| المجلد 4 , العدد 5 , ربيع الأول 1428 - نيسان (إبريل) 2007 |
| |
| الإجهاض المتكرر مجهول السبب وعلاقته بمقاومة البروتين C المفعّل |
| Unexplained recurrent abortion and its relation to activated protein C resistance |
| د. محمد مطيع محمد*، د. مروان الحلبي** وأ. د. فوزة منعم* |
| Mohammad M.M; Al-Halabi M. and Monem F. |
| * كلية الصيدلة، ** كلية الطب، جامعة دمشق |
| الملخص Abstract |
هدفت دراستنا إلى استقصاء مقاومة البروتين C المفعّل ومتابعة التحري عن طفرة العامل الخامس Leiden ودراسة علاقتهما بالإجهاض المتكرر مجهول السبب لدى مجموعة من مريضات سوريات. حيث تشكل هذه المقاومة عامل اختطار لدى مريضات الإجهاض المتكرر، بسبب إنتاج خثرات دقيقة في أوعية السرير المشيمي تؤدي إلى نقص في إرواء المشيمة، واحتشاءات تؤدي إلى موت الجنين، وبالتالي فقدانه.
ضمت مجموعة الدراسة 35 مريضة يعانين من إجهاض متكرر مجهول السبب (إجهاضين متتابعين أو أكثر قبل الأسبوع العشرين من الحمل) راجعن مستشفى "الشرق للعقم والإخصاب المُسَاعِد" في مدينة دمشق، وذلك بعد استبعاد جميع المريضات اللواتي كان سبب الإجهاض لديهن معروفاً، وضمت المجموعة الشاهدة 45 من النساء السويات اللواتي لديهن قصة ولادة ناجحة على الأقل ولم يعانين من أية حالة إجهاض أو اختلاط حملي.
تم التقصي عن مقاومة البروتين C المفعّل وذلك بتمديد بلازما المرضى بوساطة كمية محددة من بلازما منقوصة العامل الخامس وبوجود كمية محددة من البروتين C المفعّل وشوارد الكلسيوم، ومن ثم إجراء المقايسة المعتمدة على اختبار aPTT. كما تم استقصاء طفرة العامل الخامس Leiden بطريقة Real-time PCR.
أظهرت دراستنا وجود علاقة واضحة بين مقاومة البروتين C المفعّل والإجهاض المتكرر مجهول السبب لدى مريضات سوريات OR: 5.3, CI: 1.5-18.5)) وزاد معدل هذه المقاومة عند مجموعة المريضات ((12/35 بالمقارنة مع المجموعة الشاهدة (4/45) وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.005). أما فيما يتعلق بطفرة العامل الخامس Leiden، فقد وجدنا علاقة واضحة بين الإجهاض المتكرر مجهول السبب وطفرة العامل الخامس Leiden (OR: 4.1, 95% CI: 1.16-14.4) وزاد معدل هذه الطفرة بين مريضات الإجهاض المتكرر (10/35) بالمقارنة مع السويات (4/45) وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.02). كانت معظم حالات مقاومة البروتين C المفعّل عائدةً بشكل رئيسي إلى طفرة العامل الخامسLeiden . أظهرت نتائج دراستنا وجود علاقة قوية بين الإجهاض المتكرر مجهول السبب ومقاومة البروتين C المفعّل.
|
The objective of this study was to investigate the relation of unexplained recurrent abortion (RA) with the presence of activated protein C resistance (APC-R) and factor V leiden mutation in a group of Syrian women. Since the APC-R is a risk factor for recurrent abortion, because of the production of microthrombosis in the vessels of placental bed which lead to low perfusion and infractions of placenta resulting death of fetus, and eventually fetal loss.
The group of study included 35 women with history of unexplained RA (two or more abortions before the 20th week of gestation) after excluding all women with known causes of recurrent abortion, who were referred to infertility & assisted reproduction centre, Orient hospital, Damascus. The control group included 45 healthy women who had at least one successful pregnancy, and none of them had a history of fetal loss or complicated pregnancy.
We screened for APC-R by diluting the plasma of patients with known amount of factor V deficient plasma in the presence of activated protein C in calcified medium, and then carried out the assay on the basis of aPTT test. We also investigated factor V Leiden mutation (FVL) by Real-Time PCR method.
The results of our study showed an association between APC-R and unexplained RA (OR: 5.3, 95% CI: 1.5-18.5), and the presence of APC-R was highly significant in women with unexplained RA (12/35) in comparison to controls (4/45) (P=0.005). Concerning the FVL mutation, we found a clear relation between unexplained RA and FVL mutation (OR: 4.1, 95% CI: 1.16-14.4) and the presence of FVL mutation was significantly higher in women with unexplained RA (10/35) in comparison to controls (4/45) (P=0.02). Most cases of APC-R in our study were due to the FVL mutation (10/12). Our results revealed that there is a strong association between APC-R and unexplained recurrent abortion.
|
| المقدمة Introduction |
يعرف الإجهاض المتكرر بأنه فقدان الأم الحامل للجنين تلقائياً مرتين متتابعين أو أكثر قبل حلول الأسبوع العشرين من الحمل، وهو مرض شائع يصيب حوالي 5% من النساء الحوامل (Regan et al; 2002 ). يعد الإجهاض المتكرر اضطراباً متعدد الأسباب، حيث يعود عدد قليل من هذه الحالات إلى أسباب تشريحية، أو شذوذات صبغية، أو اضطرابات هرمونية أو مناعية. لكن تبقى حوالي 50% من الحالات غير مفسرة وتعرف هذه الحالات بالإجهاض المتكرر مجهول السبب (Goldman et al; 2003). يترافق الحمل الطبيعي بارتفاع تركيز العوامل المولدة للتخثر، وانخفاض تركيز العوامل المضادة للتخثر وانخفاض انحلال الفبرين fibrinolysis. يبدو أن هذه التبدلات الفيزيولوجية لها دور في تأمين دوران مشيمي كافٍ عند الحامل وتأمين آلية حماية لوقف النزف أثناء الولادة، لكن في الوقت نفسه تولَد هذه التبدلات حالة مفرطة الخثورية hypergoacoulable، ويزداد الاختطار risk عند وجود خلل مؤهب للخثار في جملة التخثر لدى الحامل (Alonso et al; 2002).
أشارت دراسات عديدة (Mtiraoui et a;2005. Rai et al;1996 Brnner et al; 1997.) في السنوات الأخيرة إلى وجود علاقة قوية بين بعض حالات الإجهاض المتكرر مجهول السبب، وأُهبة التخثر Thrombophilia ناجمة عن خلل في جملة التخثر، مثل مقاومة البروتين C المفعّل لدى الأم الحامل. تؤدي أهبة التخثر هذه إلى ميل زائد للخثار خلال الحمل، وبالتالي إلى تشكل خثرات دقيقة في الجملة الوعائية الرحمية – المشيمية، وانسداد في أوعية السرير المشيمي. تؤدي هذه الخثرات إلى نقص في تروية المشيمة واحتشاءات تؤدي إلى موت الجنين، وبالتالي فقدانه. على أية حال أشارت دراسات أخرى إلى عدم وجود علاقة بين مقاومة البروتين C المفعّل، والإجهاض المتكرر ((Balasch et al; 1997. Dizon-Townson et al; 1997
تُعد مقاومة البروتين C المفعّل الاضطراب الأكثر شيوعاً المؤهب للإصابة بالخثار، كما أنها مسؤولة عن 40% من حالات أهبة التخثر العائلية Familial Thrombophilia (Svensson et al; 1994).
تعود حوالي 90% من حالات مقاومة البروتين C المفعّل إلى طفرة نقطية وراثيةa point mutation في مورثة العامل الخامس عند موضع النيكلوتيد 1691، حيث يستبدل الغوانين بالأدنين، مما ينتج عنه الشكل الطافر من العامل الخامس المعروف بالعامل الخامس Leiden الذي يحوي على الغلوتامين بدلاً من الأرجنين عند الموضع 506 في سلسلة الأحماض الأمينية المكونة له. يتمتع الشكل الطافر بالفعالية المخثرة نفسها للعامل الخامس الطبيعي لكنه يقاوم الشطر (إزالة الفعالية) بوساطة البروتين C المفعّل مؤدياً إلى زيادة تشكل الترومبين وحالة مفرطة الخثورية hypercoagulable (Bertina et al; 1994). وتبقى حوالي 5-10% من حالات مقاومة البروتين C المفعّل عائدةً إلى أسباب مكتسبة أهمها ارتفاع تركيز العامل الثامن، أو وجود أضداد الشحوم الفسفورية، أو الحمل، أو مانعات الحمل الفموية، أو أسباب مجهولة (Rai et al; 2001). مما يجدر الذكر أن هناك بعض حالات مقاومة البروتين C المفعّل تعود إلى طفرات وراثية أخرى مثل طفرة Cambridge وطفرة Hong Kong ولكنهما نادرتا الحدوث (David et al; 1998).
أشارت إحدى الدراسات مؤخراً إلى وجود طفرة العامل الخامس Leiden بمعدلات عالية في دول شرق بحر المتوسط مقارنة بالمعدلات العالمية وبشكل خاص في سورية (Hakime et al; 2000)، ونظراً لهذا المعدل العالي ولنقص الدراسات حول علاقة مقاومة البروتين C المفعّل بالإجهاض المتكرر مجهول السبب في سورية، فقد هدفت دراستنا إلى استقصاء وجود هذه المقاومة وتحديد علاقتها بالإجهاض المتكرر مجهول السبب لدى مجموعة من مريضات سوريات.
|
| المواد والطرق Materials and Methods |
تضمنت دراستنا 35 مريضة راجعن مستشفى الشرق للعقم والإخصاب المساعد في مدينة دمشق، عانين من إجهاض متكرر مجهول السبب (إجهاضين متتابعين أو أكثر قبل الأسبوع العشرين من الحمل) في الفترة الواقعة بين شهر كانون الأول عام 2005 وشهر تموز 2006. استبعدت من الدراسة جميع المريضات اللواتي كانت لديهن عوامل اختطار لحدوث اختلاط حملي مثل التشوهات الرحمية، الداء السكري، الذئبة الحمامية، واللواتي لديهن قيم غير سوية لأي من الهرمونات التالية: الهرمون المنشط للجريب FSH والهرمون الملوتن LH خلال الطور الجريبي الباكر، والبرولاكتين PRL، والهرمون المنشط للدرق TSH. واستبعدت أيضاً المريضات اللواتي لديهن نقص في فعالية البروتبن C أو البروتين S أو مضاد الترومبين III. كما تم استبعاد المريضات اللواتي أبدين ايجابية مصلية لأضداد مضاد الكارديوليبين Anticardiolipin antibodies وأضداد الذئبة المضادة للتخثر Lupus anticoagulant antibodies. وذلك اعتماداً على البيانات الموجودة في الاستمارة الطبية الخاصة بكل مريضة.
عند أخذ العينة، روعيت أن لا تكون النساء حوامل، وأنهن لا يتناولن مانعات الحمل الفموية، كما أنه قد انقضى شهران على الأقل على آخر إجهاض لديهن. توزعت العينة المدروسة بين 25 مريضة عانين من إجهاض بدئي (لا توجد ولادة ناجحة) و10 مريضات عانين من إجهاض ثانوي (ولادة ناجحة تلاها إجهاض متكرر).
شملت المجموعة الشاهدة 45 من النسوة السويات اللواتي لديهن ولادة واحدة ناجحة على الأقل، ولم يعانين من أية حالة فقدان جنين أو اختلاط حملي. لم تشك أي من النساء المدروسات من مشاكل خثارية فردية أو عائلية.
مما يجدر ذكره بأنه قد تمت أخذ موافقة جميع النسوة سواء انتمين إلى مجموعة المريضات أو المجموعة الشاهدة على الاعتيان بعد شرح هدف الدراسة ومراحلها وما نتوقعه من نتائج لكل واحدة منهن.
جمعت عينات الدم في أنابيب مخلاة من الهواء vacutainer (vacuette®, Austria) وعلى نوعين منها، الأول حاوٍ على سترات ثلاثية الصوديوم mol/L 0.1 (1 حجم سترات: 9 حجوم دم)، والثاني حاوٍ على EDTA. تم تنبيذ العينة الموجودة في أنبوب السيترات بسرعة 4000g، لمدة 20 دقيقة للحصول على بلازما فقيرة بالصفيحات، وزعت البلازما المفصولة في 3 أنابيب أبندوروف وحفظت في الدرجة -80oم. تم عزل الـ DNA من العينة المسحوبة على أنبوب الـ EDTA باستعمال عتيدةWizard® Genomic DNA purification (Promega, USA) وحفظ في الدرجة -20oم.
أجرى اختبار وجود مقاومة البروتين C المفعّل باستخدام جهاز تخثر آلي STA com pact وعتيدة Staclot® APC-R (Diagnostica Stago, France). حيث يعتمد مبدأ المعايرة على تمديد بلازما المريضة بكمية محددة من بلازما منقوصة العامل الخامس بوجود البروتين C المفعّل وشوارد كلسيوم ثم تجري المقايسة بالاعتماد على اختبار aPTT. يتم تفسير النتائج بحساب زمن التجلط clotting time فإذا كان أكبر أو يساوي 120 ثانية فإن ذلك يدل على انه لا توجد مقاومة البروتين C المفعّل، أما إذا كان زمن التجلط أقل من 120 ثانية فيدل ذلك على وجود مقاومة البروتين C المفعّل.
تم التقصي عن طفرة العامل الخامس Leiden بطريقة Real-time PCR باستعمال جهازLight Cycler® وعتيدة Roche Light-Cycler FVL mutation detection (Roche Diagnostic, Germany).
أنجزت الدراسة الإحصائية باستخدام برنامج الـ SPSS v10 حيث تم التعبير عن النتائج كنسب مئوية، واستخدم اختبار student's t-test لحساب المتوسطات الحسابية في مجموعات الدراسة واختبار Chi-square لحساب العلاقة بين الإجهاض المتكرر ومقاومة البروتين C المفعّل، إضافة إلى استخدام Odd Ratio لدراسة قوة العلاقة بينهما وتم حساب حدي الثقة confidence intervals %95 بطريقة معيارية، واعتبرت العلاقة بأنها ذات مدلول يُعتد به إحصائياً عندما كانت P<0.05.
|
| النتائج Results |
يبين الجدول 1 توزع أعداد النساء المدروسات، سواء كن مريضات أم سويات مع أعداد الحمول والولادات لدى المجموعتين والأجنة المفقودة، ونمط الإجهاض لدى مجموعة المريضات. لقد أظهرت النتائج أنه لم يكن هناك أي اختلاف جوهري بين مجموعات الدراسة من حيث العمر ومعدل الحمل، وكان معدل المواليد الأحياء أعلى بشكل جوهري لدى مجموعة السويات حيث بلغ عدد المواليد الأحياء في فئة السويات 113 بينما بلغ في فئة المريضات 15، وبلغ عدد الإجهاضات في فئة المريضات 143 حالة.
يبيّن الجدول 2 نتائج مقاومة البروتين C المفعّل لدى كل من المريضات والسويات، ظهرت مقاومة البروتين C المفعّل لدى 12 مريضة من مجموعة الإجهاضات المتكررة و4 نساء من المجموعة الشاهدة (34.3% مقابل 8.9%)، وأظهرت دراستنا علاقة واضحة بين مقاومة البروتين C المفعّل والإجهاض المتكرر المجهول السبب (OR: 5.3, 95% CI: 1.5-18.5)، وزاد معدل وجود مقاومة البروتين C المفعّل عند مجموعة المريضات مقارنةً مع المجموعة الشاهدة، وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.005). فيما يتعلق بدراسة نمط الإجهاض ومقاومة البروتينC المفعّل، وجد أن 10 مريضات من أصل 25 مريضة عانين من إجهاض بدئي (40%) ومريضتين من أصل 10 مريضات عانتا من إجهاض ثانوي (20%) كانت لديهن جميعاً مقاومة البروتينC المفعّل.
تمت مقارنة كل مجموعة نمطٍ إجهاض على حده مع نتائج مجموعة السويات، فأظهرت الدراسة وجود علاقة قوية بين مقاومة البروتين C المفعّل والإجهاض المتكرر البدئي OR: 6.8,95% CI; 1.85-25.11)) أقوى من العلاقة بين مقاومة البروتين C المفعّل والإجهاض الثانوي(OR: 2.5, 95% CI; 0.4-16.4).
من جهة أخرى، زاد معدل وجود مقاومة البروتين C المفعّل عند مريضات الإجهاض البدئي بالمقارنة مع السويات وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.002)، بينما لم يكن الفارق معتداً به إحصائياً P=0.3)) لدى مقارنة معدل وجود مقاومة البروتين C المفعّل عند مريضات الإجهاض الثانوي مع المجموعة الشاهدة.
يبيّن الجدول 3 نتائج تحليل الكشف عن طفرة العامل الخامس Leiden لدى كل من مجموعة المريضات ومجموعة السويات. تبين وجود طفرة العامل الخامس Leiden لدى 10 مريضات من أصل 35 مريضة إجهاض متكرر (%28.6) و4 نساء من المجموعة الشاهدة (%8.9)، وكانت جميع النساء الحاملات للطفرة من نمط متغايري الزيجوت Heterozygote.
أظهرت دراستنا وجود علاقة قوية بين الإجهاض المتكرر مجهول السبب وطفرة العامل الخامس Leiden (OR : 4.1, 95% CI: 1.16-14.4) وزاد معدل هذه الطفرة بين مريضات الإجهاض مقارنة مع السويات وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.02). وجد من بين 12 مريضة ظهرت لديهن مقاومة البروتين C المفعّل بالاختبار المعتمد على فحوص التخثر 10 منهن كن حاملات لطفرة العامل الخامس Leiden (10/12)، ومريضتين لم تظهر لديهن طفرة.
|
الجدول 1: توزع أعداد النساء المدروسات، سواء كن مريضات أم سويات مع أعداد الحمول والولادات لدى الفئتين والأجنة المفقودة، ونمط الإجهاض لدى مجموعة المريضات.
المواصفات |
n=35 المريضات |
n=45 السويات |
المدلول الإحصائي |
العمر |
|
|
|
المتوسط ± الانحراف المعياري |
29.6 ± 6.3 |
28.8 ± 6.8 |
0.56a |
المجال |
16 - 42 |
17 - 41 |
P > 0.05 |
عدد الحمول |
158 |
113 |
|
عدد مرات الحمل الكلية # |
15 |
113 |
|
عدد المواليد الأحياء |
|
|
|
المتوسط ± الانحراف المعياري |
0.42 ± 0.73 |
2.5 ± 1.08 |
a 0.58 |
المجال |
0 - 2 |
1 - 5 |
P > 0.05 |
عدد الأجنة المفقودة |
143 |
- |
|
المتوسط ± الانحراف المعياري |
4 ± 2.31 |
|
|
المجال |
2 - 11 |
|
|
نمط الإجهاض* |
|
|
|
بدئي |
25 |
- |
|
ثانوي |
10 |
- |
|
|
a اختبار t-student.
* بدئي: مريضة تعاني من إجهاض متكرر ولا توجد ولادة ناجحة.
ثانوي: مريضة لديها ولادة ناجحة تلاها إجهاض متكرر.
# عدد مرات الحمل الكلية = عدد مواليد الأحياء + عدد الأجنة المفقودة.
|
الجدول 2: نتائج مقاومة البروتين C المفعّل لدى كل من مجموعة المريضات ومجموعة السويات.
|
المريضات |
السويات n=45 |
OR (CI)** |
المدلول الإحصائي* |
إجهاض متكررn=35 |
|
|
|
|
وجود مقاومة |
12 (34.3) |
4 (8.9) |
5.3 (1.5-18.5) |
0.005 |
عدم وجود مقاومة |
23 (65.7) |
41 (91.1) |
|
|
إجهاض متكرر بدئيa n=25 |
|
|
|
|
وجود مقاومة |
10 (40) |
4 (8.9) |
6.8 (1.8-25.1) |
0.002 |
عدم وجود مقاومة |
15 (60) |
41 (91.1) |
|
|
إجهاض متكرر ثانويb n=10 |
|
|
|
|
وجود مقاومة |
2 (20) |
4 (8.9) |
2.5 (0.4-16.4) |
0.3 |
عدم وجود مقاومة |
8 (80) |
41 (91.1) |
|
|
|
* اختبار Pearson's X2.
**OR = Odds ratio; CI = 95% confidence interval
a بدئي: مريضة تعاني من إجهاض متكرر ولا توجد ولادة ناجحة.
b ثانوي: مريضة لديها ولادة ناجحة تلاها إجهاض متكرر.
القيم بين الأقواس هي نسب مئوية.
|
الجدول 3: نتائج تحليل الكشف عن طفرة العامل الخامس Leiden لدى كل من مجموعة المريضات ومجموعة السويات.
|
المريضات n=35 |
السويات n=45 |
OR (CI)** |
المدلول الإحصائي* |
حامل للطفرة ( #G/A ) |
10 (28.6) |
4 (8.9) |
4.1 (1.16 - 14.4) |
0.022 |
غير حامل للطفرة (G/G ) |
25 (71.4) |
41 (91.1) |
|
|
|
* اختبار Pearson's X2.
** OR = Odds ratio; CI = 95% confidence interval
# G/A: نمط متغاير الزيجوت لطفرة العامل الخامس leiden.
G/G: نمط طبيعي لمورثة العامل الخامس.
|
| المناقشة Discussion |
تلعب جملة الأرقاء دوراً هاماً في نجاح الحمل، وفي عملية التعشيش implantation، وتكوّن المشيمة placentation. يؤمن تعشيش البيضة المخصبة fertilized egg في الغشاء الساقط الرحمي uterine deciduas اتصالاً بين الجنين والمشيمة والدوران الأمومي. هذا الاتصال بين المشيمة والدوران الأمومي حاسم لنجاح الحمل. قد يتداخل الخثار thrombosis والتبدلات المولدة للخثار مع هذه العمليات مؤدياً إلى الإجهاض. تبين أن مقاومة البروتين C المفعّل تظهر خلال الحمل الطبيعي نتيجة تبدلات فيزيولوجية في جملة الإرقاء وجملة انحلال الفبرين، فإذا حصل و كانت مترافقةً مع مقاومة البروتينC المفعّل قبل الحمل، فإنها تزيد من تشكل خثرات دقيقة في أوعية السرير المشيمي، واحتشاءات تؤذي الشرايين الحلزونية spiral arteries التي تزود المشيمة بدم الأم، وتؤدي إلى نقص تروية مشيمية، وبالتالي إلى موت الجنين، أو ربما تتداخل هذه الخثرات مع التشكل البدئي لدوران رحمي– مشيمي كاف.
لم تثبت نتائجنا وجود علاقة بين الإجهاض المتكرر الثانوي ومقاومة البروتين C المفعّل، وبالتالي إذا كانت هذه النتيجة لا تتوافق مع كون أن مقاومة البروتين C قد تلعب دوراً في الفيزيولوجية الإمراضية للإجهاض المتكرر الثانوي، فأن هذا برأينا قد يعود إلى صغر عدد أفراد المجموعة المدروسة.
بما أنه لم تكن أية مريضة حاملاً أو تتناول مانعات الحمل الفموية أو لديها ايجابية أضداد الكارديوليبين أو أضداد الذئب أو لديها نقصاً في فعالية البروتين C أو البروتين S، فإن سبب ظهور مقاومة البروتين C المفعّل لدى المريضتين اللتين ظهرت لديهن مقاومة البروتين C المفعّل، ولم تظهر لديهن طفرة العامل الخامس Leiden، ربما يعود إلى زيادة تركيز العامل الثامن أو إلى طفرة Cambridge أو إلى طفرة Hong Kong أو إلى أسباب أخرى مجهولة.
من جهة أخرى، تبين من نتائجنا أن معظم حالات مقاومة البروتين C المفعّل تعود بشكل رئيسي إلى طفرة العامل الخامس Leiden وهذه النتيجة تتوافق مع دراسة (Bertina, 1994) وزملائه التي أشارت إلى إن معظم حالات مقاومة البروتين C المفعّل تعود إلى طفرة العامل الخامس Leiden. كما تتوافق نتائجنا مع الفرضية القائلة بأن أهبة التخثر Thrombophilia التي تسببها طفرة العامل الخامس leiden ربما تلعب دوراً في الفيزيولوجية الأمراضية للإجهاض المتكرر وتفسر عدداً من الحالات التي كانت مجهولة السبب.
توافقت دراستنا مع دراسة (Grandone, 1997) وزملائه حيث وجدوا طفرة العامل الخامس لدى 7 مريضات من أصل 42 مريضة (16.28%) عانين من إجهاضين متتابعين مجهولي السبب أو أكثر، و5 من المجموعة الشاهدة البالغ عددها 118 امرأة، حيث كانت (OR: 4.39, 95% CI: 1.3, 14.7). استنتج Grandone وزملاؤه أن طفرة العامل الخامس Leiden قد تكون مسؤولة عن بعض حالات الإجهاض المتكرر مجهول السبب.
توافقت دراستنا أيضا مع دراسة (Ridker, 1998) وزملائه التي ضمت 113 امرأة أمريكية عانين من إجهاض متكرر (ثلاث إجهاضات متتابعة مجهولة السبب أو أكثر)، حيث وجدت الطفرة لدى 9 من أصل 113مريضة (8.0%) مقابل 16 من المجموعة الشاهدة البالغ عددها 437 (3.7%)، حيث كانت (OR: 2.5, 95% CI: 1.0-5.2). استنتج هؤلاء الباحثون أن طفرة العامل الخامس تشكل عامل اختطار عند مريضات الإجهاض المتكرر.
أما دراسة (Dizon- Townson, 1997) وزملائه فقد أشارت إلى أن طفرة العامل الخامس Leiden ليست سبباً شائعاً لدى مريضات الإجهاض المتكرر مجهول السبب، ولم تبين الدراسة وجود الطفرة لدى أي من الـ 40 مريضة اللواتي كان لديهن ثلاثة إجهاضات متتابعة أو أكثر، أو لدى الـ 40 امرأة من المجموعة الشاهدة.
كذلك أشارت دراسة (Rai, 2001) وزملائه إلى أن مقاومة البروتين C المفعّل غير المترافقة مع طفرة العامل الخامس Leiden (المكتسبة) تترافق مع الإجهاض المتكرر المبكر والمتأخر، حيث شملت الدراسة 1111 مريضة عانين من إجهاض متكرر مبكر (ثلاثة أجهاضات متتابعة أو أكثر قبل الأسبوع 12 من الحمل n=904) أو إجهاض واحد على الأقل (بعد الأسبوع 12 من الحمل n=207)، حيث وجد Rai وزملاؤه فارقاً معتداً به إحصائياً بين مقاومة البروتين C المفعّل غير العائد إلى طفرة العامل الخامس Leiden لدى كل من مجموعتي المريضات من جهة ومجموعة المراقبة من جهة أخرى (إجهاض مبكر: P=0.02, 8.8%إجهاض متأخر P=0.04, 8.7%، مجموعة المراقبة 3.3%) أما بالنسبة لطفرة العامل الخامس leiden فإنه وجد معدلات متشابهة بين مريضات الإجهاض ومجموعة المراقبة (إجهاض مبكر: 6.5%، إجهاض متأخر%7.2، المجموعة الشاهدة %8.0).
ربما يعود هذا التباين في نتائج الدراسات إلى وجود معايير مختلفة في اختيار المريضات من حيث عدد الإجهاضات والعمر الحملي للجنين المسقط و إلى عدم استبعاد المريضات اللواتي لديهن عوامل اختطار لحدوث الخثار مثل أضداد الشحوم الفسفورية (Rai, 2001)، بالإضافة إلى التغاير الإثني ethnic heterogenty لطفرة العامل الخامس Leiden (Rees et al; 1995).
على الرغم من أن معظم حالات مقاومة البروتين C المفعّل تعود الى طفرة العامل الخامس leiden فإننا نؤكد على أهمية إجراء فحص التقصي عن مقاومة البروتين C المفعّل اعتماداً على فحوص التخثر أولاً لأنها قادرة على كشف وجود كافة أشكال مقاومة البروتين C المفعّل (الوراثي والمكتسب) ومن ثم متابعة التحري عن طفرة العامل الخامس Leiden لتحديد سبب وجود المقاومة. وكما ينصح بإجراء هذا الاختبار غير المكلف مقارنة مع التحليل الوراثي لدى مريضات الإجهاض المتكرر مجهول السبب من أجل وضع العلاج المناسب.
مما يجدر الذكر، أن هذه أول دراسة تلقي الضوء على دور مقاومة البروتين C المفعّل وطفرة العامل الخامس leiden في الإجهاض المتكرر لدى مريضات سوريات. ونوصي بإجراء دراسات مستقبلية لمعرفة الأسباب الأخرى لأهبة التخثر thrombophilia مثل طفرة البروترومبين G20210A وتحديد علاقتها بالإجهاض المتكرر.
|
| المراجع References |
1-Alonso A, Soto I, Urgelles M, corte J, Rodriguez M. and Pinto C.
Acquired and inherited thrombophilia in women with unexplained fetal losses.
Am J Obstet Gynecol, 187; 1337-1342, 2002.
2-Balasch J, Reverter J, Fabregues F, Tassies D, Rafel M, Creus M. and Vanrell J.
first–trimester repeated abortion is not associated with activated protein C resistance.
Human Reproduction. 12(5): 1094-1097, 1997.
3-Bertina R, Koelman B, Koster T, Rosendale F, Dirven R. and de Ronde H.
Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.
Nature. 369; 64-67, 1994.
4-Brnner B, mandel H. and Lanir N.
Activated protein C resistance can be associated with recurrent pregnancy loss.
Br. J. Haematol. 97; 551-554, 1997.
5-David W, Karen B, Roger L, Caroline B. and Trevor B.
Factor V Cambridge: a new mutation (Arg306-Thr) associated with resistance to activated protein C.
Blood. 91: 4; 1140-1144, 1998.
6-Dizon-Townson D, Kinney S, Branch DW. and Ward K.
The factor V leiden mutation is not a common cause of recurrent miscarriage.
J Reprod Immunol. 34; 217-223, 1997.
7-Goldman C. and Nakhuda G. and Zimmerman R .
The role of factor V leiden
mutation in recurrent pregnancy loss.
JAMWA. 58; 165-172, 2003.
8-Grandone E, Margaglione M, Colaizzo D, d'Addedda M, Cappucci G. and Vecchione G.
Factor V leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses.
Thromb Haemost. 77: 822-882, 1997.
9-Hakime N, Tamim H, Kreidy R, Almawi W.
The Prevalence of factor R506Q mutation-Leiden among apparently healthy Lebanese.
Am J Hematology. 65: 45-49, 2000.
10-Mtiraoui N, Borgi L, Hizem S, Seri B, Finan R, Gris J, Almawi W. and Mahjoub T.
Prevalence of antiphospholipid antibodies, factor VG1691A (leiden) and Prothrombin G20210A mutations in early and late recurrent
pregnancy loss.
European journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 119; 164-170, 2005.
11-Rai R, Regan L, Chitolie A, Donald J. and Cohen H.
Placental thrombosis and second trimester miscarriage in association with activated protein C resistance.
Br J obstet Gynaecol. 103; 842-844, 1996.
12-Rai R, SDhlebak A, Cohen H, Backos M, Holmes Z, Marriott K. and Regan L.
Factor V leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage.
Human Reproduction.16: 5; 961-965, 2001.
13-Rees D, Cox M. and Clegg J.
World distribution of factor V leiden.
Lancet, 346, 1133-1134, 1995.
14-Regan L. and Rai R.
Thrombophilia and pregnancy loss.
J Reprod Immunol. 55; 163-180, 2002.
15-Ridker P, Miletich J, Buring J, Ariyo A, Price D. and Manson J.
Factor V leiden mutation as a risk factor for recurrent pregnancy loss.
Ann Intern Med. 128: 1000-1003, 1998.
16-Svensson PJ. and Dahl back B.
Resistance to Activated Protein C as a Basis for Venous Thrombosis.
N Engl J Med. 330; 517-522, 1994.
|
| |
| المجلد 4 , العدد 5 , ربيع الأول 1428 - نيسان (إبريل) 2007 |
|
|
|
