مرتفع ويختلف من منطقة لأخرى.
في الشكل متغاير الزيجوت يبلغ الاختطار النسبي المحدث بالطفرة V Leiden 3 إلى 7 وهو أكثر ارتفاعاً عند متماثلي الزيجوت ولكن الصورة السريرية لمتماثلي الزيجوت تبقى قليلة الأهمية غالباً.
تدعو المعطيات الحديثة إلى التفكير بأن الاسترو- بروجستيرونات - التي يعرف جيداً دورها المساعد على حدوث الخثار الوريدي- تؤدي إلى مقاومة مكتسبة على البروتين C المفعل.
تزيد الطفرة V Leiden بشكل كبير اختطار الخثار الوريدي العميق المرافق لتناول الاسترو-بروجستيرونات كمانعات حمل أو كعلاج هرموني معيض لسن اليأس.
|
| 2- اضطرابات أخرى غير مرتبطة بعوز المثبطات |
* طفرة على الجزء غير المنتسخ من مورثة البروثرومبين.
وصف هذا الاضطراب المورثي عام 1996 وهو عبارة عن تعدد الأشكالpolymorphisme في الموقع 20210 على مورثة العامل II prothrombine حيث يستبدل الغوانين بالأدينين ومن المثير للفضول أن الطفرة تحدث على جزء لا يتنسخ من المورثة.
وجدت الطفرة 20210 A في المجموعة الأولية عند 6.2% من مرضى لديهم سوابق خثار وريدي مقابل 2.8 % لدى مجموعة الشاهد.
الاختطار النسبي للخثار المرافق لوجود أليلة A 20210 هو 2.8%.
الآلية التي يتداخل بها تنوع مورثة البروثرومبين في الخثار الوريدي غير معروفة، ولقد لاحظ مؤلفوا العمل الأولي أن كل المرضى الحاملين للطفرة بشكل متغاير الزيجوت كان لديهم مستوى عالٍ من العامل II: فعالية العامل II المقاسة بتقنية ضوئية chromogenique كانت أعلى من 1,15U/ml لدى 85% من الأفراد ذوي النمط الجيني AG 20210. ولم يوجد شيء يسمح بوضع ربط للفيزيولوجيا المرضية بين ارتفاع مستوى البروثرومبين واختطار الخثار، وبالمقابل وجدت دراسات أخرى معدل شيوع مرتفع (1-7%) للتنوع A 20210.
في مجموعة مرضى لديهم سوابق خثار وريدي، نملك القليل من المعلومات عن الشكل متماثل الزيجوت من الطفرة ويبدو أنه ليس له اختطار خاص.
وضعت حديثاً فرضية الترافق بين اختطار احتشاء العضلة القلبية عند النساء الشابات والطفرة G20210A. وجدت الطفرة لدى 5.1% من المريضات أقل من 45 سنة واللاتي تعرضن لاحتشاء عضلة قلبية، مقابل 1.6% في مجموعة شاهد من النساء بالعمر نفسه.
الاختطار النسبي لاحتشاء عضلة قلبية نسبة للعمر هو 4.
هذا الاختطار النسبي سيزداد أيضاً إذا أضفنا عامل اختطار آخر مثل التدخين.
يجب أن تبحث الدراسات المستقبلية عن الشيوع الفعلي للطفرة A 20210 في الحالات الخثارية وحتى في أمراض أخرى. من جهة أخرى يجب أن يتم البحث عن علاقة الفيزيولوجيا المرضية غير المؤكدة الآن بين كل من: هذه الطفرة، والعامل II والتظاهرات السريرية.
* ارتفاع العامل VIII
إن العديد من المعطيات التي تخص الاضطرابات الجزيئية المرافقة للخثار قد تمت من قبل مجموعة ايرلندية لمرضى الخثار الوريدي:Leiden Thrombophilia Study (LETS)، ومن هذه الدراسات أتت ملاحظة الاختطار الوريدي المرافق لارتفاع العامـل VIII. وفي مجموعـة LETS: وُجد أن 25% مـن المرضى الحملة لخثار وريدي عميق TVP كان لديهم ارتفاع في العامل VIII (>150%) مقابل 11% من أفراد مجموعة الشاهد.
المرضى الذين لديهم مستوى عامل VIII أعلى من 150% كان لديهم ازدياد تعرض للاختطار النسبي أكثر بـ 4,8 مقارنة بالأفراد الذين لديهم مستوى طبيعي (100%).
هذه الملاحظة المؤكدة بدراسات أخرى حول اختطار الخثار العفوي تسمح من جهة أخرى بتفسير ملاحظة قديمة تربط بين معدل حدوث التهاب الوريد الخثري وكل من مجمل ABO وارتفاع عيار عامل فون ويللبراند، ومؤدى كل ما سبق أن: عامل الاختطار الحقيقي هو مستوى العامل VIII والتي تتوافق معه مستويات عامل ويلبراند والذي تختلف مقاديره الطبيعية حسب الزمر الدموية.
ومن جهة أخرى لا تترافق هذه المستويات المرتفعة من العامل VIII مع ارتفاع الواصمات الالتهابية.
هنا أيضاً العلاقة الفيزيولوجية المرضية بين ارتفاع العامل VIII والخثار الوريدي لم تتوضح. إذ وجدت غالباً مستويات مرتفعة من العامل VIII في عائلة المرضى الذين لديهم ارتفاع العامل VIII وسوابق خثار.
يمكن أن يكون لارتفاع العامل VIII أساس مورثي، لكن التداخل مع عوامل أخرى بيئية مثلا لا يمكن أن تستبعد، وتبيّن حديثاً أن ارتفاع العامل VIII هو عامل اختطار إضافي للخثار الوريدي عند النساء اللواتي يتناولن مانعات حمل فموية.
* ارتفاع العوامل XI ,X ,IX
أجريت فيما بعد أبحاث حول العامل VIII وغالبا من قبل فريق البحث نفسه عن تأثير الزيادة في عوامل تخثر أخرى على اختطار الخثار الوريدي العميق؛ وقد تبين أن مستوى عامل XI أعلى من 130% يترافق مع اختطار مرتفع للخثار. هذا الاضطراب الموجود عند 10% من الناس يزيد اختطار الخثار الوريدي العميق بمعامل 2.2.
كما أن مستوى عالٍ للعامل X (أكثر من 130%) يزيد اختطار الخثار الوريدي العميق بمعامل 1.6. هذه الزيادة للاختطار تكون أكثر ملاحظة لدى نساء قبل سن اليأس لا يتناولن مانعات حمل فموية.
وأخيراً يقود مستوى عامل XI أعلى من 130% أيضاً لاختطار خثار وريدي عميق بمعامل 2 إلى 3.
– زيادة الهوموسيستيين Hper-homocysteinemie :
بيلة الهوموسيستين مرض خلقي شديد يترافق بالعديد من التشوهات وبخثارات وريدية وشريانية. لوحظ في هذا المرض، بسبب العوز الإنزيمي، زيادة هامة جداً في المعدل البلازمي للهوموسيستيين. لذا يطرح تساؤل لمعرفة فيما إذا كانت الزيادة المعتدلة في معدل الهوموسيستيين مترافقة باختطار وعائي. أكدت الدراسات الوبائية أن زيادة الهوموسيستيين تترافق مع اختطار زائد للخثار الوريدي، الخطر النسبي هو 2. مازال عيار هذا الحمض الاميني غير سهل ويقتصر على مخابر تخصصية.
زيادة الهوموسيستيين يمكن أن تكون مرتبطة بعوز حمض الفوليك أو فيتامين B6 وحتى فيتامين B12.
|
| المراجع Reference |
1-Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V et al.
Inherited thrombophilia: part 1. Thromb Haemost, 76: 651-662, 1996.
2-Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA, Bertina RM, Bochkov NP, Boulyjenkov V et al.
Inherited thrombophilia: part 2. Thromb Haemost, 76: 824-834, 1996.
3-Bertina RM.
Protein C and related proteins. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1988.
4-Dahlb?ck B, Carlsson M and Svensson PJ.
Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C.
Proc Natl Acad Sci USA, 1004-1008, 1993.
5-Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA and Reitsma PH.
Mutation in blood coagulation factor V associated with resis-tance to inactivated protein C.
Nature, 369: 64-67, 1994.
6-Simioni P, Prandoni P, Lensing AWA, Scudeller A, Sardella C, Prins M, Villalta S, Dazzi F and Girolami A.
The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an Arg 506?Gln mutation in the gene for factor V (factor V Leiden).
N Engl J Med, 336, 6: 399-403, 1997.
7- C Biron-andreani and the Procare group.
Comparison of thrombotic risk between 85 homozygotes carriers of the Factor V Leiden mutation: retrospective analysis from the procare study.
Blood Coagulation and Fibrinolysis, 11: 511-518, 2000.
8-Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, and Rosendaal FR.
Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation.
Lancet, 344: 1453-1457, 1994.
9-Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH and Bertina RM.
A common genetic variation in the 3'untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis.
Blood, 88: 3698-3703, 1996.
10-Rosendaal FR, Siscovick DS, Schwartz SM, Psaty BM, Raghunathan TE and Vos HL.
A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women.
Blood, 90: 1747-1750, 1997.
11-Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP and Rosendaal FR.
Rôle of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor in occurrence of deep vein thrombosis.
Lancet, 345: 152, 1995.
12-O'Donelle J, Tuddenham EGD, Manning R , et al.
High prevalence of elevated factor VIII levels in patients referred for thrombophilia screening: rôle of increased synthesis and relationship to the acute phase reaction.
Thromb Haemsotas, 77: 825, 1997.
13-D'Angelo A and Selhub J.
Homocysteine and thrombotic disease.
Blood, 90: 1-11, 1997.
14-Cattaneo M, Martinelli I and Manucci P.
Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep vein thrombosis.
N Engl J Med, 335: 974-975, 1996.
15-Den Heijer M, Blom HJ, Gerrits WBJ, Rosendaal FR, Haak HL, Wijermans PW and Bos GMJ.
Is hyperhomocysteinemia a risk factor for recurrent deep vein thrombosis?
Lancet, 345: 882-885, 1995.
16-Den Heijer M, Koster T, Blom HJ, Bos GMJ, Briët E, Rietsma PH, Vandenbroucke JP and Rosendaal FR.
Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep vein thrombosis.
N Engl J Med, 334: 759-762, 1996.
|
| |
| المجلد 3 , العدد 8 , جمادى الآخرة 1426 - تموز (يوليو) 2005 |
|
|
|
