| المجلد 5 , العدد 1 , شوال 1429 - تشرين الأول (أكتوبر) 2008 |
| |
| الأهمية السريرية لـ CA242 كواصمة ورمية في تقييم سرطان القولون والمستقيم |
| The Clinical Utility of CA242 as a Tumor Marker
in the Evaluation of Colorectal Cancer
|
| د. ميساء المسالمة*، أ.د. محمد معروف* و أ.د. غادة الأخرس*‘** |
| Masalmah M; Maarof M. and Akhras Gh. |
*كلية الصيدلة، جامعة دمشق
**كلية الصيدلة، الجامعة الدولية الخاصة للعلوم والتكنولوجيا
|
| الملخص Abstract |
يعد سرطان القولون والمستقيم من أكثر الخباثات شيوعاً في العالم، وهو مسؤول عن حوالي 11-10% من وفيات السرطان (1). يتم استخدام كل من الـ CEA و CA19-9 كواصمات ورمية في تشخيص ومتابعة مرضى سرطان القولون والمستقيم. وتم حديثاً اكتشاف واصمة مشابهة لـ CA19-9 تسمى الـ CA242، حيث يتم التعبير عن كليهما على نفس المعقد المخاطي المسمى Can Ag ويختلفان عن بعضهما بالحواتم النوعية لكل منهما (2-3).
تمت مقايسة المستويات المصلية لكل من الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند 76 شخصاً (21 شخصاً سوياً ظاهرياً، 8 مرضى بالأمراض الحميدة للقولون والمستقيم، 22 مريض سرطان قولون ومستقيم ديوك B، 25 مريض سرطان قولون ومستقيم ديوك C).
اعتمد اختبار T student للتحليل الإحصائي، واعتمدت P<0.05 للدلالة الإحصائية، واعتمد معامل pearson لتحديد وجود ارتباط بين المتثابتات المدروسة.
وجد ارتفاع معتد به إحصائياً في المستويات المصلية لـ CA242 عند مجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B وديوك C مقارنة مع مجموعة الأسوياء وكانت قيمتا P P=0.038 و P=0.003 على الترتيب. كما وجد ارتفاع معتد به إحصائياً في المستويات المصلية لـ CA242 عند مجموعة المرضى ديوك C مقارنة مع ديوك B (P=0.018). وكان هنالك ارتباط قوي المستويات المصلية لـ CA242 و CA19-9 في كل من المرحلتين ديوك B وديوك C.
وعند مقارنة حساسية ونوعية الـ CA242 في سرطان القولون والمستقيم مع كل من الـ CEA و CA19-9 وجد أن الـ CA242 يملك حساسية أقل من الـ CEA ولكنها أكبر من حساسية الـ CA19-9. وبالمقابل كانت نوعية الـ CA242 أكبر من كل من الـ CEA و CA19-9.
|
Colorectal cancer is one of the most common malignancy in the world, and causes about 10-11% of cancer deaths (1). CEA and CA19-9 were used
as tumor markers in the diagnosis and follow up of patients of colorectal cancer. Recently a new tumor marker CA242 was discovered which carries similarity to CA19-9, Both are expressed on the same mucin complex called Can Ag and they differ from each other by their specific epitope (2-3).
Serum levels of CA242, CA19-9 and CEA were measured in 76 subjects (21 normal persons, 8 patients of benign colorectal diseases, 22 colorectal cancer patients duck B, 25 colorectal cancer patients duck C). T student test was used in the statistical analysis, P<0.05 for statistical significance, and Pearson for determination of studied parameters correlation.
Serum levels of CA242 were found to be significantly higher in colorectal cancer patients duck B and duck C compared with normal group, P values were P=0.038 and P=0.003 respectively.
CA242 levels were significantly higher in patients with duck C compared with duck B (P=0.018). There was a strong correlation between CA242 and CA19-9 in both stages duck B and duck C.
The sensitivity of CA242 in colorectal cancer was less than CEA in one hand and in the other hand it was higher than CA19-9, while the specificity of CA242 was more than both of them. |
| المقدمة Introduction |
يعد سرطان القولون والمستقيم من أكثر الخباثات شيوعاً في العالم وهو مسؤول عن حوالي 11-10% من وفيات السرطان (1). وبهذا فهو يشكل السبب الثالث للوفيات الناجمة عن السرطان عند الرجال بعد سرطان الرئة وسرطان البروستات وكذلك عند النساء بعد سرطان الرئة وسرطان الثدي(2). يتم الكشف عن المرض في مراحله الأولى عند حوالي ثلث المرضى فقط بينما يكشف في مرحلة متأخرة عند الثلثين الباقيين، ومن الممكن التقليل من نسبة الوفيات وتحسين البقيا عند المرضى، إذا تم الكشف عن المرض في مراحله المبكرة باستخدام وسائل مجدية في التحري عند الأشخاص اللاأعراضيين ذوي الاختطار العالي.
ومن هنا تبرز أهمية استخدام الواصمات الورمية كوسيلة ذات حساسية ونوعية مقبولة في تحري وتشخيص ومتابعة مرضى سرطان القولون والمستقيم. حيث يستخدم روتينياً في تقييم سرطان القولون والمستقيم كل من الواصمتين CEA و CA19-9، إلا أنه قد تم حديثاً اكتشاف الـ CA242 كواصمة ورمية جديدة في تقييم سرطان القولون والمستقيم.
1) المستضد الكربوهيدراتي 242 (CA242):
هو عبارة عن مستضد كربوهيدراتي أحادي حمض السيالي Sialyl carbohydrate antigen، يتم التعبير عنه نفس المعقد المخاطي لـ CA19-9، والمسمى Can Ag ويختلفان عن بعضهما بالحواتم epitopes النوعية لكل منهما (3).
أظهرت الدراسات الكيميائية الهيستولوجية نوعية ورمية عالية لحاتمة الـ CA242، ونادراً ما تم ملاحظة التلون في الأنسجة الطبيعية، ويعود ذلك إلى الاختلاف في اصطناع الحواتم مابين الأنسجة الحميدة والخبيثة (4، 5). يملك الـ CA242 حساسية أكبر من الـ CA19-9 في سرطان القولون والمستقيم خاصة في المراحل المبكرة من المرض (6، 7).
ومما يستحق الذكر أن الأشخاص الذين لديهم الزمرة الدموية لويس عديمة الواصمات Lewis-null blood type (Le a- b-) لا يستطيعون إنتاج كل من الـ CA242، و CA19-9 وبالتالي فإن 7-5% من الأشخاص غير قادرين على إنتاج هذه المستضدات (8).
2) المستضد الكربوهيدراتي 19-9 (CA19-9):
هو عبارة عن مستضد كربوهيدراتي أحادي حمض السيالي Sialyl carbohydrate antigen، يتم التعبير عنه على المعقد المخاطي Can Ag، بحيث ترتفع مستوياته المصلية في عدد من الخباثات مثل سرطان القولون والمستقيم وسرطان البنكرياس وكذلك في بعض الاضطرابات الحميدة (9). وأفضل استخدام له بالمشاركة مع الـ CEA لمراقبة حدوث النكس عند المرضى (7). بحيث يعود إلى مستوياته الطبيعية بعد شهرين من العمل الجراحي الشافي عن طريق إفرازه إلى الصفراء، وتشير عودة ارتفاعه إلى حدوث النكس (9).
3) المستضد المضغي السرطاني CEA:
هو عبارة عن بروتين سكري يوجد في الظهارة المضغية للأديم الباطن.
لوحظت مستويات مرتفعة لـ CEA عند مرضى سرطان القولون والمستقيم فهو يعمل كجزيئة التصاق داخل خلوية على سطح الخلايا الورمية للقولون (10). وهو لا يرتفع عند مرضى سرطان القولون والمستقيم فحسب ولكن في العديد من السرطانات الأخرى وفي بعض الحالات الحميدة (9). لا ينصح باستخدام الـ CEA في التحري عن سرطان القولون والمستقيم ولكنه يستخدم في ترصد حدوث النكس بعد العمل الجراحي، حيث يعود إلى مستوياته الطبيعية بعد شهر من العمل الجراحي الشافي نتيجة إفرازه إلى الدوران وتشير عودة ارتفاعه إلى حدوث النكس (11). |
| المواد والطرق Materials and Methods |
شملت الدراسة 76 شخصاً تراوحت أعمارهم بين 25 و 78 عاماً بمتوسط 17±50 توزعوا على ثلاث مجموعات أساسية:
-1 المجموعة الأولى: مجموعة الأسوياء ضمت 21 شخصاً من الأسوياء ظاهرياً.
-2 المجموعة الثانية: مجموعة الأمراض الحميدة للقولون والمستقيم، ضمت 8 مرضى مصابين بأمراض حميدة في القولون والمستقيم تم تشخيص المرض لديهم بالاعتماد على نتائج التشريح المرضي بعد إجراء العمل الجراحي في كل من مستشفى الأسد الجامعي ومستشفى المواساة.
-3 المجموعة الثالثة: مجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ضمت 47 مريضاً بسرطان القولون والمستقيم كانوا جميعاً من المشخصين حديثاً ولم يتلقوا أي علاج كيميائي أو إشعاعي أو جراحي. تم بزل عينات الدم منهم ومن ثم أجري العمل الجراحي لهم وتصنيف المراحل بالاعتماد على نتيجة التشريح المرضي لكتلة الورم بالإضافة إلى موجودات تنظير القولون والمستقيم والتصوير المقطعي المحوسب في كل من مستشفى الأسد الجامعي ومستشفى المواساة.
وقد توزع مرضى سرطان القولون والمستقيم بالاعتماد على تصنيف ديوك إلى مجموعتين:
أ- ديوك B: 22 مريضاً (لا يوجد نقائل).
ب- ديوك C: 25 مريضاً (يوجد نقائل).
ولم تبد نتائج التشريح المرضي وجود أي مريض بالمرحلة ديوك A.
ويبين الشكل 1 توزع مجموعات الدراسة.
تم بزل عينات الدم بأخذ 5 مل من الدم على
أنبوب جاف لا يحتوي على مضاد تخثر، نبذت بسرعة 4000 g لمدة 10 دقائق عند الدرجة 4+°م للحصول على المصل اللازم لمقايسة كل من الـ CA242 و CEA و CA19-9، حيث وزعت على أنابيب إيبندورف صغيرة حفظت بدرجة حرارة 80-°م في كلية الصيدلة
بجامعة دمشق إلى حين إجراء المقايسات.
1. مقايسة الـ CA242:
تمت مقايسة الـ CA242 باستخدام طريقة المقايسة المناعية الإنزيمية غير التنافسية بالطور الصلب بالاعتماد على تقنية الشطيرة.
Non-Competitive Sandwich Enzyme Immuno assay Technique.
باستخدام عتائد جاهزة لشركة Can Ag السويدية.
2. مقايسة الـ CEA و CA19-9:
تمت مقايسة كل من الـ CEA و CA19-9 باستخدام طريقة المقايسة المناعية بالتألق الكيميائي الكهربائي «ECLIA» immunoassay electrochemiluminescence على جهاز 1010 / 2010 Elecsys في مخبر مستشفى الأسد الجامعي باستخدام عتائد جاهزة لشركة روش الألمانية.
|
| النتائج Results |
|
تمت مقايسة كل من الـ CA242 و CEA و CA19-9 عند مجموعات الدراسة ويبين الجدول 1 مجال توزع القيم ونتائج حساب المتوسط الحسابي والانحراف المعياري X±SD للمتثابتات المدروسة عند مجموعات الدراسة مقارنة مع القيم المرجعية.
ويوضح الشكل 2 وسطي قيم الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند مجموعات الدراسة.
ويبين الجدول 2 نتائج حساب الحساسية والنوعية لكل من الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند مرضى سرطان القولون والمستقيم جميعاً ومن ثم ديوك B وديوك C كلاً على حدة.
|
| المناقشة Discussion |
تبين عدم وجـود فارق معتد به إحصائياً في
المستويات المصلية لـ CA242 مابين مجموعة الأسوياء ومجموعة المرضى المصابين بأورام حميدة حيث كانت قيمة P (P=0.418) كما هو موضح في الشكل 3.
بينما كان الفرق في المستويات المصلية لـ CA242 بين مجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B ومجموعة الأسوياء
جوهرياً ومعتداً به إحصائياً حيث كانت قيمة P (P=0.038) كما هو موضح في الشكل 4.
وكذلك كان الارتفاع في المستويات المصلية لـ CA242 بين مجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك C ومجموعة الأسوياء جوهرياً ومعتد به إحصائياً حيث كانت قيمة P (P=0.003) كما هو موضح في الشكل 5. ويعود ذلك إلى النوعية الورمية العالية لحاتمة الـ CA242، حيث أنه من النادر أن يتم التعبير عنها في الأنسجة الطبيعية، ويفسر ذلك بالتخليق المنخفض للصميم البروتيني apoprotein الخاص الحامل لـ CA242 في الحالات الحميدة والتخليق المرتفع له في سرطان القولون والمستقيم، أو الاختلاف في ارتباط الغليكوزيد glycosylation لنفس الصميم البروتيني نفسه في الأنسجة الحميدة والخبيثة مع تعبير تفضيلي لـ CA242 في الأنسجة السرطانية (5-8، 10-12).
|
الجدول 1: مجال توزع القيم ونتائج حساب X±SD لكل من الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند مجموعات الدراسة مقارنة مع القيم المرجعية.
المتثابتات المدروسة
النتائج |
CA242
µ / ml |
CA19-9
µ / ml |
CEA
ng / ml |
القيم المرجعية |
20 – 0 |
39 – 0 |
3.4 – 0 |
الأسوياء |
مجال توزع القيم |
21.52 – 0 |
30.86 – 0 |
4.89 – 0.53 |
 ±SD
|
7.23±7.92 |
10.20±9.61 |
1.96±0.95 |
الأورام الحميدة |
مجال توزع القيم |
14.15 – 0 |
39.1 – 0 |
4.67 – 0.34 |
 ±SD
|
5.18±5.03 |
11.13±13.75 |
1.96±1.54 |
ديوك B |
مجال توزع القيم |
125.3 – 0 |
206.2 – 0 |
47.87 – 0.24 |
 ±SD
|
20.55±27.36 |
28.10±45.22 |
9.23±13.06 |
ديوك C |
مجال توزع القيم |
277.67- 1.27 |
1000 – 0 |
195.8 – 0 |
 ±SD
|
70.48±95.63 |
145.78±272.84 |
35.78±50.61 |
الجدول 2 : نتائج حساب الحساسية% والنوعية% لكل من الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند مرضى سرطان القولون والمستقيم جميعاً ومن ثم ديوك B وديوك C كلاً على حدة.
المتثابتات المدروسة
النتائج |
CA242 |
CA19-9 |
CEA |
الحساسية% |
مرضى السرطان |
45 |
34 |
66 |
ديوك B |
41 |
23 |
59 |
ديوك C |
48 |
44 |
72 |
النوعية% |
100 |
87 |
75 |
الشكل 1 : توزع مجموعات الدراسة.
الشكل 2 : متوسط مستويات الـ CA242 و CA19-9 و CEA عند مجموعات الدراسة.
الشكل 3 : مقارنة مستويات الـ CA242 بين مجموعة الأسوياء ومجموعة المصابين بأورام حميدة.
الشكل 4 : مقارنة مستويات الـ CA242 بين مجموعة الأسوياء ومجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B .
|
وكان ارتفاع المستويات المصلية لـ CA242 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك C مقارنة مع ديوك B جوهرياً ومعتداً به إحصائياً (P=0.018) كما هو موضح في الشكل 6.
وتشير هذه النتائج إلى إمكانية الاستفادة من المستويات المصلية لـ CA242 في تصنيف المرحلة المرضية لورم القولون والمستقيم، حيث يحرض نقص التأكسج الورمي، أثناء تقدم السرطان في السرطانات المترقية موضعياً على انتساخ العديد من الغليكوجينات المكتنفة في تخليق الـ CA242. وبالنتيجة فإن التعبير عن هذه الواصمة يكون معجلاً بشكل أكبر في نسائل الخلية السرطانية الأكثر خباثة والمقاومة لنقص التأكسج والتي تصبح النسائل السائدة في المرحلة المترقية للسرطانات والتي عادة ما تطور النقائل دموية المنشأ (13).
وعند دراسة علاقة الارتباط مابين المستويات المصلية لـ CA242 و CA19-9 كانت قيمة R عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B وديوك C (r=0.955) و (r=0.838) على الترتيب، (الشكلان 7 و 8).
و يشير هذا إلى علاقة ارتباط قوية بين الـ CA242 و CA19-9 والتي تعود إلى الطبيعة الجزيئية ذات المنشأ الواحد لكلا المعلمين حيث يتم التعبير عن كل منهما على الجزيئات المخاطية للزمرة لويس a (3).
وعند دراسة حساسية ونوعية المتثابتات المدروسة عند مرضى سرطان القولون والمستقيم جميعاً كان أفضلها حساسية الـ CEA 66% يليها الـ CA242 45% وأخيراً الـ CA19-9 34%، بينما كان الـ CA242 أفضلها نوعية 100%، يليها الـ CA19-9 87% وأخيراً الـ75 CEA % كما هو موضح في الشكل 9.
إن أهم مساوئ الواصمات الورمية هي حساسيتها الضعيفة، أي عدم قدرتها على كشف الأورام في مراحل مبكرة عندما يكون المرض في بدايته، لذا فإنه من الأهمية بمكان العثور على واصمة ورمية تبدي حساسية جيدة وخاصة في المراحل المبكرة من المرض.
لذا تمت دراسة حساسية المتثابتات المدروسة عند مرضى سرطان القولون والمستقيم بمرحلتيه ديوك B وديوك C، حيث أبدت الـ CEA في ديوك B أعلى حساسية 59% تلتها الـ41 CA242 % وأخيراً الـ CA19-9 23% كما هو موضح في الشكل 10.
وأبدت الـ CEA في ديوك C أعلى حساسية (72%) بينما كان لـ CA242 و CA19-9 حساسية متقاربة 48% و 44%، على الترتيب. (كما هم موضح في الشكل 10).
|
الشكل 5 : مقارنة مستويات الـ CA242 بين مجموعة الأسوياء ومجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك C .
الشكل 6 : مقارنة مستويات الـ CA242 مجموعة مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B وديوك C .
الشكل 7 : علاقة الارتباط بين مستويات الـ CA19-9 و CA242 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B .
الشكل 8 : علاقة الارتباط بين مستويات الـ CA19-9 و CA242 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك C .
الشكل 9 : مقارنة الحساسية (%) والنوعية (%) لكل من الـ CEA و CA242 و CA19-9 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم.
الشكل 10 : مقارنة الحساسية (%) لكل من الـ CEA و CA242 و CA19-9 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B وديوك C .
الشكل 11 : مقارنة الحساسية (%) والنوعية (%) لكل من الـ CEA و CA242 و CA19-9 عند مرضى سرطان القولون والمستقيم ديوك B .
|
تشير النتائج السابقة إلى أن الـ CEA تملك أعلى حساسية في كلتا المرحلتين ديوك B وديوك C، ولكن ما يهم هو المقارنة بين الـ CA242 و CA19-9، نظراً لأنهما تبديان نوعية أعلى من الـ CEA، حيث كان الارتفاع واضحاً في حساسية الـ CA242 مقارنة مع الـ CA19-9 في ديوك B، وكانت على الترتيب 41% و 23%.
بينما كانت الحساسية متقاربة لكليهما في ديوك C بعد حدوث النقائل وترقي المرض.
إذاً ما يهم هو ديوك B، حيث يبين الشكل 11 الحساسية والنوعية لكل المتثابتات المدروسة في هذه المرحلة وهو يشير إلى حساسية عالية لـ CEA 72% مقارنة مع الـ CA242 41% ولكن نوعية الـ CEA كانت أقل (75%) مقارنة مع الـ CA242 (100%) بينما كانت الـ CA19-9 أقلها حساسية (23%) وذات نوعية متوسطة (87%).
وبذلك يمكن الاستنتاج بأن أفضل مشاركة بين المتثابتات السابقة، للحصول على حساسية ونوعية مقبولة، تكون بالمشاركة بين الـ CEA لتحسين الحساسية والـ CA242 لتحسين النوعية في مرضى سرطان القولون والمستقيم جميعاً، وبشكل خاص في المرحلة المبكرة ديوك B.
وقد توافقت نتائج هذه الدراسة مع كل من «Levy M et al, 2008»(14) و «Carpelan-Holmstrom et al, 2002»(15).
|
| الاستنتاجات Conclusions |
| ينصح بالمشاركة بين الـ CEA و CA242 للحصول على حساسية ونوعية مقبولة كوسيلة مساعدة في تشخيص مرضى سرطان القولون والمستقيم بدلاً من المشاركة ما بين الـ CEA و CA19-9 المستخدمة روتينياً. |
| المراجع References |
1-Charles F; Dana K; Timothy R, et al.
Schwartz’s principles of surgery: Colon, Rectum, oncology.
McGraw-Hill Companies, 249 - 294: 1055 – 1117, 2005.
2-Jemal A; Murray T; Samuels A. et al.
Cancer statistics, 2003.
CA cancer J clin; 5: 53, 2003.
3-Rye PD; Bovi NV; Vlasova EV. et al.
Summary report on the ISOBM TD-6 Workshop: Analysis of 20 monoclonal antibodies against Sialyl Lewisa and releted antigens.
Tumor Biol, 19: 390, 1998.
4-Haglund C; Lindgren J; Roberts PJ. et al.
Tissue expression of the tumor associated antigen CA242 in benign and malignant pancreatic lesions. Acomparison with CA50 and CA19-9.
Br J Cancer, 60: 845, 1989.
5-Johansson C.
CA242 and other monoclonal antibodies defining novel human colorectal carcinoma associated epitopes.
Thesis, university of Goteborg, 1991.
6-Kuusela P; Haglund C. and Roberts PJ.
Comparison of anew tumor marker CA242 with CA19-9, CA50 and CEA in digestive tract disewse.
Br J Cancer, 63: 636, 1991.
7-Vonklest S; Hesse Y. and Kananeeh H.
Comparative Study of CA242, CA19-9, TP and CEA in carcinomas of colon.
Anticancer Res; 22: 2311, 2002.
8-Steinberg W.
The clinical utility of the CA19-9
tumor-associated antigene.
AMJ Gastroenterol, 85: 350, 1990.
9-Michael Bishop MS. and Janet L, et al.
Clinical chemistry: Tumer markers.
Lip pincott; 522: 539, 2000.
10-Benchimol S; Fuks A; Jothy S. et al.
Carcinoembryonic antigen, a human tumor marker, functions as an intercellular adhesion molecule.
Cell, 57: 327-334, 1989.
11-Bast RCJr; Ravdin P; Hayes DF. et al.
2000 update of recommendations for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. Clinical practice, guidelines of the American Society of Clinical Oncology.
J Clin Oncol; 19: 1865, 2001.
12-Nilsson O; Johansson C; Glimelius B. et al.
Sensitivity and specificity of CA242 in gastro-intestinal cancer.
Br J Cancer; 56: 215, 1992.
13-Reiji K.
Carbohydrate Antigen Sialyl Lewis a-Its Pathophysiological Significance and Induction Mechanism in Cancer Progression.
Chang Gung Med J; 30, 3, 189-209, 2007.
14-Levy M; Visolcai V; Lipska L. et al.
Tumar markers in staging and prognosis of colorectal carcinoma.
Neoplasma, 138-142, 2008.
15-Carpelan-Holmstrom M; Louhimo J; Stenmanu H. et al.
CA242, CEA, CA19-9 and CA27-4 improve the diagnostic accuracy in gastrointestinal cancers.
Anticancer Res; 22: 2311-2316, 2002.
|
| |
| المجلد 5 , العدد 1 , شوال 1429 - تشرين الأول (أكتوبر) 2008 |
|
|
|
