| المجلد 4 ,
العدد 7
, رمضان 1428 - تشرين الأول (أكتوبر) 2007 |
| |
| دور مقاومة الأنسولين في سرطان الثدي |
| The role of insulin resistance in breast cancer |
| د. زهى معربوني و أ.د. غادة الأخرس |
| Zouha Marabouni and Ghada Alakhras |
| كلية الصيدلة، جامعة دمشق |
| الملخص Abstract |
| إن للأنسولين في أورام الثدي تأثيرات محدثة للانقسام الفتيلي ومضادة للاستماتة. كما يمكن للغلوكوز أن يلعب دوراً في تطور سرطان الثدي. في الدراسات الوبائية يعد الفركتوزامين المصلي مناسباً لتقييم استقلاب الغلوكوز ويعد الببتيد-C الواصم الأفضل لإفراز الأنسولين. تناولت الدراسة 176 امرأة سورية. وكان الهدف إجراء مقارنة للمستويات المصلية للببتيد-C والفركتوزامين ونسبة الببتيد-C / فركتوزامين (مؤشر على مقاومة الأنسولين) بين كل من مريضات سرطان الثدي ومريضات أورام الثدي الحميدة والنساء السويات. أظهرت نتائجنا ارتفاعاً معتداً به للببتيد-C ولمقاومة الأنسولين عند مريضات سرطان الثدي قبل سن الإياس مقارنة مع الأخريات بينما لم تصل النتائج بعد سن الإياس إلى قيمة يعتد بها إحصائياً. ولم تكن نتائج الفركتوزامين لوحده معتد بها إحصائياً. تقود نتائجنا إلى إمكانية استخدام الببتيد-C ومقاومة الأنسولين كواصمات تشخيصية في سرطان الثدي قبل سن الإياس. |
| Insulin has mitogenic and antiapoptotic effects in breast cancer. The glucose may exert a role in breast cancer development. In epidemiological studies, serum fructosamine may be suitable for the assessment of glucose metabolism and c-peptide is the best marker of insulin secretion. 176 Syrian women were included in the study. The purpose was to compare serum levels of C-peptide, fructosamine and C-peptide / fructosamine ratio (indicator of insulin resistance) in breast cancer patients, benign breast tumor patients and in controls. Our results showed significance increase of c-peptide levels and insulin resistance in premenopausal breast cancer patients as compared to others, but in postmenopausal cases the results did not reach statistical significance. The results of fructosamine were not significant. Our results lead to the possibility of use of C-peptide and insulin resistance as diagnostic markers in premenopausal breast cancer. |
| المقدمة Introduction |
يعد الأنسولين فرداً من أسرة عوامل النمو وهو يملك في أورام الثدي تأثيرات مهمة محدثة للانقسام الفتيلي ومضادة للاستماتة على خلايا الثدي الظهارية الطبيعية والحميدة والخبيثة وذلك ضمن التراكيز فوق الفيزيولوجية (4، 9). عند ارتباط الأنسولين على مستقبلاته المعبر عنها بشكل واسع في الخلايا السرطانية فإنه يعزز من الحالة الإبتنائية الضرورية لنمو الخلايا وذلك من خلال تأمين توافر الركائز مثل الغلوكوز والأحماض الأمينية (2) كما يزيد الأنسولين إما من مستويات عوامل نمو أخرى قوية أو من استجابة خلايا أورام الثدي لعوامل النمو هذه (1).
تحدث مقاومة الأنسولين عندما لا تستجيب الخلايا بشكل تام لفعل الأنسولين الفيزيولوجي مما يقود البنكرياس إلى إفراز كميات أكبر من الأنسولين فينتج فرط أنسولين الدم. إن متلازمة مقاومة الأنسولين أصبحت مفهوماً قائماً في الأمراض القلبية الوعائية السكري النمط 2 لكن مفهوم ارتباطها بالسرطانات يلقى حالياً اهتماماً واسعاً (1). يعد الببتيد-C C-peptide واصماً لإفراز الأنسولين من البنكرياس حيث يعكس بشكل أكثر دقة مستوى إفراز الأنسولين ويعود ذلك إلى عمره النصفي الأطول من عمر الأنسولين النصفي (11) (30 دقيقة مقابل 7-3 دقائق) (9).
كما إن خلل استقلاب الغلوكوز ظاهرة شـائعة عنـد مرضى السـرطان. ويمكن للغلوكوز أن يلعب دوراً مباشراً في تطور سرطان الثدي إذ أن الخلايا الورمية تستخدم الغلوكوز بكثافة بهدف التكاثر. في الدراسات الوبائية يعد الفركتوزامين Fructosamine المصلي أحد العوامل المناسبة لتقييم استقلاب الغلوكوز (8) وهو ينتج عن التكاثف التلقائي غير الإنزيمي الأولي للغلوكوز وثمالات الحمض الأميني للبروتينات المصلية (8).
أجريت الدراسة عند مجموعة من النساء السوريات وقد هدفت عند مريضات سرطان الثدي وأورام الثدي الحميدة والنساء السويات إلى مقارنة قيم المعالم التالية:
- المستويات المصلية للببتيد C؛
- المستويات المصلية للفركتوزامين؛
- نسبة الببتيد C / فركتوزامين (حيث تدل النسبة العالية منها على مقاومة الأنسولين).
|
| المواد والطرق Materials and Methods |
مجموعات الدراسة
بلغ عدد الحالات التي أجري عليها البحث 176 امرأة موزعة على الشكل التالي:
88 امرأة قبل سن الإياس مقسمة كالتالي:
37 مريضة سرطان ثدي تراوح منسب كتلة الجسم BMI لديهن بين 18.37-37.25 كغ / م2؛ 29 مريضة مصابة بورم ثدي حميد تراوح منسب كتلة الجسم BMI لديهن بين (16-36.73) كغ / م2؛ 22 امرأة سـوية تراوح منسـب كتلة الجسم BMI لديهن بين
(20.70-37.46) كغ/م2. (الشكل 1):
88 امرأة بعد سن الإياس مقسمة كالتالي:
31 مريضة سرطان الثدي تراوح منسب كتلة الجسم BMI لديهن بين (19.22-60.16) كغ / م2؛ 28 مريضة مصابة بورم ثدي حميد تراوح منسب كتلة الجسم BMI لديهن بين (24-41.62) كغ / م2؛ 29 امرأة سوية تراوح منسب كتلة الجسم BMI لديهن بين (26.67-37.39) كغ/ م2. (الشكل 2):
|
الشكل 1: مجموعة النساء قبل سن الإياس.
الشكل 2: مجموعة النساء بعد سن الإياس.
|
مواصفات عينات البحث
1- مجموعة النساء السويات
شـملت مجموعة النساء السويات نسـاءً من الفئات العمرية نفسها لمجموعة المريضات غير السكريات وغير المشخص لديهن أي مرض سرطاني أو ورم في الثدي أو قصة مرضية أخرى.
2- مجموعة الدراسة
شملت مجموعة الدراسة مريضات حديثات التشخيص سريرياً غير خاضعات للمعالجـة الكيميائية أو الإشعاعية أو للمعالجة المعاوضة بالإستروجين أو لموانع الحمل حيث بزلت عينات الدم قبل العمل الجراحي على الأقل بيوم أو قبل إجراء الرشافة بالإبرة النحيفةFine Needle Aspiration (FNA). وقد تم تحديد نوع الورم وتصنيفه اعتماداً على الفحص السريري للأطباء الاختصاصيين وعلى نتائج التشريح المرضي للعينات المستأصلة من الثدي. حدد سن الإياس عند النساء بعد انقضاء سنة واحدة على الأقل من الانقطاع المستمر للدورة الطمثية.
3- الإعتيان Sampling
جمعت عينات المريضات من عيادات مركز الطب النووي ومن شعب الجراحة في مركز الطب النووي وفي مستشفيي الأسد الجامعي والمواساة. تم إجراء كافة الاختبارات على عينات المصل المأخوذة من مجموعات الدراسة حيث بزلت العينات بعد صيام ليلة كاملة أو صيام عشر ساعات أو أكثر. نبذت العينات بعدها بسرعة 4000 دورة / دقيقة لمدة 10 دقائق بالدرجة +4 ºم ثم وزع المصل على عبوات إيبندورف وحفظت في الدرجة -80ºم إلى حين إجراء الاختبارات حيث يتم فك التجميد.
الاختبارات المطبقة هي:
- الببتيد C
- فركتوزامين
4- الطرق المستخدمة
4-1- مقايسة الببتيد-C C-peptide
تمت مقايسة C-peptide في كلية الصيدلة في جامعة دمشق باستخدام طريقة المقايسة المناعية بالحساسية المضخمة بالإنزيم Enzyme Amplified Sensitivity Immunoassay (EASIA) باستخدام عتائد من شركة Biosource.
4-2 مقايسة الفركتوزامين
تمت مقايسة الفركتوزامين باستخدام عتائد من شركة Roche وأجريت المقايسة على جهاز التحليل الآلي Hitachi 912 في مختبر مستشفى الأسد الجامعي.
المبدأ: مقايسة لونية تعتمد على مقدرة الأمينات الكيتونية على إرجاع الـ nitroblue tetrazolium (NBT) إلى فورمازان formazan في محلول قلوي.
Fructosamine + NBT alkaline solution formazan
تتناسب سرعة تشكل الفورمازان طردياً مع تركيز الفركتوزامين. تقاس سرعة التفاعل بالقياس الضوئي photometrically على موجة طول 546 نانومتر.
المجال المرجعي: 205-285 مكرومول / لتر.
|
| النتائج Results |
1- نتائج مجموعة النساء قبل سن الإياس
كانت متوسطات قيم الببتيد-C والفركتوزامين ونسبة ببتيد-C / فركتوزامين لدى مجموعة النساء قبل سن الإياس كما في الجدول 1.
عند مقارنة قيم الببتيد-C المصلية بينت نتائجنا ارتفاعاً عند مجموعة الأورام الخبيثة مع وجود فارق يُعتد به مع مجموعة أورام
الثدي الحميدة (p=0.01) ومع النساء السويات (p=0.001). لكن لم يلاحظ وجود فارق إحصائي هام بين مستويات الببتيد-C المصلية لمجموعة الأورام الحميدة ومجموعة النساء
السويات (p=0.2)، (الشكل 3).
بالنسبة لقيم الفركتوزامين كانت المستويات المصلية في مجموعة الأورام الخبيثة الأكثر ارتفاعاً، لكن لم يلاحظ وجود فارق معتد به بين أي من المجموعات الثلاث حيث كانت قيمة p>0.05 (الشكل 4).
أما عند مقارنة مقاومة الأنسولين المعبر عنها بنسبة ببتيد-C / فركتوزامين فقد لوحظ أن النسبة كانت مرتفعة عند مجموعة الأورام الخبيثة مع وجود فارق معتد به مقارنة مع الأورام الحميدة (p=0.02) ومع النساء السويات (p=0.002)، دون وجود فارق إحصائي هام بين مجموعة الأورام الحميدة والنساء السويات (p>0.05) (الشكل 5).
|
الجدول 1: متوسطات تراكيز مجموعة النساء ما قبل سن الإياس (متوسطات التراكيز ± الانحراف المعياري).
|
مجموعة النساء قبل سن الإياس |
Control (n=22) |
(المجموعات المرضية) |
Benign (n=29) |
Malignant (n=37) |
C-peptide ng / ml |
2.032 ± 1.101 |
2.433 ± 1.053 |
3.584 ± 2.419 |
Fructosamine µmol / l |
219 ± 21.207 |
211.724 ±14.88 |
224.865 ± 50.742 |
C-peptide / Fructosamine
(*10^-3) |
0.003 ± 0.002 |
0.004 ± 0.002 |
0.006 ± 0.004 |
الجدول 2: متوسطات تراكيز مجموعة ما بعد سن الإياس (متوسطات التراكيز ± الانحراف المعياري).
|
مجموعة النساء بعد سن الإياس |
Control (n=29) |
(المجموعات المرضية) |
Benign (n=27) |
Malignant (n=31) |
C-peptide ng / ml |
4.134 ± 0.721 |
4.141 ± 0.627 |
4.397 ± 2.057 |
Fructosamine µmol / l |
218.759 ± 23.743 |
225.769 ± 36.916 |
219.87 ± 36.637 |
C-peptide / Fructosamine
(*10^-3) |
0.006 ± 0.001 |
0.006 ± 0.001 |
0.007 ± 0.003 |
الجدول 3: متوسطات تراكيز المجموعة الكلية من النساء (متوسطات التراكيز ± الانحراف المعياري).
|
المجموعة الكلية من النساء |
Control (n=5 1 ) |
(المجموعات المرضية) |
Benign (n=56) |
Malignant (n=68) |
C-peptide ng / ml |
3.227 ± 1.381 |
3.272 ± 1.219 |
3.955 ± 2.282 |
Fructosamine µmol / l |
217.294 ± 22.513 |
218.364 ± 26.932 |
222.588 ± 44.618 |
C-peptide / Fructosamine
(*10^-3) |
0.005 ± 0.0023 |
0.005 ± 0.002 |
0.006 ± 0.004 |
|
2- نتائج مجموعة النساء بعد سن الإياس
يبين الجدول 2 نتائج دراستنا لمتوسطات قيم الببتيد-C والفركتوزامين ونسبة ببتيد-C / فركتوزامين لمجموعة نساء بعد سن الإياس.
تظهر مقارنة المستويات المصلية للببتيد-C لهذه المجموعة عدم وجود فارق معتد به إحصائياً بين مريضات سرطان الثدي وكل من مريضات أورام الثدي الحميدة والنساء السويات (p>0.05) (الشكل 6).
كذلك الأمر بالنسبة للفركتوزامين حيث أظهرت الدراسة عدم وجود فارق يُعتد به بين المجموعات الثلاث إذ كانت قيمة p>0.05 (الشكل 7).
أما بالنسبة لمقاومة الأنسولين فلم يلاحظ وجود
فارق معتد به إحصائياً عند مقارنة نسبة الببتيد-C / الفركتوزامين عند مريضات سرطان الثدي مع كل من مجموعة أورام الثدي الحميدة ومجموعة النساء السويات حيث كانت قيمة p>0.05 (الشكل 8).
3- نتائج المجموعة الكلية من النساء (قبل سن الإياس وبعده)
يبين الجدول 3 نتائج دراستنا لمتوسطات قيم الببتيد-C والفركتوزامين ونسبة ببتيد-C / فركتوزامين للمجموعة الكلية من النساء (قبل سن الإياس وبعده):
أظهرت دراستنا ارتفاعاً ذا دلالة إحصائية يُعتد بها في المستويات المصلية للببتيد-C عند مريضات سرطان الثدي مقارنة مع مجموعة أورام الثدي الحميدة (p=0.04) ومع النساء السويات (p=0.03). لكن لم يلاحظ وجود فارق يُعتد به في مستويات الببتيد-C المصلية ما بين مجموعة أورام الثدي الحميدة ومجموعة النساء السويات إذ كانت p>0.05 (الشكل 9).
كما بينت نتائج المجموعة الكلية من النساء عدم وجود فارق يُعتد به في مستويات الفركتوزامين المصلية ما بين أي من مجموعات الثلاث: سرطان الثدي وأورام الثدي الحميدة والنساء السويات إذ كانت p>0.05 في جميع المقارنات (الشكل 10).
أما عند مقارنة نسبة ببتيد-C / فركتوزامين التي تعبر عن مقاومة الأنسولين فقد كان ارتفاع النسبة عند مريضات سرطان الثدي معتداً به إحصائياً هامة مقارنة مع مجموعة أورام الثدي الحميدة (p=0.03)، ومع مجموعة النساء السويات (p=0.04)، بينما لم نلاحظ وجود فارق يُعتد به في نسبة ببتيد-C / فركتوزامين عند مقارنة مجموعة أورام الثدي الحميدة ومجموعة النساء السويات (p>0.05) (الشكل 11).
|
 
الشكل 3: مقارنة المستويات المصلية للـ c-peptide عند النساء قبل سن الإياس.
   
الشكل 4: مقارنة المستويات المصلية للـ Fructosamine عند النساء قبل سن الإياس.
  
الشكل 5: مقارنة نسبة c-peptide/fructosamine عند النساء قبل سن الإياس.
 
الشكل 6: مقارنة مستويات c-peptide المصلية لدى النساء بعد سن الإياس.
|
  
الشكل 7: مقارنة مستويات Fructosamine المصلية لدى النساء بعد سن الإياس.
  
الشكل 8: مقارنة c-peptide/fructosamine المصلية لدى النساء بعد سن الإياس.
 
الشكل 9: مقارنة المستويات المصلية للـ c-peptide عند المجموعة الكلية.
  
الشكل 10: مقارنة المستويات المصلية للـ fructosamine عند المجموعة الكلية.
|
| المناقشة Discussion |
أظهرت نتائجنا ارتفاعاً إيجابياً يُعتد به واضحاً في المستويات المصلية للببتيد-C وفي قيم مقاومة الأنسولين عند مريضات سرطان الثدي مقارنة مع مريضات الأورام الحميدة والنساء السويات وذلك قبل سن الإياس وعند المجموعة الكلية من النساء. وهذا ما يتوافق مع فرضية hypothesis مقاومة الأنسولين والتي تقود إلى الاعتقاد بأن المستويات المرتفعة من الببتيد-C ومن مقاومة الأنسولين يمكن أن تساهم في إمراضية وتطور سرطان الثدي، كما يطرح فرضية إمكان الاعتماد على مستويات الببتيد-C وعلى مقاومة الأنسولين في التشخيص التفريقي لسرطان الثدي بشكل خاص عند النساء قبل سن الإياس. وقد يدعم ذلك ظهور عدة حالات معندة سريرياً للعلاجات الكيميائية عند مريضات سرطان الثدي قبل سن الإياس في مركز الطب النووي حيث قد يكون ارتفاع الأنسولين غير المعالج هو السبب. إن الارتفاع الجوهري للببتيد-C عند المجموعة الكلية يتوافق مع دراسة (Malin et al. , 2004) (7) ودراسة (Yang et al., 2001) (11) ويتعارض مع دراسة (Hirose et al., 2003) (5) ودراسة (Toniolo et al., 2000) (10) كما يتوافق الارتفاع المعتد به إحصائياً للببتيد –C ومقاومة الأنسولين مع دراسة (Bruning et al., 1992) (3). جميع الدراسات السابقة لم تتناول أورام الثدي الحميدة. في حين يتعارض الارتفاع المعتد به للببتيد-C عند النساء قبل سن الإياس مع دراسة (Hirose et al. , 2003) (5).
لكن لم يظهر هناك فارق مُعتد به في مستويات الببتيد-C عند مجموعة النساء بعد سن الإياس، مما يتوافق مع دراسة (Hirose et al. , 2003) (5) ودراسة (Schairer et al., 2003) (9) ودراسة (Jernstrom et al., 1999) (6) كما تظهر دراسة (Schairer et al., 2003) (9) عدم وجود الفارق المعتد به في قيم مقاومة الأنسولين الأمر الذي يتوافق مع دراستنا.
عند مقارنة المستويات المصلية للببتيد-C عند مجموعة النساء السويات قبل الإياس ومجموعة بعد الإياس وجدنا أن مستويات الببتيد-C كانت مرتفعة أكثر مع دلالة إحصائية هامة عند مجموعة ما بعد الإياس (الشكل 12).
وعند مقارنة منسب كتلة الجسم Body Mass Index (BMI) بين المجموعتين السابقتين نجد أن BMI كان مرتفعاً عند مجموعة بعد الإياس مع فارق معتد به إحصائياً حيث كان BMI لدى مجموعة بعد الإياس كلها أعلى من 25. نشير إلى أن ارتفاع BMI قد يكون ناجماً عن قلة النشاط الإستقلابي والفيزيائي للنساء بعد سن الإياس. وبذلك تكثر نسبة البدانة فيكون منسب كتلة الجسم BMI عالياً مما يؤدي إلى فرط أنسولين الدم. وهذا ما ظهر خاصة عند مجموعة النساء السويات في دراستنا حيث كان لدى جميع النساء BMI أعلى من 25، وكذلك عند حوالي 89% من مجموعة النساء ذات أورام الثدي الحميدة. لدى هاتين المجموعتين السابقتين كان أنسولين الدم مرتفعاً وبذلك لم يكن معتداً به إحصائياً بالمقارنة مع مجموعة مريضات سـرطان الثدي التي كان
BMI أعلى من 25 عند 65 % منهن.
أما بالنسـبة للفركتوزامين فإن عـدم وجود
الفارق المعتد به بين مستوياته عند مريضات سرطان الثدي والنساء السويات عند كل من مجموعتي قبل سن الإياس وبعده على الرغم من كون المستويات المصلية للفركتوزامين لدى مجموعة سرطان الثدي هي الأعلى يتوافق مع دراسة (Platek et al; 2005) (8) التي لم تتناول الأورام الحميدة.
|
  
الشكل 11: مقارنة c-peptide/fructosamine عند المجموعة الكلية.
 
الشكل 12: مقارنة بين المستويات المصلية للببتيد - C قبل الإياس وبعده عند مجموعة النساء السويات. |
| الاستنتاج Conclusion |
|
تقود نتائجنا إلى إمكان استخدام الببتيد-C ومقاومة الأنسولين كمعالم تفريقية بين أورام الثدي الخبيثة من جهة وأورام الثدي الحميدة والحالات السوية من جهة أخرى، عند النساء قبل سن الإياس حيث قد يكون الأنسولين نوعياً لنمو الورم الخبيث. لكن دراستنا لم تدل على وجود دور هام لمستويات الببتيد-C ومقاومة الأنسولين في سببيات سرطان الثدي عند النساء بعد سن الإياس. كما لم يكن للفركتوزامين وهو مؤشر على مستوى الغلوكوز في الدم أي دور في سرطان الثدي عند أي من المجموعات المدروسة.
|
| المراجع References |
1-Bloomgarden Z. T.
Definitions of the Insulin Resistance Syndrome.
The 1st World Congress on the Insulin Resistance Syndrome.
Diabetes Care, 27(3): 824-830, 2004.
2-Boyd DB.
Insulin and cancer.
Integr Cancer Ther, 2: 315-329, 2003.
3-Bruning PF, Bonfrer JMG, van Noord PAH, Hart AAM, De Jong- Bakker M, Nooijen WJ.
Insulin resistance and breast-cancer risk.
Int J Cancer, 52: 511-516, 1992.
4-Goodwin PJ, Ennis M, Pritchard KI, et al.
Fasting insulin and outcome in early stage breast cancer: results of a prospective cohort study.
J Clin Onc, 20: 42-51, 2002.
5-Hirose K, Toyama T, Iwata H, Takezaki T, Hamajima N. and Tajima K.
Insulin, insulin-like growth factor-I and breast cancer risk in Japanese women.
Asian Pac J Cancer Prev, 4: 239-246, 2003 .
6-Jernstrom H. and Barrett-Connor E.
Obesity, weight change, fasting insulin, proinsulin, C-peptide, and insulin-like growth factor-1 levels in women with and without
breast
cancer: the Rancho Bernardo Study.
J Women’s Health Gend Based Med, 8: 1265-1272, 1999.
7-Malin A, Dai Q, Yu H, et al.
Evaluation of the synergistic effect of insulin resistance and insulin-like growth factors on the risk of breast carcinoma.
Cancer, 100: 694-700, 2004.
8-Platek M; Krogh V; Micheli A; Browne R; Meneghini E; Sieri S; Schunemann H.J; Pala V; Barba M; Wilding G.E; Berrino F. and Muti P.
Serum Fructosamine and Subsequent Breast Cancer Risk: A Nested Case-Control Study in the ORDET Prospective Cohort Study.
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 14(1): 271-274, 2005.
9-Schairer C, Hill D, Sturgeon SR. et al.
Serum concentrations of IGF-I, IGFBP-3 and c-peptide and risk of hyperplasia and cancer of the breast in postmenopausal women.
Int J Cancer, 108: 773-779, 2004.
10-Toniolo P, Bruning PF, Akhmedkhanov A, Bonfrer JM, Koenig KL, Lukanova A, Shore RE, Zeleniuch-Jacquotte A.
Serum insulin-like growth factor-I and breast cancer.
Int J Cancer, 88: 828-832, 2000.
11-Yang G, Lu G, Jin F, Dai Q, Best R, Shu XO, Chen JR, Pan XY, Shrubsole M, Zheng W.
Population-based, case-control study of blood C-peptide levels and breast cancer risk.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 10: 1207-1211, 2001.
|
| |
| المجلد 4 ,
العدد 7
, رمضان 1428 - تشرين الأول (أكتوبر) 2007 |
|
|
|
