| المجلد 3 , العدد 9 , رمضان 1426 - تشرين الأول (أكتوبر) 2005 |
| |
| تحديد المستوى المصلي للأنترلوكين 10 لدى مرضى لمفومة
سوريين مشخصين حديثاً
|
| Epidemiologie de la Leishmaniose Cutanée en Syrie |
| د. رنوة السيد و د. غادة الأخرس |
| Al-Saied R. and Al-Akhras Gh. |
| كلية الصيدلة، جامعة دمشق |
| الملخص Abstract |
| مقدمة: الانترلوكين 10 (IL-10) هو سيتوكين ذو خواص منظمة ومعدلة للرد المناعي، يملك هذا السيتوكين طيفاً واسعاً من الفعاليات على الخلايا المناعية، وهي تختلف بين أنماط تلك الخلايا. تحاول هذه الدراسة تقصي المستويات المصلية لهذا السيتوكين لدى 45 مريضاً حديثي التشخيص من مرضى اللمفومة السوريين. تم اختيار هذه الإصابة لارتفاع نسبتها في سورية ولما تشكله اللمفومة من حالة خاصة فيما يتعلق بالجهاز المناعي والأورام.
الطرق: تمت مقايسة مستوى الانترلوكين 10 لدى المرضى عينة البحث قبل تلقيهم لأي علاج، وتمت متابعة هؤلاء المرضى لمدة عام على الأقل سجل خلاله تطور الحالة، وذلك بواسطة عتيدة تجارية تعتمد طريقة الامتزاز المناعي المرتبط بإنزيم ELISA، درست دلالة تلك القيم باستخدام تحليل التباين وحيد المتغير وحيد الاتجاه one way ANOVA، كما تمت مقارنة النتائج بعوامل إنذارية أخرى باستخدام تحليل التباين متعدد المتغيرات MANOVA.
النتائج: لوحظ ارتفاع مستويات الانترلوكين 10 لدى المرضى مقارنةً بالمجموعة الشاهدة (p=0.002). وقد أظهر تحليل التباين وحيد الاتجاه لتلك القيم في علاقته بتطور الحالة أنها كانت أعلى لدى المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج أو نكسوا خلال العام الأول مما هي عليه لدى المرضى الذين استجابوا للعلاج (p=0.008). وقد تم الحصول على نفس هذه النتيجة لدى تقسيم المرضى إلى مجموعتين حسب نوع الإصابة، لمفومة هودجكن (p=0.013)، لمفومة لاهودجكن (p=0.004).
أكثر من ذلك فقد كان ذلك الارتفاع مستقلاً عن كلٍ من: العوامل الإنذارية المدروسة الأخرى، المرحلة المرضية p=0.7))، الأعراض السريرية ((P=0.8 باستخدام تحليل التباين متعدد المتغيرات.
الاستنتاج: تشير نتائج هذه الدراسة إلى أن مقايسة مستوى الانترلوكين 10 قبل العلاج لدى مرضى اللمفومة ذو فائدة إنذارية مستقلة لدى مرضى داء هودجكن، ولدى مرضى بعض أنماط لمفومة لاهودجكن.
|
Introduction: Interleukin 10 is a cytokin has regulator and modulator properties for immunological response. This cytokin has a wide spectrum of activities on immunological cells, and they were different according to the type of the cells.
This study attempt to screen the sereological levels of this cytokin at 45 patients with newly diagnosed lymphoma. This kind of injury was selected, because its high incidence in Syria and the special case formed lymphoma to immune system and tumors.
Methods: Interleukin 10 was measured in research sampled patients before they received any therapy. And these patients were followed for at least one year to report the case development. This measurement was done by using a commercial kit depend on ELISA method. Those values were studied by one way ANOVA analysis. Also the results were compared with other prognostic factors by using M ANVA analysis.
Results: Elevated levels of Interleukin 10 were observed when the pat6ients group was compared with control group (P= 0.002), and the one way ANOVA analysis was appeared, according to the case development, that elevated values in patients who they didn't response or relapse, during the first year, was higher than the responded patients (P= 0.008). Same result was obtained when the patients divided into two groups according to the kind of injury, Hodgkin lymphoma (P= 0.013) and non- Hodgkin Lymphoma (P= 0.004). Nevertheless, that elevation was independent of other prognostic studied factors, pathological stage (P= 0.7), clinical symptoms (P= 0.8) by using M ANOVA analysis.
Conclusion: Results of this study appear that Interleukin 10 level measurement pre- therapy in patients, has a prognostic independent advantage in Hodgkin patients and in some non- Hodgkin patients.
|
| المقدمة Introduction |
من المعروف حالياً أن الورم لديه القدرة على الهرب من الاستجابة المناعية الكابحة لدى المضيف وقد تستخدم لذلك عدة استراتيجيات مثل: فقد جزيئات معقد التوافق النسجي الكبير، طرح المستضدات الورمية ومن ثم حجب مستقبلات الخلايا المناعية المتعلقة بتلك المستضدات، تقديم المستضد بطريقة شاذة (مثل التقديم المباشر للمستضدات الورمية إلى الخلايا التائية دون تحرير لإشارات التحفيز المساعدة)، التعبير عن مستضدات ورمية ضعيفة القدرة الاستمناعية، وأخيراً وليس آخراً إنتاج وتحرير مواد قادرة على تثبيط بعض الوظائف النوعية للخلايا المناعية من بين الجزيئات ذات الخواص المنظمة والكابحة للمناعة (1، 10، 13).
يحتل سيتوكين الـ IL-10 الذي تفرزه اللمفاويات البائية والتائية والوحيدات والبالعات موقعاً مميزاً لتأثيره العميق على مختلف أنماط الخلايا المناعية، (14، 16، 18-24) الأمر الذي حدا بالباحثين إلى تحري مستويات الـ IL-10 لدى مرضى السرطان (4)، وكما هو متوقع نظرياً فقد ذكرت التقارير والأبحاث عن ترافق ارتفاع مستويات الـ IL-10 مع بعض أنماط الخباثات الصلبة واللينة (9). فالانترلوكين 10 هو سيتوكين منظِم مناعي ينتج من مجموعة خلايا متعددة. ويبدو أن وظيفته البيولوجية الرئيسية هي تحديد وإنهاء الاستجابات الالتهابية وتنظيم تمايز وتكاثر خلايا مناعية متعددة مثل خلايا T، خلايا B، الخلايا القاتلة الطبيعية، خلايا تقدِم المستضد، خلايا بدينة mast cells، المحببات granulocytes. ولقد وجد أنه يزداد التعبير عن الانترلوكين 10 في أورام معينة مثل الورم الميلانيني (الميلانوم) melanoma واللمفومة المتعددة (3). كما وجد أن إنتاج هذا السيتوكين (IL-10) يسهم في لمفومة الخلية-B الضخمة المنتشرة، ويتعلق هذا بتعدد الأشكال الجينية له (16).
وسط ذلك تشكل اللمفومة حالة خاصة لكون الخلايا الورمية الطافرة هي خلايا مناعية (80% من لمفومة لاهودجكن عائد لشذوذ في اللمفاويات البائية (5) ويعتقد بأن أصل الخلية الورمية الطافرة في لمفومة هودجكن لمفاوية بائية أيضاً) وبالتالي تكتسب دراسة وجود مثل تلك الجزيئات أهمية مضاعفة (7).
يُعد هذا البحث الأول في سورية والبلدان المجاورة، ومن الأبحاث الحديثة عالمياً (2). قمنا في دراستنا هذه بمقايسة مستوى الـIL- 10 لدى مجموعة من مرضى اللمفومة المشخصين حديثاً، قبل تلقيهم لأي علاج ثم تابعنا هؤلاء المرضى لمدة عام على الأقل، كما أجرينا مقايسة لبعض هؤلاء المرضى عقب العلاج، وقد تم تحليل النتائج إحصائياً.
|
| المرضى والطرق |
المرضى
المجموعة الشاهدة: شملت أشخاصاً أسوياء ظاهرياً لا يعانون أية إصابة مشخصة، من مختلف الفئات العمرية الموافقة لعينة البحث من المرضى ومن الجنسين.
المرضى المشخصون حديثاً: تم إثبات الإصابة وتحديد نمطها لدى جميع أفراد هذه المجموعة بالفحص النسيجي لخزعة من الورم (تم اعتماد تصنيف REAL عند اختيار مرضى لمفومة الخلية اللمفاوية)، وقد تم تحديد المرحلة المرضية لديهم بحسب تصنيف آن آربور، وذلك بعد إجراء مختلف الاستقصاءات الشعاعية والسريرية. تم اختيار المرضى الذين لم تكن لديهم أية إصابات أخرى مشخصة غير الإصابة الورمية فقط، بهدف استبعاد أي احتمال لتأثير تلك الإصابات على القيم المراد تحديدها، وتم سحب عينة الدم قبل تلقي المريض لأي علاج.
العلاج وتحديد الاستجابة
خضع جميع المرضى لنظم العلاج الكيماوي أو الشعاعي كل بحسب حالته، وقد عرفت الاستجابة على أنها غياب الأعراض السريرية وجميع علامات المرض وذلك وفقاً لتقييم السريري المستند إلى الفحص السريري والاستقصاءات المخبرية الأخرى لمدة شهر على الأقل بعد إتمام الخطة العلاجية، وعرّف غياب الاستجابة على أنه عدم تحسّن حالة المرض وعدم تراجع أعراض المرض وانتشاره أو ازدياد حالته سوءاً، أما النكس فحدّد بعودة ظهور أعراض أو علامات المرض سريرياً ومخبرياً بعد استجابة مستمرّة لمدة شهر على الأقل.
|
الطرق
تحديد مستوى الأنترلوكين 10 المصلي:
تم أخذ عينات الدم من المرضى عند المراجعة الأولى بعد إثبات التشخيص، وقبل البدء بالعلاج. وتم أخذ عينة دم ثانية من بعض المرضى لدى إتمام العلاج وتقرير حصول استجابة أو نكس وقد أمّن ذلك إلغاء أي تداخل محتمل للأدوية أو العلاج على القيم المراد تحديدها، تم سحب عينة الدم الوريدي على أنابيب جافة واستُحصل المصل بتنبيذ الدم بسرعة 3000 دورة/دقيقة لمدة 10 دقائق، وقد حفظ المصل في درجة حرارة -80°م إلى حين استعماله، وقد عوملت عينات المجموعة الشاهدة بالأسلوب نفسه.
مقايسة مستوى الـ IL-10:
تمت مقايسة مستويات الـ IL-10 باستعمال عتيدة تجارية جاهزة من شركة Milenia تعتمد طريقة المقايسة المناعية الإنزيمية (الامتزاز المناعي المرتبط بإنزيم) Enzyme linked-immuno-sorbent assay (ELISA).
يعتمد مبدأ الطريقة على التفاعل المناعي بين الـ IL-10 وأضداده، حيث يرتبط IL-10 مع أضداده وحيدة النسيلة التي عمد إلى تغليل الآبار بها خلال فترة حضن أولى، ثم يضاف الضد الثاني الموسوم بإنزيم البيروكسيداز. وبعد فترة الحضن الثانية، يتم إظهار الـ IL-10 المرتبط بإضافة الركازه المولدة للون والتي تعطي لوناً متناسباً مع كمية الـ IL-10 الموجودة في العينات ويقرأ الامتصاص مقابل ناصع باستخدام قارئ ELISA بموجة طولها 450 نم. بلغت حساسية الطريقة 3 بكغ/مل.
التحليل الإحصائي:
* تم مقارنة متوسط قيم الـ IL-10 بين المجموعات المرضية والمجموعة الشاهدة وبين المجموعات المرضية فيما بينها؛
* دراسة علاقة الارتباط بين قيم الـIL-10 وقيم الانترفيرون ? IFN?؛
* دراسة تحليل المتغير الوحيد Univariate Analysis، والتحليل متعدد المتغيرات Multivariate Analysis للعوامل المدروسة ذات الصلة بالإنذار.
|
النتائج Results
لدى مقارنة متوسط القيم بين المجموعة الشاهدة ومجموعة الأورام اللمفاوية حديثة التشخيص لوحظ وجود فارق معتد به إحصائياً بين متوسط القيم في هاتين المجموعتين (p=0.002)، الشكل 1، وقد حافظ هذا الفارق على وجوده ودلالته في المجموعتين الجزئيتين المشكلتين لمجموعة الأورام اللمفاوية حديثة التشخيص مع متوسط قيم أكثر ارتفاعاً في مجموعة لمفومة الخلية اللمفاوية (الشكلان 2، 3).
ولدى دراسة علاقة الارتباط بين المتثابتات المدروسة تبين وجود علاقة ارتباط متوسط بين مستوى الـ IL-10 ومستوى الـ IFN-? لدى مرضى اللمفومة قبل العلاج (r=0.54)، وقد ظهرت تلك العلاقة في كلا نوعي اللمفومة المشكلين لمجموعة اللمفومة حديثة التشخيص مع اختلاف في درجة الارتباط الذي كان متوسطاً في مجموعة لمفومة الخلية اللمفاوية (r=0.53)، وشديداً في لمفومة هودجكن (r=0.93).
أظهر تحليل التباين للمتغير الوحيد وحيد الاتجاه لدى إجرائه على نتائج مرضى مجموعة المتابعة كون قيم الـ IL-10 قبل العلاج كانت أكثر ارتفاعاً بشكل ذي دلالة لدى المرضى الذين لم يستجيبوا للعلاج خلال مدة المتابعة منها لدى المرضى الذين استجابوا له وقد تم الحصول على هذه النتيجة في المجموعات الثلاث:
مرضى اللمفومة p=0.008(الشكل 7).
مرضى داء هودجكنp=0.01 (الشكل 8).
مرضى لمفومة الخلية اللمفاوية P=0.0048 (الشكل 9).
|
لمناقشة Discussion
إن الارتفاع الكبير الملاحظ في قيم الـIL10 المصلية لدى بعض المرضى قبل العلاج ولدى المرضى غير المستجيبين للعلاج مقارنة بالأسوياء والمرضى المستجيبين للعلاج على الترتيب، وانخفاض تلك القيم لدى المستجيبين، إضافةً لترافق ذلك الارتفاع مع ارتفاع في قيم الـ IFN يشير بوضوح إلى الخلايا الطافرة، وهي هنا خلايا مناعية كمصدر رئيسي لإفراز تلك السيتوكينات مع احتمال وجود إفراز من الخلايا المناعية الأخرى في محيط الورم (في العقد والأعضاء اللمفاوية المصابة).
إضافةً للنتائج التي سبق التوصل إليها فيما يتعلق بالأورام الصلبة، يبدو إفراز الـ IL-10 كسمة عامة للخلية الورمية يمكنها اللجوء إليها لتعطيل رد المضيف المناعي، وإذا ما أخذنا بعين الاعتبار كون النسبة الأعظم من اللمفومة ت إنما تعود لاستحالة اللمفاويات البائية (10، 11) فإن هذا الإفراز وإفراز الـ IFN سيلعب دوراً في الإمراضية ويؤدي لدى مرضى اللمفومة ت دوراً إضافياً يتمثل في قدرتهما على تعزيز عيوشية تلك الخلايا وتكاثرها ومقاومتها للاستموات.
من الضروري التأكيد على التغاير الشديد لأنواع لمفومة لاهودجكن، وعدم شمول الدراسة لأعداد كبيرة من تلك الأنماط، الأمر الذي يقيد نتائجنا ويظهر ضرورة إجراء دراسة تركز على هذه المجموعة من الأورام، كما أن تأثر حصيل العلاج بقيم الـ IL-10 البدئية (تحليل التباين للمتغير الوحيد) يشير إلى قدرته كعامل إنذاري لدى هذه الفئة من المرضى مستقل عن مرحلة المرض ووجود الأعراض السريرية في حالة مرضى لمفومة هودجكن (تحليل التباين متعدد المتغيرات).
توافق نتائج دراسـتنا نتـائـج دراسـة
Kurzrock et al. (17) الأمريكية في ملاحظة ارتفاع قيم الـIL-10 لدى مرضى اللمفومة وترافق ذلك بإنذار سيء. كما توافق نتائج دراستنا، فيما يتعلق بارتفاع قيم الـ IL-10 لدى مرضى داء هودجكن ودلالتها، نتائج دراسة Bohlen et al. الألمانية (6)، ونتائج دراسة Viviani et al. الإيطالية (26)، ونتائج دراسة Vassilakopoulos et al. اليونانية (25).
تتباين نتائج الدراسات العالمية فيما يتعلق بدلالة ارتفاع قيم الـIL-10 لدى مرضى لمفومة لاهودجكن، ففي حين تشير دراسة Blay et al. الفرنسية (5) إلى قدرته الإنذارية لدى مجموعة كبيرة من مختلف أنماط لمفومة لاهودجكن، تنفي دراسة Cortes et al. الأمريكية (8) وجود مثل تلك العلاقة فيما يتعلق بأحد الأنماط وهو لمفومة الخلايا الكبيرة المنتشرةDiffuse Large Cell Lymphoma.
|
حالات سريرية:
* حالتان تشيران للقدرة الإنذارية لمستوى الـ IL-10 المصلي قبل العلاج لدى مرضى داء هودجكن ولأهميته المحتملة كواصم حيوي لدى هذه الفئة من المرضى.
* حالتان تشيران للقدرة الإنذارية للـ IL-10 لدى مرضى بعض أنماط لمفومة الخلية اللمفاوية ولأهميته المحتملة كواصم حيوي لدى هذه الفئة من المرضى.
* طفل يبلغ من العمر 12 عاماً شخص له حديثاً داء هودجكن من النمط النسيجي المصلب العقيدي STIII مع اشتباه إصابة طحال ووجود أعراض سريرية، تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديه قبل بدء العلاج المقرر فكان مرتفعاً بشدة حيث بلغ 168,82 بكغ/ مل. استجاب الطفل للعلاج المقرر الذي استمر مدة ستة أشهر وتراجعت لديه الأعراض السريرية تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديه في هذه المرحلة (عند أول مراجعة للمراقبة) فكان قد انخفض بشكل ملحوظ 22,6 بكغ/ مل لكنه بقي مرتفعاً مقارنةً بالأسوياء. نكس الطفل في نهاية العام الأول للتشخيص الأمر الذي يشير إلى إنذار سيء ثم عاد فاستجاب مجدداً.
* مريض يبلغ من العمر 57 عاماً شخصت لديه إصابة بداء هودجكنSTII في منتصف عام 1999 تمت معالجة المريض واستجاب للعلاج. نكس المريض بعد عام وسبعة أشهر من ذلك مع ظهور أعراض سريرية. تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديه في تلك المرحلة أي عند تشخيص النكس وقبل بدء علاجه فكانت مرتفعة جداً حيث بلغت 133,85 بكغ/مل كما كان ارتفاع مستوى الـ?- INF لديه ملفتاً حيث بلغ 532,9 بكغ/ مل. توفي المريض من جراء المرض إثر ذلك بمدة قصيرة لم تتجاوز عشرة أيام.
* مريضة تبلغ من العمر33 سنة شخصت لديها إصابة لمفومة لاهودجكن من النمط كبير الخلايا المنتشر مع وجود أعراض سريرية تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديها قبل بدء العلاج المقرر فكان مرتفعاً حيث بلغ 38,5 بكغ/ مل. كانت مطاوعة المريضة سيئة ونكست خلال العام الأول للتشخيص. تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديها عند النكس فوجد أنه قد ازداد ارتفاعاً حيث بلغ 68,06 بكغ/ مل.
* مريض يبلغ من العمر 50 عاماً شخص لديه حديثاً لمفومة لاهودجكن لخلايا مركز الجراب STIV مع وجود أعراض سريرية؛ تمت مقايسة مستوى الـIL-10 لديه قبل بدء العلاج فكان مرتفعاً حيث بلغ 66,3 بكغ/ مل؛
لم يستجب المريض للعلاج المقرر؛ تمت مقايسة مستوى الـ IL-10 لديه عند أول متابعة عقب إنهاء العلاج المقرر فوجدت وقد ازدادت ارتفاعاً حيث بلغت 165,9 بكغ/ مل.
توفي المريض من جراء المرض بعد ذلك بعدة أشهر.
|
عدد المجموعة الأولى nG1 = |
متوسط المجموعة الأولى X1 = |
عدد المجموعة الثانية nG2 = |
متوسط المجموعة الثانية X2 = |
BT: Before treatment
الشكل 1: مقارنة متوسط قيم الـ IL-10 بين مجموعة الأورام اللمفاوية المشخصة حديثاً والمجموعة الشاهدة. |
عدد المجموعة الأولى nG1 = |
متوسط المجموعة الأولى X1 = |
عدد المجموعة الثانية nG2 = |
متوسط المجموعة الثانية X2 = |
NHL: non Hodgkin's lymphoma, BT: Before treatment
الشكل 2: مقارنة متوسط قيم الـ IL-10 بين مجموعة مرضى لمفومة الخلية اللمفاوية المشخصة حديثاً والمجموعة الشاهدة. |
عدد المجموعة الأولى nG1 = |
متوسط المجموعة الأولى X1 = |
عدد المجموعة الثانية nG2 = |
متوسط المجموعة الثانية X2 = |
HD: hodgkin disease, BT: Before treatment
الشكل 3: مقارنة متوسط قيم الـ IL-10 بين مجموعة مرضى داء هودجكن المشخصة حديثاً والمجموعة الشاهدة. |
الشكل 4: علاقة الارتباط بين مستوى الـ IL-10 والـ IFN? لدى مرضى الأورام اللمفاوية قبل العلاج. |
الشكل 5: علاقة الارتباط بين مستوى الـ IL-10 والـ IFN g لدى مرضى داء هودجكن قبل العلاج. |
الشكل 6: علاقة الارتباط بين مستوى الـ IL-10 والـ IFN? لدى مرضى لمفومة الخلية اللمفاوية قبل العلاج. |
nr: non responders, r: responders
الشكل 7: تحليل التباين وحيد الاتجاه لقيم الـ IL-10 قبل العلاج، وعلاقتها بالاستجابة للعلاج لدى مرضى اللمفومة. |
الشكل 8: تحليل التباين وحيد الاتجاه لقيم الـ IL-10 قبل العلاج، وعلاقتها بالاستجابة للعلاج لدى مرضى داء هودجكن. |
الشكل 9: تحليل التباين وحيد الاتجاه لقيم الـ IL-10 قبل العلاج، وعلاقتها بالاستجابة للعلاج لدى مرضى لمفومة الخلية اللمفاوية. |
| المراجع Reference |
1-Abbas.A.K, H.lichtman.A, and Poober J.
Cellular& molecular immunology.
Fourth edition© 2002 saunders Company.
2-Amer sheik youssef.
Epidemiology of cancer in syria, first conference of cancer in syria,1997.
3-Axdorph V et al.
Biological markers may add to prediction of outcome achieved by the international prognostic score in HD.
Ann oncol, 11(11): 1405–1411, 2000.
4-Asadullah K; Sterry W. and Volk H. D.
Interleukin-10 Therapy-Review of a New Approach.
Pharmacol Rev, 55: 241-269, 2003.
5-Blay JY; Burdin N; Rousset F; LenoirG. and Biron P.
serum il-10 in non hodgkin’s lymphoma : a prognostic factor.
Blood, 82: 2169-2174, 1993.
6-Bohlen H. et al.
Poor clinical outcome of patients with HD and elevated IL-10 levels.
Ann hematol, 97(3): 110-3, 2000.
7-Cecil Textbook of Medecine © 2000.
8-Cortes et al.
Serum levels of IL-10 in patients with diffuse large cell lymphoma: lack of correlation with prognosis.
Blood, 85(9): 2516, 1995.
9-Current Textbook of Medecine ©2000 Appleton & lange
10-De Waal Malefyt R; Abrams J; Bennett B; Figdor C. and de Vries J.
IL-10 inhibits cytokine synthesis by human monocytes:an autoregulatory role of IL-10 produced by monocytes.
J. Exp. Med., 174: 1209–1220, 1991.
11-DeWaal Malefyt R; Haanen J. and Spits H.
IL-10 and viral IL-10 strongly reduce antigen-specific human T cell proliferation by diminishing the antigen-presenting capacity of monocytes via downregulation of class II MHC expression.
J. Exp. Med., 174: 915–924, 1991.
12-Fiorentino DF. and Bond MW.
Two types of mouse helper T cell.IV. Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Th1 clones.
J. Exp.Med., 170: 2081–2095, 1989.
13-Fiorentino DF; Zlotnik A; Mosmann TR; Howard MH. and O’Garra A.
IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages.
J. Immunol. 147: 3815–3822, 1991.
14-Houghton AN.
Cancer antigens: immune recognition of self & altered self.
J. Exp. Med., 180: 1, 1994.
15-Iaguzhinskaia QE et al.
Differential diagnostic & prognostic value of serum cytokines in patients with lymphoma.
Ter Arkh, 73(4): 45-51, 2001.
16-Lech-Maranda E; Baseggio L; Bienvenu J; Charlot C; Berger F; Rigal D; Warzocha K; Coiffier B. and Salles G.
Interleukin-10 gene promoter polymorphisms influence the clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma,
Blood, 103(9): 3529-3534, 2004.
17-Kurzrock R. Lazarev IE et al.
Cytokine deregulation in cancer.
Biomed. Pharmacother, 52(9-10): 543-447, 2001.
18-Muir’s
Textbook of pathology.
R. MacSWEEN©, 1992.
19-Rich Robert
Clinical Immunology principles & practice©, 1996 Mosby.
20-Robbin’s
Textbook of pathology©, 1999 Lippincott.
21-Roitt Brostoff Male
Immunology, Sixth Edition©, 2001 Mosby.
22-Schwab Manfred
Encyclopedic Reference of CANCER©, 2001 Springer.
23-Sharon J.
Basic Immunology ©, 1998 Williams & Wilkins.
24-Stites Daniel P. and Abba I.
TERR Medical Immunology, Ninth edition©, 1997 Appleton & lange.
25-Vassila kopoulos et al.
Serum IL-10 levels are an independent prognostic factor for patients with lymphoma.
Hematologica, 86(3): 274-281, 2001.
26-Viviani G. and Notti P.
Elevated pretreatment serum levels of IL-10 are associated with a poor prognosis HD, The milan cancer institute experience.
Med. Oncol., 17(1): 59-63, 2000.
|
| |
| المجلد 3 , العدد 9 , رمضان 1426 - تشرين الأول (أكتوبر) 2005 |
|
|
|
