بحث في أعداد المجلة
الجملة  
المؤلف   
 

المجلد 4 , العدد 7 , رمضان 1428 - تشرين الأول (أكتوبر) 2007
 
تقصي مستويات فيتامين B12، الفولات، الهوموسيستئين عند مرضى داء السكري من النمط 2 المعالجين بالميتفورمين
Vitamin B12, Folate, Homocystine Status of Type 2 Diabetic Patients Treated with Metformin
د. هشام الصياد، أ. د. محي الدين جمعة**، أ. د. غادة الأخرس و د. سعيد طيفور*
Hisham Alsayad, Muhidien Jouma, Ghada Alakhras and Saeed Taifour
كلية الصيدلة، *كلية الطب، جامعة دمشق - **كلية الصيدلة، الجامعة العربية الأوروبية الخاصة
الملخص Abstract
انتشر استعمال الميتفورمين عند مرضى داء السكري من النمط 2 للسيطرة على مستوى السكر في الدم وعند مرضى داء السكري من النمط 1 كمعالجة مساعدة، وكذلك في معالجة بعض حالات البدانة لما لهذا الدواء من ميزات أمان جيدة، كما تظهر الدراسات الحديثة الأثر المفيد المضاد للتأكسد لهذا الدواء. من ناحية أخرى فقد بينت عدة دراسات سابقة لنا أن مستوى الفيتامين B12 وحمض الفوليك منخفض نسبياً لدى سكان القطر العربي السوري لذلك فقد يؤدي تناول الميتفورمين إلى ظهور نقص الفيتامين B12 بشكل حاد لدى مرضى داء السكري السوريين.
هدف الدراسة: تقصي مستويات الفيتامين B12 عند مرضى داء السكري من النمط 2 السوريين المعالجين بالميتفورمين لمدة لا تقل عن السنة.
طرق العمل: شملت هذه الدراسة المقطعية 35 مريضاً من مرضى داء السكري من النمط 2 الذين عولجوا بالميتفورمين لمدة لا تقل عن سنةً بالمقارنة مع مجموعة أخرى متوافقة بالعمر من مرضى السكري (65) الذين يتناولون أدوية أخرى غير الميتفورمين. تم قياس مستويات الفيتامين B12 المصلي لدى المجموعتين والعوامل المتأثرة به.
النتائج: كانت قيم فيتامين B12 عند المرضى المعالجين بالميتفورمين (273±77 بكغ/ مل) أخفض من القيم المقاسة في المجموعة الشاهدة (411±150 بكغ/ مل) بشكل معتد به إحصائياً، حيث 0.05>P. كذلك كانت قيم الفولات عند مجموعة المرضى المعالجين بالميتفورمين منخفضة (6.7±2.1 نانوغرام/ مل) بشكل معتد به إحصائياً مقارنة مع المجموعة الشاهدة (9.08±2.3 نانوغرام/ مل). 0.05>P. أما قيم الهوموسيستئين فقد كانت مرتفعة (14.5±4 مكرومول/ ل) ارتفاعاً معتداً به إحصائياً عند مجموعة المرضى المعالجين بالميتفورمين مقارنة مع المجموعة الشاهدة (11.57±2.95 مكرومول/ ل. 0.05>P).
الاستنتاج: أظهر المرضى المعالجون بالميتفورمين لمدة طويلة قيماً للفيتامين B12 أخفض بنسبة 33.55% وقيم فولات أخفض بنسبة 26.15% وقيم هوموسيستئين أعلى بنسبة 20.4% مقارنة مع المجموعة الشاهدة. تشير النتائج السابقة إلى وجود مخاطر كامنة لتطور نقص الفيتامينB12 عند المرضى المعالجين بالميتفورمين، مما يؤكد ضرورة تقصي تركيز الفيتامين B12 المصلي عند هؤلاء المرضى خلال فترة المعالجة بالميتفورمين لتفادي المشاكل الناجمة عن عوزه.  
Metformin is increasingly used in the treatment of type 2 diabetes to control blood glucose and as assistant treatment of type1 and in some cases as a treatment for obesity. Metformin has an excellent safety profile, (recent studies show Metformin as an excellent anti oxidant). On the other hand many studies showed lower vitamin B12 and Folate in Syrian population so Syrian diabetic patients who had been receiving metformin may develop severe vitamin B12 deficiency.
Objective: To assess the vitamin B12 status of patients with type 2 diabetes who had been receiving metformin treatment for at least one year.
Methods: Patients with type 2 diabetes attending a diabetes clinic were included in a cross-sectional cohort study. Patients exposed to metformin for more than one year (n=35) were compared with a non-exposed control group (n=65). Serum cobalamin and other variables reflecting vitamin B12 status were measured.
Results: Patients on metformin had lower cobalamin (277±77 vs. 411±150 pg/ml; p<0.05) and lower folate (6.7±2.1 vs. 9.8±2.3 ng/ml; p<0.05), and higher Hcy (14.5±4 vs. 11.57 µmol/L; p<0.05).
Conclusion: Patients exposed to long-term metformin therapy had 33.55% lower cobalamin, 26.15% lower folate and 20.4% higher Hcy serum concentrations than control subjects. Such changes indicate a potential risk for development of vitamin B12 deficiency. Our results highlight the necessity of checking B12 status during metformin therapy for avoiding the problems resulting by B12 deficiency.  
المقدمة Introduction 
انتشر استعمال الميتفورمين (1) عند مرضى السكري من النمط 2 للسيطرة على مستوى السكر في الدم وعند مرضى السكري من النمط 1 كمعالجة مساعدة، وفي معالجة بعض حالات البدانة لما لهذا الدواء من ميزات أمان جيدة (2). أظهرت بعض الدراسات أن استعمال الميتفورمين لدى بعض مرضى السكري لفترات طويلة يسبب نقصاً في مستويات فيتامين B12 (3، 4) سواء استخدم الميتفورمين لوحده أو بالمشاركة مع الغليبنكلاميد (5)، أو بالمشاركة مع الأنسولين (6).
تشير بعض التقارير إلى أن النقص في مستوى فيتامين B12 يترافق مع بعض الإعتلالات العصبية والدموية.
تأتي أهمية دراستنا هذه من أن بعض الدراسات أظهرت مؤخراً أن مستوى فيتامين B12 (7) ومستوى حمض الفوليك (8) في الدم منخفض لدى سكان القطر العربي السوري لذلك فإن تناول الميتفورمين قد يؤدي إلى ظهور نقص فيتامين B12بشكل حاد لدى مرضى السكري السوريين (9).
هدفت دراستنا الحالية إلى تقصي مستوى فيتامين B12 في دم مرضى السكري من النمط 2 السوريين المعالجين بالميتفورمين لمدة لا تقل عن سنة وإجراء مقارنة مع المرضى المعالجين بأدوية أخرى مع دراسة ارتباط انخفاضه بارتفاع مستويات الهوموسستئين المسؤول عن الكثير من الحالات المرضية المتعلقة بأمراض القلب والأوعية الدموية كتشكل اللويحة العصيدية وغير ذلك (10).  
المواد والطرق Materials and Methods 

أفراد الدراسة

شملت الدراسة مجموعتين من مرضى السكري من النمط 2 الذين كانوا يراجعون عيادة الغدد الصم والعيادة السكرية في مستشفى المواساة ومستوصف الكسوة. بدأت الدراسة في 5/4/2005 واستمرت حتى 8/4/2006. تم استبعاد المرضى الذين لديهم:
1- ارتفاع في قيم كرياتينين المصل.
2- الحمل.
3- عوز للفيتامين B12 معروف السبب.
4- اضطرابات في الغدة الدرقية.
5- أمراض حادة.
6- سرطانات وابيضاضات.
7- مرضى التهاب المثانة.
8- تناول أدوية تؤثر على الهوموسيستئين مثل الميتوتريكسات، إيزونيازيد، فينيتوئين، كاربامازيبين.
تألفت مجموعتا الدراسة من:
- 35 مريضاً سكرياً من النمط 2 يتناولون الميتفورمين بشكل مستمر لمدة عام كامل كدواء وحيد أو بالمشاركة مع خافضات السكر الفموية الأخرى.
- 65 مريضاً سكرياً من النمط 2 لا يتناولون الميتفورمين ولكن معالجين بالحمية الغذائية فقط أوبمركبات السلفونيل يوريا أو بالأنسولين لوحده أو
بالمشاركة مع خافضات السكر الفموية الأخرى. يظهر الجدول 1 الأدوية المستخدمة من قبل أفراد مجموعتي الدراسة.
تصميم الدراسة:

تم استقبال مرضى المجموعتين في مستشفى المواساة ومستوصف الكسوة طبقا ً لمواعيد محددة سـلفاً حيث أخذت عينة الدراسـة من المجموعتين وذلك بجمع 5 مل دم على أنبوب جاف. تم بعدها وضع الأنابيب في الثلج لمدة
45 دقيقة ثم نبذت لمدة 10 دقائق. وزع المصل على عبوات ابندورف وتم وضعها في درجة -83°م حتى وقت المقايسة.

التقنيات التحليلية:

تم إجراء مقايسة الفيتامين B12 وحمض الفوليك في المصل بطريقة: المقايسة المناعية بالتألق الكيميائي الكهربائي Electro-chemiluminescence immunoassay (ECLIA): باستخدام عتيدة (طاقم) من شركة Roche، حيث تمت المقايسة باستخدام جهاز ELECSYS 2010 في مختبر مستشفى الأسد الجامعي في جامعة دمشق.
تم إجراء مقايسة الهوموسيستئين في المصل بطريقة: المقايسة المناعية باستقطاب التألق Fluorescence polarization immunoassay (FPIA): باستخدام عتيدة من شركة Abbott حيث تمت المقايسة باستخدام جهاز AXSYM في مختبر مستشفى الأسد الجامعي في جامعة دمشق.

التقييم الإحصائي:

- تمت الدراسة الإحصائية باستخدام برنامج Excel.
- تم حساب المتوسط الحسابي والانحراف المعياري.
- تمت المقارنة بين المتثابتات باستخدام اختبار T-studentمن أجل P<0.05.
- استخدام اختبار ANOVA لدراسة التباين بين المجموعتين.
- تم استخدام اختبار Person لدراسة الارتباط بين المعالم المقاسة.
كانت الاختبارات جميعها من اتجاهين.  

الجدول 1: الأدوية المستخدمة في علاج مجموعتي الدراسة.


المجموعة الشاهدة
(n = 65)

التكرار

مجموعة مرضى السكري من النمط 2 المعالجين بالميتفورمين (n = 35)

التكرار

حمية فقط

6

الميتفورمين لوحده

8

معالجة بالسلفونيل يوريا فقط

27

ميتفورمين + سلفونيل يوريا (غليبنكلاميد)

6

معالجة بالأنسولين فقط

13

ميتفورمين + ريباغلينيد

2

أنسولين + سلفونيل يوريا

14

ميتفورمين + أنسولين

9

أنسولين + ريباغلينيد

5

ميتفورمين + روزيغليتازون

3

 

 

ميتفورمين + غليكلازيد

7

جرعة الأنسولين
(المتوسط- المدى)

54 (10-90)
U/day

فترة المعالجة بالميتفورمين (المتوسط - المدى)

6.7
(1-20) سنة

 

 

جرعة الميتفورمين
(المتوسط - المدى)

1.6 g/day (0.85-2.25)

 

 

جرعة الأنسولين
(المتوسط - المدى)

43 (20-120)
U/day

.Glibenclamide ، غليبنكلاميد Ribaglinide ، ريباغلينيد Rosiglitazone ، روزيغليتازون Gliklazide غليكلازيد

النتائج Results  
أظهرت مجموعتا الدراسة من المرضى المصابين السكري من النمط 2 والمعالجين بالميتفورمين وأفراد المجموعة الشاهدة مجموعة من الاختلافات (الجدول 2).
- إن المرضى غير المتناولين للميتفورمين كانت أعمارهم أكبر، كما أن فترة تعرضهم للمرض كانت أكبر وكان الفارق غير معتد به إحصائياً.
- معظم المرضى كانت لديهم بدانة أو زيادة وزن حيث كانت (BMI> 25 كغ/ م2).
- لم يكن هناك فروق هامة في المعالم الجسمية المختلفة بين المجموعتين على سبيل المثال: الجنس، وزن الجسم، ارتفاع ضغط الدم P>0.05.
- لم يكن هناك فارق هام إحصائياً بين المجموعتين بالنسبة لقيم الكوليستيرول وثلاثيات الغليسريد والكوليستيرول HDL في حين وجد فارق هام إحصائياً في الكوليستيرول LDL (P<0.05).
بالنسبة لتبدلات الفيتامين B12 مابين مجموعة المرضى المصابين بالسكري من النمط 2 والمعالجين بالميتفورمين وأفراد المجموعة الشاهدة، فقد أظهرت النتائج أن قيم فيتامين B12 عند المرضى المعالجين بالميتفورمين (273±77 بكغ/ مل) كانت أخفض من القيم المشاهدة عند المجموعة الشاهدة (411±150 بكغ/ مل) بشكل معتد به إحصائياً (0.05>P).
وكذلك كانت قيم الفولات عند مجموعة الميتفورمين منخفضة (6.7±2.1 نانوغرام/ مل) بشكل معتد به إحصائياً مقارنة مع المجموعة الشاهدة، (9.08±2.3 نانوغرام/ مل) (0.05>P)، أما قيم الهوموسيستئين فقد كانت مرتفعة (14.5±4 مكرومول/ ل) ارتفاعاً معتداً به إحصائياً عند مجموعة الميتفورمين مقارنة مع المجموعة الشاهدة (11.57±2.95 مكرومول/ ل) (0.05>P). (الجدول 3).
كما ارتبطت مستويات الفيتامين B12 والفولات المصلية بعلاقة طردية عكسية معتد بها إحصائياً مع مستويات الهوموسستئين حيث كانت r على التتالي: r = -0.53, r = -0.6)) (الشكل 1 والشكل 2).  

الجدول 2: الخصائص المرتبطة بمجموعة مرضى السكري المعالجين بالميتفورمين والمجموعة الشاهدة.

 

المعالجين بالميتفورمين

المجموعة الشاهدة

عدد الرجال/ النساء

15/20

27/38

العمر (السنوات) المتوسط (المدى)

52.1 (36-72)

57.6 (30-74)

فترة المرض بالسكري (السنة) المتوسط (المدى)

8.37 (1.3-19)

13.4 (2.2-24)

بدانة أو وزن زائد %

80 %

50 %

ارتفاع ضغط %

43 %

51 %

اعتلالات شبكية %

5 %

3 %

اعتلالات عصبية %

74 %

56 %

وزن الجسم (كغ) (المتوسط ± SD )

77 ± 12

71 ± 11

BMI (كغ/ م2) (المتوسط ± SD )

30 ± 6

28 ± 5

كوليستيرول كلي مغ/ دل (المتوسط ± SD )

187.68 ± 40.5

230.91 ± 41.96

ثلاثيات الغليسريد مغ/ دل (المتوسط ± SD )

182.05 ± 144.6

225.93 ± 133.84

LDL مغ/ دل (المتوسط ± SD )

101.85 ± 37.1

138.66 ± 33.12

HDL مغ/ دل (المتوسط ± SD )

46.71 ± 14.74

47.16 ± 11.65

الجدول 3: مستويات فيتامين B12 والفولات والهوموسيستئين المصلية (المتوسط ± SD ).

 

المعالجين بالميتفورمين

المجال

المجموعة الشاهدة

المجال

فيتامين B12 في المصل بكغ/ مل

273 ± 77

[476-157]

411 ± 150

[794-213]

الفولات في المصل نغ/ مل

6.7 ± 2.1

[11.7-3.35]

9.08 ± 2.3

[15.1-4.5]

الهوموسيستئين في المصل مكمول/ ل

14.5 ± 4

[26.4-8.4]

11.57 ± 2.95

[18.9-6.38]

 


الشكل 1: علاقة الارتباط بين ارتفاع قيم الهوموسستئين وانخفاض القيم المصلية لفيتامين B12 لدى مجموعة مرضى السكري المعالجين بالميتفورمين.


الشكل 2: علاقة الارتباط بين ارتفاع قيم الهوموسستئين وانخفاض القيم المصلية للفولات لدى مجموعة مرضى السكري االمعالجين بالميتفورمين.

المناقشة Discussion 
أجريت الدراسـة الحاليـة لتقصي فيما إذا كانت المعالجة بالميتفورمين عند مرضى السكري من النمط 2 تترافق مع تراجع مستويات الفيتامين B12 المصلية عندهم مقارنة مع المعالجة باستخدام أدوية أخرى. تشير نتائج دراستنا الحالية إلى انخفاض مستويات الفيتامين B12 المصلية عند المعالجين بالميتفورمين بنسبة (33.55%) والذي ترافق أيضاً مع انخفاض مستويات الفولات المصلية بنسبة (26.15%) وتزايد مستويات الهوموسـيستئين بنسـبة (20.4%) وذلك بالمقارنة مع أفراد المجموعة الشاهدة.
كانت النتائج السابقة مترابطة ومنسجمة فيما بينها، حيث أن انخفاض قيم الفيتامين B12 وقيم الفولات ترافقت مع زيادة في قيم الهوموسيستئين.
إن الكثير من الدراسات السريرية السابقة التي أجريت في هذا المجال أظهرت أن للميتفورمين دورا ً في التأثير على مستويات الفيتامين B12 المصلية مع أو دون التأثير على مستويات الهوموسيستئين (-56، 11-14).
توافقت نتائج دراستنا الحالية مع نتائج الدراسات السابقة في أن مرضى السكري من النمط 2 الذين يتناولون الميتفورمين لمدة لا تقل عن سنة كان لديهم انخفاض في مستويات الفيتامين B12 المصلية إلا أنها تميزت عنها في أن تناول الميتفورمين أدى أيضا ً إلى انخفاض مستويات الفولات المصلية بشكل ملحوظ وارتفاع مستويات الهوموسيستئين بشكل يتناسب مع انخفاض كل من الفولات والفيتامين B12.
كان انخفاض مستويات الفيتامين B12 في دراستنا أكثر من انخفاضه في الدراسات السابقة وهذا في الغالب يعود لأن مدة تناول الميتفورمين في دراستنا أكثر من المدة عند غيرها من الدراسات مما يؤكد أن زيادة مدة تناول الميتفورمين تؤدي إلى انخفاض مستويات الفيتامين B12 وبالتالي يؤدي هذا إلى ارتفاع مستويات الهوموسيستئين بشكل أعلى مما عند الدراسات الأخرى ومنها دراسة (Hoogeveen,1997)(14) التي كان ارتفاع مستويات الهوموسيستئين عند مرضى الميتفورمين بنسبة 7.8%. وفي دراسة (Wulffele, 2003) (6) التي كان ارتفاع مستويات الهوموسيستئين عند مرضى الميتفورمين بنسبة 4%. نلاحظ من خلال الدراستين السابقتين أن المدة في دراسة Wulffele كانت أربعة أشهر أما في دراسة Hoogeveen فكانت أكثر من ستة أشهر، أما في دراستنا فكانت أكثر من سنة حيث كانت نتائج ارتفاع مستويات الهوموسيستئين 4% - 7.8% - 20.4% على التتالي.
تشير نتائج دراستنا الحالية إلى أن استعمال الميتفورمين لمدة طويلة يحمل مخاطرة كامنة لتطور عوز الفيتامين B12 وعوز الفولات مما يقود إلى ارتفاع الهوموسيستئين المسؤول عن العديد من المخاطر الوعائية والعصبية.
إن الآلية التي يؤدي بها الميتفورمين إلى انخفاض مستويات الفيتامين B12 المصلية ليست مؤكدة إلى الآن وربما تعود لأسباب عديدة منها أن الميتفورمين قد يتدخل في إنقاص امتصاص الفيتامين B12 في الأمعاء وذلك بتأثيره على معقد العامل الداخلي Intrinsic factor مع الفيتامين B12 وذلك إما بالتدخل بالكالسيوم الشاردي المسؤول عن ربط معقد العامل الداخلي B12 إلى المستقبلات السطحية لخلية اللفائفي، حيث أن الميتفورمين يتنافس مع الكالسيوم في الارتباط بغشاء الخلية المخاطية (11)، أو من خلال التدخل في زمرة النبيت (الفلورا) الجرثومية (12).
اقترح البعض أن الميتفورمين يعيق من امتصاص الكوبالامين المرتبط مع الطعام وذلك بمنع انشطار الروابط بين الكوبالامين والمواد الأخرى (15). وأما دور الميتفورمين في انخفاض مستويات الفولات فيعتقد أنه يحدث من خلال التداخل في آلية امتصاص الفولات (16).  
الاستنتاج Conclusion 
تشير نتائج دراستنا الحالية إلى أن المرضى المعالجين بالميتفورمين لمدة لا تقل عن سنة يظهر لديهم انخفاض في مستويات الفيتامين B12 والفولات المصلي وارتفاع في مستويات الهوموسستيئين مقارنة مع المجموعة الشاهدة و كانت النتائج السابقة مرتبطة ببعضها وبالتالي فإن الميتفورمين يحمل عامل اختطار كامن لتطور عوز فيتامين B12.  
التوصيات 
نوصي بترافق استخدام الميتفورمين مع تناول جرعات تعويضية ملائمة من فيتامين B12 وحمض الفوليك. كما ينصح بضرورة إجراء معايرة فيتامين B12 المصلي خلال المعالجة بالميتفورمين لتجنب التأثيرات الجانبية لهذا الدواء والحفاظ على التأثيرات المفيدة له.  
المراجع References 
1-UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Effect of intensive blood glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS-34).
Lancet, 352: 854-865, 1998.

2-Howlett HC and Bailey CJ.
A risk-benefit assessment of metformin in type 2-diabetes mellitus.
Drug Safety, 20: 489-503; 1999.

3-Tomkin GH; Hadden DR; Weaver JA. and Montgomery DA.
Vitamin B12 status of patients on long-term metformin therapy.
BMJ; 2: 685-687, 1971.

4-Adams JF; Clark JS; Ireland JT. et al.
Malabsorption of vitamin B12 and intrinsic factor secretion during biguanide therapy.
Diabetologia, 24: 16-18, 1983.

5-DeFronzo RA. and Goodman A.
Metformin Investigator Group. Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus.
N Engl J Med; 333: 541-549, 1995.

6-Wulffelé MG, Kooy A, Lehert P et al.
Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes
mellitus: a randomized placebo-controlled trial.

J Intern Med; 254: 455-463, 2003.
7-Obeid R; Jouma M. and Herrmann W.
Cobalamin status (holotrans-cobalamin, methylmalonic acid) and folate as determinants of homocysteine concentration.
Clin Chem, 48(11): 2064-2065, 2002.

8-Herrmann W, Obeid R. and Jouma M.
Zur hohen Pr?valenz von Hyper-homocystein?mie und Vitamin B12 Mangel in der Syrischen Bev?lkerung; Koronar patienten und Normal
personen Geschlechtsspezifische Mechanismen der Arteriosklerose: 16. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Arteriosklero-seforschung, 75-80, 2002.

9-Herrmann W; Obeid R. and Jouma M.
Hyper-homocysteinemia and vitamin B12 deficiency are more striking in Syrians than in Germans-causes and implications.
Atherosclerosis, 166(1): 143-150, 2003.

10-Carlsen SM; F?lling I; Grill V. et al.
Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease.
Scand J Clin Lab Invest; 57: 521-527; 1997.

11-Bauman WA; Shaw S; Jayatilleke E et al.
Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin.
Diabetes Care, 23: 1227-1231, 2000.

12-Wolever TM; Assiff L. and Basu T. Miglitol, an alfa-glucosidase inhibitor, prevents the metformin-induced fall in serum folate and vitamin B12 in subjects with type 2 diabetes.
Nutrition Research, 20: 1447-1456, 2000.

13-Bagree R, Gibby OM, Penney MD, Lloyd HH.
Prevalence of vit.B12 deficiency with metformin treatment.
Diabetic Med; 16(1): 61, 1999.

14-Hoogeveen EK; Kostense PJ. and Jakobs C.
Does metformin increase the serum total homocysteine level in non-insulin-dependent diabetes mellitus?
J Intern Med; 242: 389-394, 1997.

15-Andrès E; Perrin AE. and Demangeat C.
The syndrome of food-cobalamin malabsorption revisited in a department of internal medicine. A monocentric cohort study of 80 patients.
Eur J Intern Med; 14: 221-226, 2003.

16-Wei MM; Bailey LB; Toth JP. and Gregory JF.
Bioavailability for humans of deuterium-labeled monoglutamyl and polyglutamyl folates is affected by selected foods.
J Nutr; 126: 3100-3108, 1996.  
 
المجلد 4 , العدد 7 , رمضان 1428 - تشرين الأول (أكتوبر) 2007

 
 
SCLA
  ©  2003 - 2007    SCLA All rights reserved By Platinum Inc.