| الملخص Abstract |
تعرًف ظاهرة إخفاق الجهاز المناعي لأي كائن حي بالتعرف على مكوناته، حتى على المستوى الجزيئي، بالمناعة الذاتية Autoimmunity، حيث تنتهي باستجابة مناعية ضد خلاياه وأنسجته ( أضداد ذاتية (Autoantibodies. يسمى أي مرض يعزى إلى هذا النوع من الاستجابة المناعية الخاطئة بمرض المناعة الذاتية Autoimmune disease، كالداء الزلاقي Coeliac disease، والنمط الأول لداء السكري diabetes mellitus type 1 (IDDM)، والذئبة الحمامية الجهازية Systemic lupus erythematosus، ومتلازمة ثغرن Sjogren`s syndrome، والتصلب اللويحي Multiple sclerosis، ومتلازمة Churg-Struass، وداء هاشيموتو Hashimoto`s thyroditis، وداء غريفز Graves` disease، وفرفرية نقص عوامل التخثر المجهولة السبب Idiopathic thrombocytopenia purpura، والتهاب المفاصل الروماتويدي Rheumatoid Arthritis.
إنه لمن الخطأ الاعتقاد بأن هذه الظاهرة هي حالة حديثة الحصول، فقد اقترح Paul Ehrlich في بداية القرن العشرين، والحائز على جائزة نوبل عام 1908 لجهوده العلمية في مجال الدمويات والمناعة، مفهوم التسمم الذاتي المرعب Horror Autotoxicus، ففي حين أن الجسم "الطبيعي" لا يصعد من جهازه المناعي ضد أنسجته الذاتية، فقد افترض اعتبار أي رد فعل مناعي ذاتي شاذاً، بل مرضياً.
من المعترف به حالياً أن استجابات المناعة الذاتية هي أساسية لتطور ولعمل الأجهزة المناعية لدى الفقاريات، كذلك لتطوير التحمل المناعي للمستضدات الذاتية. ولقد تم لهذا الغرض وضع مصطلح المناعة الذاتية الطبيعية Natural autoimmunity. يجب الانتباه إلى عدم الخلط بين المناعة الذاتية والمناعة المتباينة Alloimmunity، والناتجة عن اكتساب الجسم مناعة بسبب تعرض جهازه المناعي لجسم ثان ومن النوع البيولوجي نفسه، كما هو وضع المستلم بعد عملية نقل دم، أو بعد عملية طعم مباين، أو الجنين بعد مرور مضادات أمومية من خلال المشيمة.
|
| المستوى المنخفض من المناعة الذاتية |
| إن وجود مستوى منخفض من المناعة الذاتية قد
يكون مفيداً فعليا، حيث أنها قد تساعد في التعرف على الخلايا الورمية بواسطة خلايا T + CD8، كذلك من المحتمل جداً أن يلعب هذا المستوى المنخفض من المناعة الذاتية برد فعل سريع للجهاز المناعي ضد المراحل الأولى من التهاب ما، حين لا يتوفر عدد كاف من الممرضات.
|
| التحمل المناعي |
لقد بينت أعمال كل من Noel Rose و Witebsky في نيويورك، و Roitt وDoniach من جامعة لندن، بدليل واضح، على أن أمراض المناعة الذاتية هي ناتج فقدان التحمل المناعي (قدرة الشخص على التفريق بين ذاته وغير ذاته. يؤدي هذا التحول في الجهاز المناعي إلى التصعيد المحدد من فاعليته ضد "مستضدات" مستهدفة). يبقى السبب أو المنشأ الدقيق لحدوث التحمل المناعي محيراً، ولقد تم منذ منتصف القرن العشرين اقتراح عدة نظريات توضيحية، لفت منها نظر علماء المناعة ثلاث فرضيات:
1- نظرية الخبن (الفقدان) النسيلي Clonal deletion theory:
والمقترحة من قبل Burnet، حيث يتم خلال تطور الجهاز المناعي، لأي شخص ما، تدمير الخلايا اللمفاوية ذات التفاعل الذاتي. لقد حصل كل من Frank Burnet و Peter Medewar على جائزة نوبل عام 1960لإكتشافهما التحمل المناعي المكتسب.
2- نظرية الوهن النسيلي Clonal anergy theory:
والمقترحة من قبل Nossal، حيث تصبح خلايا T أو B ذات التفاعل الذاتي غير فعالة في الإنسان الطبيعي، وبالتالي غير قادرة على التصعيد من رد الفعل المناعي (1).
3- نظرية الشبكة مجهولة السبب
Idiopathic network theory
والمقترحة من قبل Jerne، حيث أن شبكة من الأضداد قادرة على إبطال فعل أضداد فعالة ذاتياً موجودة في الجسم بشكل طبيعي (2).
إضافة إلى ذلك، يوجد هناك نظريتان تخضعان لأبحاث مكثفة:
1- نظرية ما يسمى "الجهل النسيلي" "Clonal ignorance theory": حيث أن استجابات المضيف المناعية موجهة لتتجاهل المستضدات- الذاتية (3).
2- نظرية "المجموعة الكابتة Suppressor population theory" أو نظرية "خلية-T المنظمة Regulatory T-Cell Theory": حيث أن اللمفاويات T المنظمة (ومعظمها CD4+Foxp3+). تعمل لحجب، أو لتخفيض نظام، أو للحد من الاستجابات المناعية الذاتية العدوانية.
يمكن تفريق التحمل المناعي إلى تحمل مركزي (نقي العظم والغدة السعترية)، وتحمل محيطي (الغدد اللمفاوية والطحال .... الخ، حيث من الممكن تدمير خلايا B ذات التفاعل الذاتي).
هناك دلائل تشير إلى أن آلية هذه النظريات المذكورة أعلاه جميعها تساهم في عملية التحمل المناعي. |
| العوامل الجينية |
يعود تنشؤ مرض مناعي ذاتي عند بعض البشر إلى أسباب جينية، حيث تم التعرف عن وجود ثلاث مجموعات جينية رئيسة في عدد كبير من أمراض المناعة الذاتية، وتعزى هذه الجينات إلى:
- الغلوبولينات المناعية Immunoglobulins
- مستقبلات خلايا- T T-Cell Receptors
- المجموعات الرئيسة للتوافق النسيجي (MHC)
تعمل كل من الغلوبولينات المناعية ومستقبلات خلايا T على التعرف على المستضدات، وهما عرضة لتغيرات وراثية إلى جانب قابليتهما للتأشيب. تخول هذه التغيرات استجابة الجهاز المناعي إلى عدد كبير ومتنوع من المستضدات المعادية، ومن الممكن أيضاً الانتهاء بلمفاويات قادرة على التفاعل الذاتي.
لقد قدم H. McDevitt و G. Nepom و J. Bell و J. Todd دليلاً واضحاً، يقترح ترابطاً قوياً بين أنواع محددة من المجموعات الرئيسة للتوافق النسيجي النوع II ذات تباينات مناعية، وأمراض مناعية ذاتية محددة:
- ترابط ايجابي واضح بين HLA DR2 وكل من داء الذئبة الحمامية المركزية، والتصلب اللويحي، والنمط الأول لداء السكري.
- ترابط واضح بين HLA DR3 وكل من متلازمة ثغرن، والوهن العضلي الوبيل Myasthenia gravis، وداء الذئبة الحمامية المركزية، والنمط الأول لداء السكري.
- ترابط بين HLA DR4 وكل من تنشؤ التهاب مفاصل رثياني، والنمط الأول لداء السكري، وداء الفقاع الشائع Pemphigus vulgaris.
يبقى ما تساهم به جينات خارج المجموعة الرئيسة للتوافق النسيجي عرضة للأبحاث العلمية.
|
الجنس
يبدو أن الجنس يلعب دوراً هاماً في تنشؤ مناعة ذاتية، مع رجحان الأنوثة في معظم أمراض المناعة الذاتية المعروفة، باستثناء داء التهاب الفقار Ankylosing spondylitis، حيث ترجح الذكورة. كذلك تتساوى النسبة تقريباً بداء Crohn بين الذكور والإناث، يبقى سبب ما ذكر آنفاً غير معروف حتى الوقت الحاضر. وإذا استثنينا العوامل الوراثية، فإن التجارب الحيوانية تقترح دوراً للستيرويدات. وقد اقتُرح أيضاً أن المناعة الذاتية قد تستحث من خلال تبادل خلايا محدودة بين الأمهات وأولادهن خلال فترة الحمل (4)، وهذا ما قد يرجح التوازن الجنسي باتجاه الأنوثةً. وهناك نظرية تقترح أن الميول الأنثوية الواضحة لحدوث مناعة ذاتية قد تكون بسبب عدم التوازن في عملية إبطال الفاعلية في الصبغية X (5).
العوامل البيئية
من الملفت للنظر وجود علاقة عكسية بين الأمراض الانتانية وأمراض المناعة الذاتية، حيث نادراً ما نجد حدوث أمراض مناعة ذاتية في مناطق تستوطن فيها أمراض انتانية متعددة والعكس، إلى حد ما، صحيحاً. تعزو فرضية الصحة العامة هذا الترابط إلى استراتيجية المنابلة المناعية مع الممرضات، وعلى الرغم من اعتبار هذه الملاحظات زائفة وغير فعالة، إلا أن بعض الدراسات قد بينت انخفاض في فاعلية أمراض المناعة الذاتية والإصابة الطفيلية (6، 7، 8). أما الآلية المزعومة، فهي أن الطفيلي يخفف من فاعلية الجهاز المناعي ليس إلا لحماية نفسه، وهذا ما يعود على المضيف، والذي يعاني من مرض مناعي ذاتي، بالفائدة من حيث لم يكن في الحسبان.
تبقى تفاصيل تلاعب الطفيليات المناعي بالجهاز للمضيف غير معروفة حتى الوقت الحاضر، ويمكن أن تتضمن إفراز أضداد التهاب ومواد تداخلية كمؤشر للجهاز المناعي للمضيف.
من المفارقات غير المألوفة الترابط بين بعض الممرضات المحددة وأمراض المناعة الذاتية، فمثلاً، نجد توافقاً ملحوظاً بين التهاب مصدره الكلبسيلة الرئوية Klebsiella pneumonia وداء التهاب الفقار، كذلك وجود توافق ملحوظ بين التهاب مصدره Coxsakie virus B والنمط الأول لداء السكري. كان قد تم تفسير هذه الملاحظات على أن العامل الممرض يفرز مستضدات فائقة الفاعلية قادرة على تفعيل الليمفاويات B متعددة النسيلة، وبالتالي إنتاج كميات كبيرة من المضادات ذات ألفة متعددة، وقد يكون بعضها ذا قدرة على التفعيل الذاتي.
ذكر أيضاً وجود ترابط بين بعض الأدوية والمواد الكيميائية، وتنشؤ حالات مناعة ذاتية أو حالات شبيهة بالمناعة الذاتية، فمثلاً، ما يلفت النظر الدواء الذي يستحث داء الذئبة الحمامية، فتوقف المريض تعاطي الدواء يترافق مع تلاشي لأعراض المرض. وجد أيضاً أن زيادة التعرض للمبيدات والمواد السامة قد يحث على تنشؤ مناعة ذاتية.
|
| تولد المناعة الذاتية |
يعتقد بوجود عدة آليات تعمل على تولد مناعة ذاتية كناتج لاستعداد جيني، أو تبدل بيئي. سوف نآتي على ذكر بعض أهم هذه الآليات:
- مجاز خلية-T T-Cell Bypass : يحتاج الجهاز المناعي الطبيعي إلى تفعيل الخلايا-B بواسطة الخلايا-T قبل أن تكون الخلايا-B قادرة على إنتاج أضداد بكمية كبيرة. يمكن في بعض الحالات النادرة التحول عن هذه الحاجة، كالتهاب سببه ممرضات قادرة على إنتاج مستضدات فائقة التأثير، وقادرة على البدء بتفعيل خلايا-B متعددة النسيلة، وحتى تفعيل خلايا-T، بالترابط المباشر وبطريقة غير نوعية مع الوحيدة- B لمستقبلات الخلية-T.
- التقليد الجزيئي Molecular Mimicry : من الممكن الافتراض أن أي ناتج ضد، بسبب تعرض المضيف إلى مستضد خارجي المنشأ، أن يرتبط بمستضد ضيف محدد متشابه التركيب . نجد هذا النوع من التقليد الجزيئي بالتشابه الموجود بين العقديات الحالة للدم من النمطB Group A beta-haemolytic Streptococci ومستضدات عضلة قلب الإنسان. يعد هذا التشابه المسؤول عن ظاهرة الحمى الرثوية القلبية.
- تفاعل متصالب نمطي ذاتيIdiotype Cross-Reaction: مثال مستضدات، هي عبارة عن حاتمات مستضدية antigenic epitopes متوضعة في منطقة (Fab) من ترابط المستضد مع جزيء الغلوبولين المناعي. لقد تقدم كل من Plotz و Oldstone ببرهان يبين على أن نشوء المناعة الذاتية هو نتيجة لتفاعل متصالب بين نمط ذاتي لضد فيروسي ومستقبلات خلايا المضيف للفيروس المحدد. في وضع كهذا، من الممكن تصور مستقبلات خلايا المضيف على أنها صورة داخلية للفيروس، حيث يمكن لأضداد النمط الذاتي أن تتفاعل مع خلايا المضيف.
- خلل تنظيم السيتوكين Cytokine Dysregulation: تم حالياً تفريق السيتوكينات إلى مجموعتين، اعتماداً على المصدر. تتضمن المجموعة الأولى: النمط الأول والثاني من خلايا-T المساعدة، وتتضمن المجموعة الثانية: على سبيل المثال، TGF-B و IL-10 و IL-4. والظاهر أن السيتوكينات تلعب دوراً في تجنب رد الفعل المبالغ للجهاز المناعي في مرحلة ما قبل بدء الالتهاب.
- استموات الخلايا التغصنية Dendritic cell apoptosis: يؤدي هذا النوع من استموات الخلايا التغصنية بتقديم مستضدات للخلايا اللمفاوية الفعالة، تنتهي بتفعيل لمفاويات مركزية غير مناسبة، وبالتالي إلى انخفاض في مستوى التحمل الذاتي (9).
- انتشار الحاتمة Epitope Spreading، أو انزياح الحاتمة :Epitope Drift هو عبارة عن تبدل في استهداف الجهاز المناعي للحاتمة الأساسية، وتنتهي باستهداف حاتمات أخرى (10)، على عكس التقليد الجزيئي، حيث لا توجد حاجة لحاتمات أخرى تتمتع ببنية الحاتمة الأساسية نفسها.
يبقى دور أنواع الخلايا المتخصصة بالتنظيم المناعي، كخلايا- T المنظمة، والخلايا NKT، وخلايا T، في تنشؤ مرض مناعي ذاتي عرضة للأبحاث العلمية.
|
| التصنيف |
تصنف أمراض المناعة الذاتية إلى: أمراض مركزية، وأمراض نوعية ( متعلقة بالعضو، أو موضعية).
- تتضمن أمراض المناعة الذاتية المركزية:
داء الذئبة الحمامية، ومتلازمة ثغرن، وتصلب الجلد Scleroderma، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفصل المتعدد Polymyositis.
تتضمن أمراض المناعة الذاتية النوعية:
أ- أمراض غدد الصم: وتتضمن، داء الذئبة الحمامية، ومتلازمة ثغرن، وتصلب الجلد، والتهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفصل المتعدد.
ب- أمراض جلدية: وتتضمن، داء الفقاع الشائع.
ت- أمراض دموية: وتتضمن، فقر الدم الإنحلالي المناعي Autoimmune hemolytic anemia.
ث- أمراض عصبية: وتتضمن، تصلب في الجهاز العصبي.
في الواقع، من الممكن أن تتضمن أي كتلة محددة من أنسجة الجسم.
|
| التشخيص |
| يتضمن تشخيص مرض مناعي ذاتي دراسة دقيقة للتاريخ المرضي، وللفحص السريري، ولمؤشراته من خلال الفحص المخبري الروتيني (البروتين المرتكس مثلاً)، كذلك من خلال فحوصات مخبرية معينة، لكشف ومعايرة أضداد ذاتية ناتجة عن مرض مناعي مركزي. أما الاضطرابات المتوضعة، فيستخدم مبدأ التألق المناعي لخزعة مستأصلة من موضع الإصابة. |
| الأضداد الذاتية Autoantibodies |
تم التعرف على عدد كبير من الأضداد الذاتية ذات قيمة طبية. نذكر هنا بعض أهم هذه الأضداد:
Anti-actin antibodies
Anti-ganglioside antibodies
Anti-GD3 (Guillain-Barré syndrome)
Anti-GM1 (travelers diarrhea)
Anti-GQ1b (Miller-Fisher syndrome, See Guillain-Barré syndrome)
Anti-gastric parietal cell antibody
Anti-glomerular basement membrane antibody (Anti-GBM antibody)
Anti-Hu antibody
Anti-Jo 1 antibody
Anti-liver/kidney microsomal 1 antibody (anti-LKM 1 antibodies)
Anti-Ku antibody
Anti-mitochondrial antibody
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) (Ulcerative colitis)
Antinuclear antibody (ANA)
Anti-p62 antibodies in primary biliary cirrhosis
Anti-sp100 antibodies in primary biliary cirrhosis
Anti-glycoprotein210 antibodies in primary biliary cirrhosis
Anti-ds DNA antibody
Anti-extractable nuclear antigen antibodies (Anti-ENA antibodies)
Anti-Ro antibody
Anti-La antibody
Anti-PM/Scl (anti-exosome) antibody
Anti-Scl 70 antibody (in sclerosis and scleroderma)
Anti-topoisomerase antibodies
Anti-centromere antibodies
Anti-smooth muscle antibody
Anti-transglutaminase antibodies
Anti-tTG coeliac disease
Anti-eTG dermatitis herpetiformis
Rheumatoid factor (RF)
Lupus anticoagulant
Anti-thrombin antibodies
|
يعتمد نوع الخلل، أو المرض المناعي الذاتي، ومدى الخراب الحاصل للجسم، على العضو، أو الجهاز المصاب، وعلى مدى حدة الإصابة. إن أسهل الأمراض المناعية الذاتية تشخيصاً هي إصابات عضو محدد، كداء غريفز، وداء هاشيموتو، حيث يكون الوضع، إصابة عضو محدد مترافق مع أعراض متعلقة بهذا العضو. والقاعدة المتبعة لتشخيص مرض مناعي ذاتي، هي الحصول على معلومات من مصادر مختلفة (وهذا يتعلق بالأعراض المرضية، كالتهاب مفصل مزمن متقدم، و/ أو حمى مجهولة السبب، ووهن، وضعف عضلي مع طفح جلدي)، إلى جانب الفحوصات المخبرية، والتي تبدأ، أولاً، بطلب فحص أضداد النواة Antinuclear antibodies ANA، حيث يعد هذا الأخير واصماً لنتوء مناعة ذاتية، وايجابياً في عدد من الأمراض المناعية الذاتية المختلفة (ضد ذاتي غير نوعي).
نلاحظ، في معظم الأحيان، أن الكشف عن وجود ضد ذاتي واحد هو غير تشخيصي، ولكن قد تكون ايجابيته بداية الخيط للتأكد من وجود خلل مناعي ما، فمثلاً، من الأرجح الانحياز إلى تأكيد تشخيص داء الذئبة الحمامية نتيجة لايجابية عدد من الأضداد الذاتية، وبالمقابل، من الأرجح الانحياز إلى تأكيد تشخيص أمراض النسيج الضام المختلطة Mixed connective tissue diseases نتيجة ايجابية ضد مناعي ذاتي واحد (ضد بروتين اللب الريبونووي Anti-RNP).
يجب الأخذ بعين الاعتبار نسبة ترافق ايجابية الضد الذاتي المطلوب كنتيجة لخلل مناعي محدد. فمثلاً، نحصل على %80 ايجابية Anti-ds DNA، و %30-25 ايجابية Anti-RNP في البشر الذين يعانون من داء الذئبة الحمامية. كذلك، من الممكن الحصول على نتائج فحوصات أضداد ذاتية سلبية في بداية مرض مناعي ذاتي، وتتحول، مع تطور المرض، إلى نتائج ايجابية.
وفي ما يلي قائمة لبعض الأضداد الذاتية، الأكثر شيوعاً، المترافقة مع أمراض مناعة ذاتية.
|
ملاحظة: يرجى الانتباه إلى وجود تباين في حساسية ونوعية الأضداد الذاتية المختلفة، والمتعلقة بأمراض مناعة ذاتية. |
| المعالجة |
تعتمد معالجة أمراض المناعة الذاتية، في الوقت الحاضر، وبشكل عام، على أدوية مثبطة للمناعة، ومضاد التهاب، أو مسكنات. أما المداواة اللامناعية، كعلاج داء هاشيموتو، والنمط الأول لداء السكري، فتعتمد على الهرمون المعاوض، ليس إلا لمعالجة ناتج الاستجابة لعدوانية المناعة الذاتية. كذلك، يعالج الداء الذلاقي بنظام غذائي معين. أما المعالجة الستيرويدية، أو غير ستيرويدية NSAID ، فإنها تحد من العوارض الالتهابية لعدد من أمراض المناعة الذاتية. كذلك، تستعمل حقن وريدية من IgG IVIG)) لمعالجة CIDP و GBS. أما المعالجة النوعية لالتهاب المفاصل الروماتويدي، فتعتمد على ما يسمى" المعالجات بالمعدلات المناعية Immunomodulatory therapies"، كاستعمال TNF alpha، والتي أبدت فائدة ملحوظة. لا بد من ذكر اختلاطات المداواة المناعية، كرفع مستوى قابلية حدوث التهاب.
تم تطبيق نوع آخر من المعالجة، وبناءً على ملاحظات سبق ذكرها، تعرف بالمعالجة الطفيلية، وذلك بتلقيح المريض بديدان معوية محددة. ويوجد في الوقت الحاضر نوعان متقاربان من هذه المعالجة، إما أن يلقح المريض بدودة الانسيلوستوما Hookworm، أو ببيوض المسلكة الشعرية Whipworm. هناك بحوث تثبت مدى فاعلية هذا النوع من المعالجة لأمراض مناعة ذاتية مختلفة، منها، داء كرون Crohn`s disease، والتهاب القولون التقرحي، والربو، والحالات التحسسية، والتصلب اللويحي، والاضطرابات الالتهابية المزمنة (11-16).
|
| المراجع References |
1-Pike B; Boyd A. and Nossal G.
Clonal anergy: the universally anergic B lymphocyte.
Proc Natl Acad Sci U S A 79 (6): 2013-2017, 1982.
2-Jerne N.
Towards a network theory of the
immune system.
Ann Immunol (Paris) 125C (1-2): 373-389, 1974.
3-Tolerance and Autoimmunity
4-Ainsworth, Claire (Nov. 15, 2003).
The Stranger Within. New Scientist (subscription).
5-Theory: High autoimmunity in females due to imbalanced X chromosome inactivation.
6-Saunders K; Raine T; Cooke A. and Lawrence C.
Inhibition of autoimmune type 1 diabetes by gastrointestinal helminth infection.
Infect Immun 75 (1): 397-407, 2007.
7-Parasite Infection May Benefit Multiple Sclerosis Patients
8-W?llberg M. and Harris R.
Co-infection with Trypanosoma brucei brucei prevents experimental autoimmune encephalomyelitis in DBA/1 mice through induction of suppressor APCs.
Int Immunol 17 (6): 721-728, 2005.
9-Kubach J; Becker C; Schmitt E; Steinbrink K; Huter E; Tuettenberg A. and Jonuleit H.
Dendritic cells: sentinels of immunity and tolerance.
Int J Hematol 81 (3): 197-203, 2005.
10- Alan N. Houghton and Jedd D. Wolchok
Induction of autoantibodies against tyrosinase-related proteins following DNA vaccination: Unexpected reactivity to a protein paralogue Roopa Srinivasan.
11-Zaccone P; Fehervari Z; Phillips
JM; Dunne DW. and Cooke A.
Parasitic worms and inflammatory diseases.
Parasite Immunol. 28 (10): 515-523, 2006.
12-Dunne DW. and Cooke A.
A worm's eye view of the immune system: consequences for evolution of human autoimmune disease.
Nat. Rev. Immunol. 5 (5): 420-426, 2005.
13-Dittrich AM; Erbacher A; Specht S; et al.
Helminth Infection with Litomosoides sigmodontis Induces Regulatory T Cells and Inhibits Allergic Sensitization, Airway Inflammation, and Hyperreactivity in a Murine Asthma Model.
J. Immunol. 180 (3): 1792-1799, 2008.
14-Wohlleben G; Trujillo C; Müller J; et al.
Helminth infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation.
Int. Immunol. 16 (4): 585-596, 2004.
15-Quinnell RJ; Bethony J. and Pritchard DI.
The immunoepidemiology of human hookworm infection.
Parasite Immunol. 26 (11-12): 443-454, 2004.
16-Zaccone P; Fehervari Z; Phillips JM; Dunne DW. and Cooke A.
Parasitic worms and inflammatory diseases.
Parasite Immunol. 28 (10): 515-523, 2006.
|
| |
