| المجلد 4 ,
العدد 9
، ربيع الأول 1429 – نيسان (إبريل) 2008 |
| |
| دراسة واصمات التشكل والارتشاف العظمي لدى مرضى الداء السكري |
| Study of Bone Formation and Resorption Markers
in Diabetes Patients |
| د. بشرى محمود و أ.د. فايزة القبيلي |
| Mahmoud B. and Al-Quobaili F. |
* كلية الصيدلة، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University |
| الملخص Abstract |
| يعد الداء السكري مرضاً مزمناً يمكن له أن يسبب مضاعفات خطيرة من ضمنها الاضطرابات العظمية المختلفة. وقد افترض أن الداء السكري غير المضبوط يؤثر على التشكل والارتشاف العظمي. قمنا في دراستنا بتعيين مستويات N-MID OC البلازمية (كواصم للتشكل العظمي)، ومستوياتb-CTX البلازمية (كواصم للارتشاف العظمي) لأربع مجموعات من الأفراد المدروسين: مجموعة مرضى الداء السكري نمط 2 (n=30)، والمجموعة الشاهدة I (n=20)، ومجموعة مرضى الداء السكري نمط 1 (n=22)، والمجموعة الشاهدة II (n=16) باستخدام مقايسة بالتألق الكيميائي الكهربائي المناعي (ECLIA). وبالنتيجة وجدنا أن مستويات N-MID أوستيوكالسين كانت منخفضة لدى الأفراد المصابين بالداء السكري بنمطيه مقارنة بالأفراد الأسوياء، بينما كانت مستويات b-CTX مرتفعة لدى الأفراد المصابين بالداء السكري بنمطيه مقارنة بالأفراد الأسوياء. أظهرت دراستنا أن الداء السكري ينقص معدل التشكل العظمي ويزيد معدل الارتشاف العظمي |
| Diabetes mellitus is chronic disease, it may cause serious complications which include different bone disorders. It was hypothesized that uncontrolled diabetes affects bone formation and resorption. We determined plasma N-MID OC (N. terminal Mid-molecule of Osteocalcin) levels as bone formation marker, and plasma b-CTX (b-Carboxy- terminal telopeptide of collagen typeI) levels as bone resorption marker of four studied groups: Diabetics type 2 (n=30), controls I (n=20), diabetics type 1 (n=22), and controls II (n=16) by ECLIA. We found that N-MID OC levels in patients of both types of diabetes were low compared with normal subjects, wherase b-CTX levels were high compared with normal subjects. Our study revealed that diabetes mellitus decrease bone formation and increase bone resorption. |
| المقدمة Introduction |
يعرف الداء السكري بأنه مجموعة من الاضطرابات الاستقلابية تتظاهر بارتفاع سكر الدم Hyperglycemia نتيجة توقف الجسم عن الاستجابة بشكل كاف للهرمون الطبيعي "الأنسولين" أو نتيجة خلل في إنتاجه أو كليهما (1).
يمكن للشذوذات الاستقلابية للداء السكري أن تؤثر بشكل كامن في استقلاب العظم وبنيته وكثافته المعدنية، وبالتالي يمكن أن تسبب اضطرابات عضلية هيكلية مختلفة – موضحة في الجدول 1.
تقسم واصمات العظم الكيميائية الحيوية إلى واصمات لتشكل العظم وواصمات لارتشاف
العظم. نذكر من واصمات التشكل العظمي الأوستيوكالسين وهو ببتيد نوعي للعظم، ينجبل معظم الـ OC المفرز ضمن مطرس العظم، ويتحرر جزء من الـ OC المصنع حديثاً داخل الدوران حيث يمكن معايرته بالمقايسات المناعية، ويتواجد الـ OC في الدوران بثلاثة أشكال هي الجزئية الكاملة Intact Molecule، والشدفة الكبيرة N.TerminalMid-Molecule، وشدف صغيرة. تكون جزيئة الـ OC الكاملة قليلة الثبات (2) في المصل والبلازما ضمن الشروط المخبرية الروتينية، لذا تستخدم في المقايسات عادة الشدفة الكبيرةN. Terminal Mid-Molecule التي تعد أكثر ثباتاً من الجزيئة الكاملة.
ونذكر من واصمات الارتشاف العظمي النهاية الكربوكسيلية للببتيد الانتهائي للكولاجين نمط I أو CTX حيث يحدث تدرك الكولاجين نتيجة ارتشاف العظم بناقضات العظم ويتم ذلك بواسطة Cathepsin- K وينتج لدينا ببتيدات انتهائية تحوي الروابط المتصالبة، وبناءً على موقع شطر الببتيد الانتهائي (من النهاية الأمينية أو الكربوكسيلية) من جزيئة الكولاجين يتكون لدينا:
-CTX: Carboxy-terminal telopeptide of collagen type I
-NTX: Amino-terminal telopeptide of collagen type I
ولدى تدرك النهاية الكربوكسيلية للببتيد الانتهائي من الكولاجين نمط I تنتج الأشكال غير المتصاوغة (a-CTX) والمتصاوغة (b-CTX) ويمكن مقايسة كل منها بشكل مستقل بواسطة مقايسات مناعية نوعية (3).
بينت الدراسات في القياس النسيجي العظمي في الداء السكري نمط 1 بشكل عام ولكن ليس دائماً (4، 5) وجود انخفاض في تقلب العظم مع تناقص في تشكل العظم وبدرجة أقل في ارتشاف العظم لدى مرضى النمط 1.
وقد بينت بعض الدراسات بأن نقص الأنسولين قد ينقص تقلب العظم (6) ويمكن أن يساهم انخفاض معدل التقلب العظمي مع تناقص مطرس العظم غير المتمعدن وزيادة ارتباط الغليكوزيل بالكولاجين في زيادة هشاشية العظم السكري (7).
يكون ارتشاف العظم وتشكله مقترنين عادة بشكل تام، وقد بينت دراسات قلة متوافرة (8) بأن معدل ارتشاف العظم يكون طبيعياً في الداء السكري، و يعود سبب ارتفاعه إلى انخفاض معدل تشكل العظم.
تملك خلايا العظم مستقبلات لكل من الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF-1) Insulin- like growth factor-1، وقد تبين تجريبياً أن الأنسولين يزيد من تكاثر ووظيفة بانيات العظم، وأن عوز الأنسولين في الحيوانات يثبط فعالية بانيات العظم.
تميل مستويات الـ IGF-1 إلى الانخفاض عند مرضى الداء السكري الذين تكون مستويات السكر لديهم غير مضبوطة Uncontrolled وتتحسن بتحسن ضبط سكر الدم، وقد تبين الارتباط بين مستويات IGF-1 والأوستيوكالسين عند مرضى الداء السكري نمط 1 ونمط 2، كما وجد أن IGF-1 يحرض تمايز بانية العظم ونضجها ووظيفتها.
وقد بينت بعض الدراسات بأن درجة فقدان العظم تختلف بين الداء السكري نمط 1، ونمط 2، الذي يترافق غالبا بزيادة في الكثافة العظمية (9). بينما تكون الكثافة المعدنية العظمية (BMD) Bone mineral density لدى الأشخاص المصابين بالداء السكري نمط 1 أقل من الحد الطبيعي وبالتالي يكون لديهم عامل اختطار risk factor مرتفع للإصابة بتخلخل العظام Osteoporosis.
إن الاختلاف الملاحظ في فقدان العظم بين نمطي الداء السكري يعزى غالباً إلى درجة السمنة Obesity حيث أن ازدياد وزن الجسم يترافق بازدياد كتلة العظم لدى الأشخاص المصابين وغير المصابين بالداء السكري ويمكن أن يؤمن الحماية النسبية المشاهدة عند مرضى النمط 2 (10).
بالإضافة إلى التأثيرات الميكانيكية لحمولة الوزن الزائد فإن العديد من النساء البدينات تكون مستويات الأندروجين لديهن مرتفعة ويمكن أن تساهم في الحفاظ على العظم، بالإضافة إلى أنه ليس من الواضح فيما إذا كانت خلايا العظم مقاومة للأنسولين كالأنسجة الأخرى في الداء السكري نمط 2 وإذا لم يكن كذلك فإن مستويات الأنسولين الدورانية المرتفعة قد تزيد من وظيفة بانيات العظم كما أن لها تأثير إيجابي على كتلة العظم.
بينت بعض الدراسات أن فرط الأنسولين يمكن أن يكون مسؤولاً جزئياً عن ترافق كل من الداء السكري نمط 2 والسمنة مع ارتفاع فيBone mineral density (BMD) لدى النساء (11).
يبدو أن الداء السكري نمط 1 هو عامل اختطار معتد به إحصائياً لتخلخل العظام، وينصح حالياً بأن تتم مراقبة مرضى السكري نمط 1 بحذر أكبر من الأشخاص غير المصابين أو المصابين بالسكري نمط 2، وبأن يشجعوا على استهلاك نظام غذائي غني بالكالسيوم والفيتامين D، كما أن علاج الأنسولين المشدد intensive insuline therapy والمحافظة على وزن ثابت عند مرضى النمط 1 يساهمان في منع فقدان العظم (12).
|
الجدول 1: الأمراض العضلية الهيكلية المترافقة مع الداء السكري
Hand
Carpal tunnel syndrome;
Dupuytren's contracture;
Flexor tenosynovitis;
Diabetic sclerodactyly;
Limited joint mobility;
Shoulder
Adhesive capsulitis;
Calcific periarthritis;
Limited joint mobility;
Osteoarthritis
Diffuse idiopathic skeletal hyperostosis |
| المواد والطرق Materials and Methods |
شملت دراستنا 88 فرداً تم توزيعهم إلى المجموعات التالية: - مجموعة مرضى الداء السكري نمط 2: شملت 30 مريضاً مصاباً بالداء السكري نمط 2 (12 ذكراً، و18 أنثى) يتناولون على الأقل إحدى خافضات السكر الفموية، تراوحت أعمارهم بين (70-48) عاماً (متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري، 56.9±6.44). تراوحت مدة الإصابة بين العامين والـ 15 عاماً، وقد أصيب معظم المرضى بالداء خلال الأربعينات من العمر، هذا وتشير قيم الهيموغلوبين السكري HbA1c المرتفعة إلى ضبط سيء لتركيز غلوكوز الدم لدى هؤلاء المرضى (تراوحت قيم HbA1c بين 8 و11.7% بينما المجال الطبيعي: 4.5-7%)
- مجموعة مرضى الداء السكري نمط 1:
شملت 22 مريضاً مصاباً بالداء السكري نمط 1 (11 ذكرأ، و11 أنثى) ويتم علاجهم بالأنسولين، تراوحت أعمارهم ما بين (45-19) عاماً (متوسط أعمارهم±الانحراف المعياري، 28.04±8.38). تراوح المرضى بين المصابين حديثاً والمصابين منذ 20 عاماً أو أكثر، وقد أصيب معظم المرضى بالداء قبل سن العشرين، وتشير قيم الهيموغلوبين السكري HbA1c المرتفعة إلى ضبط سيء لتركيز غلوكوز الدم لدى هؤلاء المرضى (تراوحت قيم HbA1c بين7.7–13%، المجال الطبيعي: 4.5-7%).
- المجموعة الشاهدة: شملت أفراداً أسوياء ظاهرياً، بلغ عددهم 36 فرداً (20 أنثى منهن 8 إناث قبل سن الإياس، و 16 ذكراً).
لكن نظراً لتأثير العمر واصمات التقلب العظمي تم تقسيم هذه المجموعة اعتماداً على أعمار أفرادها إلى مجموعتين:
- المجموعة الشاهدة I: شملت 20 فرداً (12 أنثى و 8 ذكور)، تراوحت أعمارهم ما بين (70-50) عاماً (متوسط أعمارهم±الانحراف المعياري، 59.3±5.98).
- المجموعة الشاهدة II: شملت 16 فرداً (8 إناث و 8 ذكور)، تراوحت أعمارهم ما بين (45-20) عاماً (متوسط أعمارهم±الانحراف المعياري، 33.68± 7.3).
تم جمع العينات المرضية من شعب وعيادات مستشفى المواساة والأسد الجامعي، بينما جمعت معظم عينات المجموعة الشاهدة من متطوعين أصحاء لا يراجعون أي مركز طبي.
بزلت عينات الدم قبل الساعة العاشرة صباحاً وذلك لإلغاء تأثير التبدل اليوماوي على الواصمات العظمية المدروسة، حيث تم أخذ العينات على أنبوبين أحدهما جاف (للحصول على المصل) والآخر حاو على مضاد التخثر EDTA (للحصول على دم كامل وبلازما)، حيث تمت المقايسة الكمية لـ Glycosylated hemoglobin (Hb A1c) مباشرة في الدم الكامل باستخدام عتائد من شركة Human (بمزج الحلالة الدموية مع الراتين resin المبادل للشوارد. وتحدد نسبة الهيموغلوبين السكري من الهيموغلوبين الكلي عن طريق امتصاص جزء الهيموغلوبين السكري وامتصاص جزء الهيموغلوبين الكلي في موجة طولها 415 نانومتر مقارنة مع مستحضر الهيموغلوبين السكري المعياري والمتوافر في العتيدة).
ثم تم نبذ العينات بسرعة rpm 4000 لمدة 10 دقائق ووزع كل من المصل والبلازما في أنابيب ايبندورف.
تم حفظ جميع العينات بعد توزيعها في أنابيب ايبندورف - معنونة بشكل مناسب- في الدرجة -°80م إلى حين إجراء المقايسات.
تمت مقايسة كل من N-MID OC و b-CTX باستخدام عتيدة لشركة Roche تعمل على جهاز التحليل المناعي Elecsys 2010. تمت الدراسة الإحصائية باستخدام اختبار Pearson لدراسة الارتباط واختبار T-Student لمقارنة المتوسطات الحسابية لدى مجموعات الدراسة، وعُدّ الفارقُ معتداً به عند مستوى دلالة P<0.05.
|
| النتائجResults |
عند دراسـة مسـتويات الـ N-Mid OC
لدى مجموعات الدراسة كانت القيم كما يلي:
لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2 (n=30): (10.52±17.72) نغ/ مل، ولدى المجموعة الشاهدة I (n=22): (7.39±23.08) نغ/ مل، ولدى مجموعة مرضى السكري نمط 1(n=20): (3.8±13.87) نغ/ مل، ولدى المجموعة الشاهدة II (n=16): (19.64±10.28) نغ/ مل. بتطبيق اختبار T student في مقارنة مستويات N-Mid OC لدى مجموعات الدراسة لوحظ فارق (انخفاض) يعتد به إحصائياً (P < 0.05) في متوسـط تراكيـز
N-Mid OC لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2 مقارنة به لدى المجموعة الشاهدة I، كما لوحظ فارق (انخفاض) يعتد به إحصائياً (P < 0.05) في متوسط تراكيز N-Mid OC لدى مجموعة مرضى السكري نمط 1 مقارنة به لدى المجموعة الشاهدة II، (الشكل1 ).
وعند دراسة مستويات الـ -CTXb لدى مجموعات الدراسة كانت القيم كما يلي:
لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2 (n=30): (0.275±0.526) نغ/ مل، ولدى المجموعة الشاهدة I (n=22): (0.147±0.401) نغ/ مل، ولدى مجموعة مرضى السكري نمط 1 (n=20): (0.219±0.455) نغ/ مل، و لدى المجموعة الشاهدة II (n=16):(0.269±0.116) نغ/ مل
وبتطبيق اختـبار T student في مقارنـة
مستويات b-CTX لدى مجموعات الدراسة لوحظ فارق (ارتفاع) يعتد به إحصائياً (P < 0.05) في متوسط تراكيز bCTX- لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2 مقارنة به لدى المجموعة الشاهدة I، كما لوحظ فارق (ارتفاع) يعتد به إحصائياً (P < 0.05) في متوسط تراكيز CTX-b لدى مجموعة مرضى السكري نمط 1 مقارنة به لدى المجموعة الشاهدة II، (الشكل 2).
وبدراسة علاقة الارتباط بين N-Mid OC و A1c Hb لدى مجموعة مرضى الداء السكري نمط 2 لم نلاحظ وجود ارتباط يعتد به إحصائياً (r=0.031 p>0.05,)، (الشكل 3).
بدراسة علاقة الارتباط بين b-CTx و A1c Hb لدى مجموعة مرضى الداء السكري نمط 2 لاحظنا وجود ارتباط عكسي يعتد به إحصائياً (r=-0.418, p<0.05)، (الشكل 4).
|
| المناقشة Discusion |
بينت دراستنا وجود انخفاض واضح وبفارق معتد به إحصائياً (P<0.05) في تراكيزالأوستيوكالسين لدى مرضى الداء السكري نمط 1 ونمط 2 مقارنة بها لدى الأفراد الأسوياء.
كما بينت وجود ارتفاع يعتد به إحصائياً (P<0.05) في متوسط تراكيز b-CTX لدى مرضى الداء السكري مقارنة بمتوسطها
لدى الأسوياء.
توافقت نتائج دراستنا مع نتائج دراسة R. Okazaki وزملائه عام 1997 (13) التي أشارت إلى انخفاض مستويات الأوستيوكالسين وارتفاع معدل الارتشاف العظمي لدى مرضى الداء السكري غير المضبوط مقارنة مع الأسوياء، ودراسة Yasuda S. وزملائه عام 2001 (14) التي أشارت إلى أن التأثيرات الاستقلابية للداء السكري غير المضبوط تؤدي إلى ارتفاع معدل الارتشـاف العظمي دون أن يرافقـه تشـكل عظمي كاف، ودراسة Suzuki K.
وزملائه عام 2005 (15) والتي أشارت إلى ارتفاع معدل الارتشاف العظمي عند مرضى الداء السكري نمط 2، ودراسة Yaturu S. وزملائه 2007 (16) التي أشارت إلى تسارع فقدان العظم وتزايد اختطار الكسر لدى مرضى الداء السكري.
وتعارضت نتائج دراستنا مع دراسة Akin O. وزملائه عام 2003 (17) التي أشارت إلى انخفاض معدل الارتشاف العظمي لدى مرضى الداء السكري مقارنة بالأسوياء.
بينت دراستنا وجود علاقة ارتباط عكسية يعتد بها إحصائياً بين قيم CTX-b و Hb A1c (A1C) مما يشير إلى وجود علاقة بين الارتشاف العظمي وحالة ضبط سكر الدم، وقد توافقت نتائجنا مع دراسة L. Achemlal وزملائه عام 2004 (18) التي أشارت إلى وجود ارتباط عكسي معتد به إحصائياً بين قيم b-CTX و Hb A1c لدى مرضى الداء السكري نمط 2.
|
|
| الاستنتاج Conclusion |
|
تكون مستويات الأوستيوكالسين (واصم للتشكل العظمي) منخفضة، ومستويات b-CTX(واصم للارتشاف العظمي) مرتفعة لدى مرضى الداء السكري غير المضبوط مما يشير إلى تأثير الداء السكري على معدل التشكل والارتشاف العظمي.
|
| المراجع References |
1-National Diabetes Data Group.
Classification and diagnosis of diabetes mellitus and other categories of glucose tolerance.
Diabetes, 28: 1039-1057, 1979.
2-Rosen V; Cox K; Hattersley G.
Bone morphogenetic proteins. In: Principles of bone Biology Bilezikian.
Rodan GA. 661-671, 1996.
3-Bonde M; Fledelius C; Qvist P. et al.
A coated tube radioimmunoassay for c-telopeptide of type I collagen to assess bone resorption.
Clin Chem, 42: 1639-1644, 1996.
4-Bouillon R.
Diabetic bone disease.
Calcif Tissue Int; 49: 155, 1991.
5-McNair P.
Bone mineral metabolism in human type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus.
Dan Med Bull; 35: 109, 1988.
6-Jara A, Bover J. and Felsenfeld AJ.
Development of secondary hyperparathyroidism and bone disease in diabetic rats with renal failure.
Kidney Int; 47: 1746, 1995.
7-Krakauer JC, Malachi J, McKenna NFB. et al.
Bone loss and bone turnover in diabetes.
Diabetes, 44: 775, 1995.
8-Bouillon R; Bex M; Van Herck E. et al.
Influence of age, sex, and insulin on osteoblast function: osteoblast dysfunction in diabetes mellitus.
J Clin Endocrinol Metab. 80: 1194-1202, 1995.
9-Tuominen JT, Impivaara O, Puukka P. and Ronnemaa T.
Bone mineral density in patients with type 1 and type 2 diabetes.
Diabetes Care; 22: 1196, 1999.
10-Shapses SA. and Cifuentes M.
Body weight/composition and weight change: effects on bone health. In: Holick MF, Dawson-Hughes B, eds. Nutrition and Bone Health.
Totowa, NJ: Humana Press; 2004.
11-Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D.
Does hyperinsulinemia preserve bone?
Diabetes Care; 19: 1388-1392, 1996.
12-Campos Pastor MM, Lopez-Ibarra PJ, Escobar-Jimenez F, Serrano Pardo MD, Garcia-Cervigon AG.
Intensive insulin therapy and bone mineral density in type 1 diabetes mellitus: a prospective study.
Osteoporos Int; 11: 455-459, 2000.
13-Okazaki R, Totsuka Y. et al.
Metabolic Improvement of Poorly Controlled Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus Decreases Bone Turnover. Clinical Endocrinology &
Metabolism 82, 9, 2915-2920, 1997.
14-Yasuda S. and Wada S.
Bone metabolic markers and osteoporosis associated with diabetes mellitus.
11(7): 879-883, 2001.
15-Suzuki K, Kurose T. et al.
Osteoclastic function is accelerated in male patients with type 2 diabetes.
181-8611, 2005.
16-Yaturu S, Bryant B. et al.
Thiazolidinedione Treatment Decreases Bone Mineral Density in Type 2 Diabetic Men.
Diabetes Care, 30: 1574-1576, 2007.
17-Akin O. and Gol K.
Evaluation of bone turnover in postmenopausal patients with type 2 diabetes mellitus using biochemical markers and bone mineral density
measurements.
Gynecological endocrinology 17, 1, 19-29, 2003.
18-Achemlal L. and Tellal S.
Bone metabolism in male patients with type 2 diabetes.
78: 727-731, 2004.
|
| |
| |
| المجلد 4 ,
العدد 9
، ربيع الأول 1429 – نيسان (إبريل) 2008 |
|
|
|
