SCLA مجلة التشخيص المخبري - هيئة مخابر التحاليل الطبية

المجلد 4 , العدد 5 , ربيع الأول 1428 - نيسان (إبريل) 2007

العداوى الفطرية المرافقة لابيضاض الدم

Fungal Infections Accompanied with Leukemia

د. نظام النفوري و أ. د. محمد معروف

Nezam Alnafouri and Mohammed Maarouf

كلية الصيدلة، كلية الصيدلة، جامعة دمشق

الملخص Abstract

يُؤهب اضطراب الجهاز المناعي الناجم عن المعالجة الكيميائية لابيضاضات الدم إلى غزو الجسم بالعداوى الفطرية التي تسببها أنواع من جنس المبيضات. هدفت دراستنا إلى استعراف واستفراد أنواع المبيضات المسؤولة عن الإصابات الفطرية المرافقة لابيضاض الدم في قطرنا وتحديد مدى تحسسها للعوامل المضادة للفطور. قمنا بأخذ العينات من 100 مريض مصاب بابيضاض الدم وزرعت على وسط سابورو. من ثم تم استعراف المستعمرات بوساطة طاقم (عتيدة) ID 32 C لشركة Biomerieux. كما تم إجراء اختبار التحسس على العوامل المضادة للفطور بوساطة طاقم (عتيدة) ATB®FUNGUS 2 لشركة Biomerieux. كانت نسبة الإصابة بالتهاب البلعوم 50%، كما كانت نسبة الإصابة البولية والشرجية 15% و21% على الترتيب. كانت المبيضات البيض هي الأكثر عزلاٌ وتلتها المبيضات الجرداء إذ شكلت كل منها 40.7% و 23.3% من مجموع العزالات على التتالي. كانت جميع الذراري المعزولة حساسة للأمفوتريسين B. بلغت نسبة الذراري الحساسة للفلوسيتوزين 87.2%، ونسبة الفطور الحساسة لكل من الفلوكونازول والإيتراكونازول 71% و38.4% على الترتيب.

Disfunction of immunosystem produced by chemotherapy for leukemia can predispose to invasion by fungal infections which often caused by the Candida species. Isolation and identification of Candida species and its sensitivity to antifungal agent was the purpose of this study. Samples were taken from100 patients suffering from leukemia and Cultured on sabouroed media. Colonies were identified by ID 32 C kit of Biomerieux. Sensitivity to antifungal agents was estimated by ATB®FUNGUS 2 kit of Biomerieux. The percentage of candidal pharyngitis was 50%, but the percentage of urine and rectal infections were 15% and 21% respectively. C. albicans was the most predominant species but C. glabrata came second and they formed 40.7% and 23.3% of isolations respectively. All strains were sensitive to amphotericin B. The percentages of candida sensitive to flucytosine was 87.2%, while the percentage of candida sensitive to Fluconazole and Itraconazole were 71% and 38.4% respectively.

المقدمة Introduction

تعد الإصابة بداء المبيضات Candida من أكثر الإصابات الفطريةُ شيوعاً بين البشرِ (23). وتشير الدراسات إلى ارتفاع عدد الإصابات بفطور المبيضات بشكل كبير خلال العقد الأخير نتيجة لارتفاع عدد المرضى المثبطين مناعياً (32) مثل مرضى الإيدز أو مرضى السرطانات أو متلقي الأعضاء أو متعاطي الكورتيكوئيدات. حيث تسبب المعالجة الكيميائية للسرطانات تبدلات كبيرة في وظيفة الجهاز المناعي مسببة نقصاً كبيراً في كفاءته (22) مما يجعل هؤلاء المرضى عرضة للإصابات الفطرية (20، 25). وتعد فطور المبيضات إحدى الفطور الانتهازية (16) التي يمكن أن تسبب عداوى سطحية (36)، أو تناسلية (8)، أو عميقة (28).
يعد ابيضاض الدم من أنواع السرطانات الشائعة في بلادنا والذي يعاني المصابون به من عداوى انتهازية ناجمة عن المبيضات. ونظراً للكلفة الكبيرة للعقاقير المستخدمة في المعالجة ولعدم وجود دراسات تحدد أنواع المبيضات المرافقة للإصابة بابيضاض الدم وبالتالي عدم معرفتنا لحساسية هذه الأنواع على العوامل المضادة للفطور فقد قمنا بهذه الدراسة التي شخصنا فيها أنواع المبيضات التي تسبب عداوى فطرية لدى المرضى المصابين بابيضاض الدم في سورية، كما حددنا حساسية هذه الأنواع على العوامل المضادة للفطور ومدى تأثير ذلك على الخطط العلاجية المتبعة في معالجة هذه الفطور في مستشفياتنا.

الاعتيان Sampling

تم الاعتيان بأخذ مسحات بلعومية وشرجية من 100 مريض تم تشخيص الابيضاض لديهم بوساطة فحوص الصيغة الدموية ولطاخة النقي والفحوص الكيميائية الحيوية، إضافة لإجراء عملية زرع البول والدم لهؤلاء المرضى، وقد تمت عملية الاعتيان في مستشفى المواساة والبيروني الجامعيَين.

المواد والطرق Materials and methods

تم زرع المسحات المأخوذة على وسط سابورو السائل وحضنها لمدة 24-48 ساعة، أما عينة البول فزرعت مباشرة على وسط سابورو آغار، كما تم زرع الدم على وسط Hémoline لشركة Biomerieux الذي يسمح بنمو الخمائر والجراثيم الهوائية (2، 5، 10، (15 ونقلت كافة العينات بعد نموها إلى وسط سابورو كلورامفنكول. وبعد الحصول على المستعمرات قمنا بتنميطها باستخدام طاقمID 32 C لشركة Biomerieux حيث يتم تنميط
الفطور اعتماداً على صفاتها الكيميائية الحيوية.
ومن ثم أجرينا اختبار التحسس للمضادات الفطرية باستخدام طاقم (عتيدة) ATB®FUNGUS 2 لشركة Biomerieux والذي يمكننا من تحديد حساسية الأنواع المعزولة على كل من الفلوكونازول والإيتراكونازول و 5- فلوسيتوزين والأمفوتريسين B.

لنتائج Results

نتائج الزرع
أظهرت عملية زرع المسحات إيجابية الزرع الفطري في 50 مسحة من المسحات البلعومية و21 مسحة من المسحات الشرجية، أما زرع البول الفطري فقد كان إيجابياً لدى 15 مريضاً، فيما كانت نتائج زرع الدم كلها سلبية. بالتالي فقد بلغت نسبة الإصابة الفطرية البلعومية 50% ونسبة الإصابة الفطرية الشرجية 21%، بينما كانت نسبة الإصابة الفطرية البولية والدموية 15% و 0% على الترتيب وبالتالي بلغ مجموع العزالات الإيجابية 86 عزالة فطرية.
أظهر الفحص المباشر للمزارع أن جميع الفطور المعزولة تنتمي إلى الفطور خمائرية الشكل وبالتالي فقد قمنا في مرحلة ثانية بتشخيص هذه الخمائر وتحديد نوعها اعتماداً على صفاتها الكيميائية الحيوية إذ بينت عملية التنميط أن جميع الخمائر المعزولة تنتمي إلى جنس المبيضات وتدل النتائج أن العزلات السابقة تنتمي إلى عشرة أنواع مختلفة كانت المبيضات البيض C. albicans أكثر الفطور عزلاً تليها المبيضات الجرداء C. glabrata في المرتبة الثانية. كما عزلت كل من المبيضات اللوسيتانيةC. lusitaniae ، والمبيضات الكوفيرية C. kefyr، والمبيضات الكروزية C. kruse، والمبيضات المدارية C. tropicalis والمبيضات الساكية C. sake بنسب أقل، بينما لم تعزل المبيضات الفاماتية C. famata والمبيضات الدوبليانسية C. dubliniensis والمبيضات البويدينية C. boidinii إلا في حالة أو حالتين. ويبين الجدول 1 أنواع المبيضات المعزولة وأعدادها ونسبها المئوية.

حساسية العزلات الفطرية للعوامل المضادة للفطور

1- الفلوكونازول
قمنا بدراسة تأثير الفلوكونازول على نمو العزالات الفطرية باستخدام تراكيز مضاعفة ضمن مجال 0.25 – 128 ملغ/ ل ثم قمنا بتحديد التركيز المثبط الأصغري (MIC) للعزلات الفطرية واعتبرنا أن هذه العزلات حساسة إذا كان 8 ≤ MIC ملغ/ ل ومتوسطة الحساسية أو مقاومة إذا كان 16-32 = MIC ملغ/ ل أو ≥ 64 ملغ/ ل على الترتيب.

الجدول 1: أنواع المبيضات المعزولة في 86 عزالة.

نو ع الفطر	عدد العزلات	النسبة المئوية للنوع نسبة لعدد العزلات
C. albicans	35	40.7%
C. glabrata	20	23.3%
C. lusitaniae	7	8.1%
C. kefyr	7	8.1%
C. tropicalis	5	5.8%
C. krusei	4	4.8%
C. sake	3	3.5%
C. famata	2	2.3%
C. boidinii	2	2.3%
C. dubliniensis	1	1.2%
المجموع	86	100%

بينت نتائجنا أن جميع عزالات المبيضات الجرداء والمبيضات اللوسيتانية والمبيضات الكوفيرية والمبيضات الفاماتية حساسة للفلوكونازول، فيما كانت جميع عزالات المبيضات الكروزية والمبيضات الدوبلياسية مقاومة للفلوكونازول بشكل كامل، فيما كانت عزالات المبيضات البويدينية متوسطا الحساسية له. أما المبيضات البيض فقد كان 65.7% منها حساساً للفلوكونازول، فيما كان 28.6% منها مقاوماً للفلوكونازول و5.7% منها متوسط الحساسية له، كما كان نصف المبيضات الساكية حساساً للفلوكونازول والنصف الآخر مقاوماً له. وبينت الدراسة أن ثلث المبيضات الساكية المعزولة حساسة للفلوكونازول، بينما كان الثلثان مقاومين له. أما المبيضات المدارية فقد كان 20% منها حساساً للفلوكونازول، فيما كان 40% متوسط الحساسية له و 40% مقاوماً له.
وبالمحصلة: بلغ عدد العزالات الحساسة على هذا المضاد 61 عزالة، بينما كان ستة من العزالات متوسطة الحساسية له، كما كان عدد العزالات المقاومة 19 عزالة. وبالتالي فقد بلغت نسبة الذراري الحساسة 71% والذراري متوسطة الحساسية 7% والذراري المقاومة 22%.

الشكل 1: حساسية الذراري المعزولة للفلوكونازول.

لإيتراكونازول قمنا بدراسة تأثير الإيتراكونازول على نمو العزالات الفطرية باستخدام باستخدام تراكيز مضاعفة ضمن مجال 0.125- 0.4 ملغ/ ل، وقد قمنا بتحديد التركيز المثبط الأصغري (MIC) للعزلات الفطرية واعتبرنا أن هذه العزلات حساسة إذا كان MIC ≤ 0.125 ملغ/ ل ومتوسطة الحساسية أو مقاومة إذا كان MIC = 0.250-0.5 ملغ/ ل أو ≤ 1 ملغ/ ل على الترتيب.
بينت نتائجنا أن جميع عزالات المبيضات اللوسيتانية والمبيضات الكوفيرية والمبيضات الفاماتية حساسة للإيتراكونازول، فيما كانت عزالتي المبيضات البويدينية مقاومة للإيتراكونازول بشكل كامل، كما كانت عزالات المبيضات الكروزية والمبيضات الدوبليانسية متوسطة الحساسية له. وفيما يتعلق بالمبيضات الجرداء فقد كان 45% منها حساساً للإيتراكونازول فيما كانت نسبة العزالات المتوسطة الحساسة والمقاومة 45% و 10% على الترتيب.
أما المبيضات البيض فقد كان 17% منها حساساً للإيتراكونازول، فيما كان 57% منها مقاوماً للإيتراكونازول و 26% منها متوسط الحساسية له، كما كان ثلث المبيضات الساكية حساساً للإيتراكونازول والثلثين الآخرين مقاومين له. وبينت الدراسة أن 20% من المبيضات المدارية حساساً للإيتراكونازول، و 80% منها مقاوماً له.
بالنتيجة يكون عدد العزالات الحساسة على هذا المضاد قد بلغ 33 عزالة. في حين بلغ عدد العزالات متوسطة الحساسية 23 عزالة، وعدد العزالات المقاومة 30 عزالة. وبالتالي تكون نسبة الفطور المعزولة الحساسة 38.4% من عدد العزالات الكلي، ونسبة العزالات المتوسطة الحساسية والمقاومة 26.8% و 34.8% على الترتيب.

الشكل 2: حساسية الذراري المعزولة للإيتراكونازول.

الفلوسيتوزين قمنا بدراسة تأثير الفلوسيتوزين على نمو العزالات الفطرية باستخدام تراكيز مضاعفة ضمن المجال 0.5-64 ملغ/ ل وقد قمنا بتحديد التركيز المثبط الأصغري (MIC) للعزلات الفطرية واعتبرنا أن هذه العزلات حساسة إذا كان MIC ≤ 4 ملغ/ ل واعتبرناها متوسطة الحساسية أو مقاومة إذا كان MIC = 8-16 ملغ/ ل أو ≥ 32 ملغ/ ل على الترتيب.
بينت نتائجنا أن جميع عزالات المبيضات الجرداء والمبيضات الدوبليانسية والمبيضات الفاماتية والمبيضات البويدينية والمبيضات المدارية والمبيضات الساكية حساسة للفلوسيتوزين، فيما كانت 85.7% من المبيضات اللوسيتانية مقاومة للفلوسيتوزين و 14.3% منها حساسة له. أما المبيضات البيض فقد كان 97.1% منها حساساٌ للفلوسيتوزين، فيما كان 2.9% منها متوسط الحساسية للفلوسيتوزين. وبينت الدراسة أن 85.7% من المبيضات الكوفيرية المعزولة حساسة للفلوسيتوزين، بينما كان 14.3% منها متوسط الحساسيةً له. كما كان 25% من
المبيضات الكروزية حسـاساً للفلوسـيتوزين و 75% منها متوسط الحساسية له.
بالنتيجة فقد بلغ عدد العزالات الحساسة لهذا المضاد 75 عزلة، وبلغ عدد الذراري المتوسطة الحساسية 5 ذراري، في حين بلغ عدد العزالات المقاومة للفلوسيتوزين 6 عزالات. بذلك تكون نسبة الذراري الحساسة للفلوسيتوزين 87.2% ونسبة الذراري متوسطة الحساسية 5.8% والذراري المقاومة 7%.

الشكل 3: حساسية الذراري المعزولة للفلوسيتوزين.

الأمفوتريسين B قمنا بدراسة تأثير الأمفوتريسين B على نمو العزالات الفطرية باستخدام تراكيز مضاعفة ضمن مجال 0.5 -4 ملغ/ ل، ويعد الفطر مقاوماً للمضاد إذا كانMIC ≥ 2 ملغ/ ل وقد كانت جميع الفطور المعزولة حساسة للأمفوتريسين B (100%).

المناقشة Discussion

ازداد تواتر حدوث الإصابات الفطرية كثيراً خلال العقود الأخيرة بسبب الزيادة الحاصلة في تعداد المرضى المصابين بالسرطان، ومتلقي الأعضاء (9). وتعد قلة العدلات، القثاطر الوريدية، وتقرحات الأغشية المخاطية، والمعالجة بالمضادات الحيوية الواسعة الطيف أهم العوامل التي تساهم في إحداث هذه الإصابات (7). وتتصف هذه الإصابات بمعدل وفيات مرتفع (24) وتعد سبباً هاماً للموت عند مرضى ابيضاض الدم، وقد ازدادت مشاكل العداوى الفطرية الناجمة عن الإصابة بفطور المبيضات لدى مرضى السرطان بسب زيادة انتشار الأنواع الفطرية المقاومة للمضادات الفطرية، حيث ترافق استخدام الآزولات في المعالجة في بداية القرن العشرين مع انخفاض في نسبة المبيضات البيض المعزولة من ذوي العداوى الفطرية نسبة إلى الأنواع الأخرى من المبيضات (31)، بينما ذكرت دراسات أخرى حديثة عام 2002 عودة ارتفاع نسبة المبيضات البيض المسؤولة عن العداوى (30)، حيث كانت المبيضات البيض أكثر الخمائر عزلاً من المرضى الهنود ذوي الخباثات الدموية (7). كما كانت المبيضات البيض هي الفطر الأكثر عزلاً من المرضى الأمريكيين المصابين بالسرطان والإيدز حيث عزلت بنسبة 67.3% منهم (31). كما كانت المبيضات البيض هي النوع الوحيد المعزول من الأطفال الأتراك المصابين بخباثات دموية (14). لقد توافقت النتائج السابقة مع نتائج دراستنا التي بينت أن المبيضات البيض هي أكثر الخمائر عزلاً حيث شكلت 40.7% من العزالات. لاختبار الحساسية دور أساسي في توجيه الطبيب نحو اختيار المضاد الفطري الملائم للحصول على نتائج علاجية جيدة (17) ويمتاز الفلوكونازول بتوافره الحيوي الممتاز (3،12 ، 27) وتحمله الجيد مما يجعله أكثر الأدوية الفطرية استخداماً للوقاية ولمعالجة عداوى المبيضات (12، 26، 38)، وقد ترافق استخدامه للوقاية من الإصابات الفطرية مع تحول الأنواع المختلفة لجنس المبيضات الحساسة عادة للفلوكونازول إلى أنواع مقاومة(19، 25، 33، 37). حيث عزلت مبيضات بيض مقاومة للفلوكونازول من مرضى مصابين بابيضاض الدم ويستخدمون الفلوكونازول للوقاية (13). وقد بينت دراستنا أن نسبة المبيضات البيض المعزولة المقاومة للفلوكونازول 28.6%، فيما كانت جميع عزالات المبيضات الجرداء حساسة له. تتفق هذه النتائج مع نتائج دراسة Boushman ورفاقها على المرضى الأمريكيين التي بينت أن نسبة المبيضات البيض الحساسة للفلوكونازول أقل من نسبة المبيضات الجرداء الحساسة له (4)، بينما لا تتفق مع نتائج Safdar et al. وزملائه في أمريكا أيضاً والتي بينت أن نسبة المبيضات البيض المقاومة للفلوكونازول أقل من نسبة المبيضات الجرداء المقاومة له (31). يتمتع الإيتراكونازول بفعالية جيدة تجاه المبيضات والرشاشيات ((34 وتشير الدراسات إلى حدوث مقاومة متصالبة cross-resistance للمبيضات البيض للإيتراكونازول ناتجة عن استخدام الفلوكونازول (14). وقد بينت دراستنا أن نسبة الفطور المعزولة المقاومة للإيتراكونازول هي 34.8% وهي أعلى من النسب المسجلة في الدراسات الأخرى حيث كانت نسبة المبيضات المقاومة لهذا المضاد في دراسة Kumar et al. الهندية 7.3% (11)، كما كانت أعلى من النسبة المسجلة في دراسة Capoor في الهند أيضاً والتي كانت نسبة المبيضات المقاومة للإيتراكونازول فيها 3.9% (6). يستخدم الأمفوتريسين منذ سنوات عديدة لمعالجة العداوى الفطرية حيث تعد معظم أنواع المبيضات حساسة له عدا بعض سلالات المبيضات البيض والمبيضات الغويلرموندية والمبيضات اللوسيتانية (21). لقد بينت دراستنا أن جميع أنواع المبيضات المعزولة بما فيها المبيضات البيض والمبيضات الغويلرموندية والمبيضات اللوسيتانية حساسة للأمفوتريسين. إلا أن الدراسات الأخرى أظهرت وجود نسبة من الفطور المقاومة لهذا المضاد الفطري حيث بلغت هذه النسبة في الدراسة الهندية et al. Girish Kumar 3.6% (11) و 6.9% في الدراسة الهندية الأخرى لـ Capoor et al. (6). على الرغم من ندرة استخدام الفلوسيتوزين كعلاج أحادي بسبب تطور مقاومة سريعة له، فقد اتفق الأطباء على فائدته والوثوق بفعاليته لدى مشاركته مع المضادات الفطرية الأخرى (35). بينت دراستنا أن 87.2% من الفطور المعزولة حساسة للفلوسيتوزين وهذه النسبة قريبة من النسبة المسجلة في الدراسة البولندية لـ Nawrot والبالغة 85% (18)، لكنها أقل من النسبة المسجلة في الدراسة لـ Girish Kumar et al. حيث كانت جميع العزالات الفطرية حساسة له (11).

المراجع References

1-Anaissie E.J; Darouiche R.O; Abi-Said D; Uzun O; Mera J; Gentry L.O; Williams T; Kontoyiannis D.P; Karl C.L. and Body G.P.
Management of invasive candidal infections: results of a prospective, randomized multicenter study of fluconazole versus
amphotericin B and review of the literature.
Clin. Infect. Dis. 23: 964-972, 1996.

2-Artman M; Domenich E. and Weiner M.
Groth of haemophilus influenzae in
simpulated blood culturs supplemented with hemin and NAD.
J. Clin. Microbiol; 8, 2, 376-379, 1983.

3-Brammer K.W; Farrow P.R. and Faulkner J.K.
Pharmacokinetics and tissue penetration of fluconazole in humans.
Rev. Infect. Dis. 12 (3): S318-S326. 1990.

4-Boschman C.R; Bodnar U.R; Tornatore M.A; Obias A.A; Noskin G.A. and Englund K.
Thirteen-year evolution of azole resistance in yeast isolates and prevalence of resistant strains carried by cancer patients at
a large medical center.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 42, 734-738, 1998.

5-Brinkley A.W. and Huber T.W.
Method of evaluating broth culture media; Application to haemophilus.
J. Clin. Microbiol; 8, 5, 520-524. 1978.

6-Capoor M.R; Nair D; Deb M; Verma P.K; Srivastava L. and Aggarwal P.
Emergence of Non-albicans Candida Species and Antifungal Resistance in a Tertiary Care Hospital.
Jpn. J. Infect. Dis; 58 (6), 344-348, 2005.

7-Kumar C.P.G; Sundararajan T; Menon T. and Venkatadesikalu M.
Candidosis in Children with Onco-Hematological Diseases in Chennai, South India.
Jpn. J. Infect. Dis; 58 (4), 218-221, 2005.

8-Dubertret L; Aractingi S; Bachelez
H; Bodemer C; Chosidow O; Cribher B. and Joly B.
Therapeutique dermatologique, 105-108, 2001.

9-St-Germain G; Laverdière M; Pelletier R; Bourgault A.M; Libman M; Lemieux C. and Noël. G.
Prevalence and Antifungal Susceptibility of 442 Candida Isolates from Blood and Other Normally Sterile Sites.
J Clin Microbiol; 39(3): 949-953, 2001.

10-Geraci J.E. and Wilson W.R.
Symposium of infective endocarditis due to gram negative bacteria-mayo.
Clin. Proc; 57, 3, 145-148, 1982.

11-Girish Kumar CP; Hanafy AM; Katsu M; Mikami Y. and Menon T.
Molecular analysis and Susceptibility Profiling of Candida albicans Isolates from Immuno-compromised. Patients in South India.
Mycopathologia. Mar; 161(3): 153-159, 2006.

12-Goa, K.L. and Barradell L.B.
Fluconazole and update of its pharmacodynamic and pharmaco-kinetic properties and therapeutic use in major superficial and
systemic mycoses in immuno-
compromised patients.
Drugs, 50: 658-690, 1995.

13-Goodman J.L; Winston D.J; Greenfield R.A; Chandrasekar P.H; Fox B; Kaizer H; Shadduck R.K; Shea T.C; Stiff P. and Friedman D.J.
A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation.
N. Engl. J. Med. 326: 845-851, 1992.

14-G?zda S. et al.
Fungal colonization and infection in children with acute leukemia and lymphoma during induction therapy.
Medical and pediatric oncology. 32, 344-348, 1999.

15-Grand A. and Blanc J.P.
Endocarditis Infectieuse a haemophilus analyse de 128 observation a partir d`un cas personnel.
Lyon med; 253, 5, 129-133, 1985.

16-Jacobs P.H. and Nall L.
Fungal Disease. Biology, Immunology and Diagnosis, 321-349, 1997.

17-National Committee For Clinical Laboratory Standards.
Method for antifungal disk diffusion suscepti-bility Commttee for Clinical Laboratory Standard, wayne, pa. 2003.

18-Nawrot U; Nowicka J; Juszczak, K. and Gusin B.
Susceptibility to antifungal agents of Candida species isolated from paediatric and adult patients with haematological diseases.
Mycoses. 48(6), 385, 2005.

19-Newman, S.L. Flanigan T.P; Fisher A; Rinaldi M.G; Stein M. and Vigilante K.
Clinically significant mucosal candidiasis resistant to fluconazole treatment in patients with AIDS.
Clin. Infect. Dis. 19: 684-686. 1994.

20-Pappas P.G; Rex J.H; Sobel J.D; Filler S.G; Dismukes W.E; Walsh T.J. and Edwards J.E.
Guidelines for treatment of candidiasis.
Clin. Infect. Dis. 15, 161-189, 2004.

21-Pfaller MA. and Diekema DJ.
Twelve years of fluconazole in clinical practice: global trends in species distribution and fluconazole susceptibility of
bloodstream isolates of Candida.
Clin Microbiol Infect; 10 (1): 11-23, 2004.

22-Pfaller MA; Messer SA; Hollis RJ; Jones RN. and Diekema DJ.
In vitro activities of ravuconazole and voriconazole compared with those of four approved systemic antifungal agents against
6,970 clinical isolates of Candida spp.
Antimicrob Agents Chemother 46:1723-1727, 2002.

23-Pfaller M.A; Jones R.N; Doern G.V; Fluit A.C; Verhoef J; Sader H.S; Messer S.A; Houston A; Coffman S. and Hollis R. J.
International surveillance of blood stream infections due to Candida species in the European Sentry Program: species
distribution and antifungal susceptibility including the investigational triazole and echinocandin agents.
Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 35: 19-25; 1999.

24-Po-Ren Hsueh and Yeu-Jun Lau
Antifungal Susceptibilities of Clinical Isolates of Candida Species, Cryptococcus neoformans, and Aspergillus Species from
Taiwan: Surveillance of Multicenter Antimicrobial Resistance in Taiwan Program Data from 2003.
J. Antimicrobial Agents and Chemo-therapy, 49(2), 512-517, 2005.

25-Rees J.R; Pinner R.W; Hajjeh R.A; Brandt M.E. and Rein-gold A.L.
The epidemiological features of invasive mycotic infections in the San Francisco Bay area, 1992-1993: results of
population-based laboratory active surveillance.
Clin. Infect. Dis. 27, 1138-1147, 1998.

26-Rex J.H., Bennett J.E; Sugar A.M; Pappas P.G; van der Horst C.M; Edwards J.E; Washburn R.G; Scheld W.M; Karchmer A.W; Dine
A.P., Levenstein M.J. and Webb C.D.
A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia.
N. Engl. J. Med. 331: 1325-1330, 1994.

27-Rex, J.H; Rinaldi M.G. and Pfaller M.A.
Resistance of Candida species to fluconazole. Antimicrob.
Agents Chemother. 39: 1-8, 1995.

28-Richardson M.D. and Warnock D.W.
Fungal infection; Diagnosis and Management. P. 78-94, P. 131-149. 1998,

29-Roitt I; Brostoff J. and Male D. Immunology, 256, 313-314, 2001.

30-Ruchel R; Kellner S. and Schaffrinski M.
Renewed increase in Candida albicans among yeast isolates from the Gottngen university hospital.
Mycoses, 45, 109-110, 2002.

31-Safdar A; Chaturvedi V; Cross E.W; Park S; Bernard E.M; Armstrong D. and Perlin D.S.
Prospective Study of Candida Species in Patients at a Comprehensive Cancer Center.
Antimicrob Agents Chemother, 45(7): 2129-2133; 2001.

32-Sanchez-Portocarrero J; Perez-Cecilia E; Corral O; Romero-Vivas J. and Picazo J.J.
The central nervous system and infection by Candida species. Diagn.
Microbiol. Infect. Dis. 37: 169-179, 2000.

33-Sanguineti A; Carmichael J.K; and Campbell K.
Fluconazole-resistant Candida albicans after long-term suppressive therapy.
Arch. Intern. Med. 153: 1122-1124, 1993.

34-Uzun O. and Anaissie E.J.
Antifungal Prophylaxis in Patients With Hematologic Malignancies.
The Journal of the American Society of Hematology. 86, (6), 2063-2072, 1995.

35-Viviani M.A.
Flucytosine-what is its future?
Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 35, 241-244, 1995.

36-Walsh TJ; Gonzalez C. and Roilides E.
Fungemia in children infected with the human immunodeficiency virus: new epidemiologic patterns, emerging pathogens, and
improved outcome with antifungal therapy.
Clin Infect Dis, 20: 900-906, 1995.

37-White A. and Goetz M.B.
Azole-resistant Candida albicans: report of two cases of resistance to fluconazole and review.
Clin. Infect. Dis. 19: 687-692, 1994.

38-Winston D.J; Chandrasekar P.H; Lazarus H.M; Goodman J.L; Silber J.L; Horowitz H; Shadduck R.K; Rosenfeld C.S; Ho W.G. and
Islam M.Z.
Fluconazole prophylaxis of fungal infections in patients with acute leukemia: results of a randomized placebo-controlled,
double-blind, multicenter trial.
Ann. Intern. Med. 118: 495-503, 1993.

المجلد 4 , العدد 5 , ربيع الأول 1428 - نيسان (إبريل) 2007

SCLA

By Platinum Inc.