بحث في أعداد المجلة
الجملة  
المؤلف   
 

المجلد 5 , العدد 10 , المحرم 1432 - كانون ثاني (يناير) 2011
 
الأهمية التشخيصية للواصمات المناعية الذاتية للخلايا بيتا البنكرياسية لتحديد الداء السكري المناعي الذاتي الخافِي عند البالغين في محافظة اللاذقية – سورية
Diagnostic Importance of Autoimmunological Pancreatic β- Cells Markers to Define latent autoimmune diabetes of adults in Latakia - Syria
د. أيمن الفروي*، أ.م. د. محمد عماد خياط*، أ.د. منيف مرعي**
Farawi A; Khaiat M.A. and Merei M.
*قسم الطب المخبري، كلية الطب، جامعة تشرين
**قسم الطب الباطني، شعبة الغدد الصم، كلية الطب، جامعة تشرين
الملخص Abstract
تهدف هذه الدراسة إلى تقييم تواتر واصمات المناعة الذاتية للخَلاَيا الجَزِيْرِيَّة β، مثل الأضداد الذاتية للخلايا الجَزِيْرِيَّة ((ICA، و الأضداد الذاتية لنازِعَةُ كَرْبُوكسِيل حمض الغلوتاميك (GADA)، و الأضداد الذاتية لبروتين التيروزين فسفاتاز (IA-2)، و الأضداد الذاتية للأنسولين (IAA) في مجموعة سكريين من النمط 2 ولديهم ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل لتحديد السكري المناعي الذاتي الخافِي للبالغين (LADA) في محافظة اللاذقية – سورية.
اعتماداً على إيجابية واحد على الأقل من الأضداد الذاتية للخلايا- β (ICA، أو GADA، أو IA-2، أو IAA) جرى استعراف LADA. دُرست مجموعة مرضى سكريين من النمط 2 (العدد = 70) ولديهم تراكيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل. شُخص معظم المرضى (53 من 70 مريضاً) على أنهم مصابون بالسكري المناعي الذاتي اعتماداً على إيجابية الأضداد الذاتية للخلايا الجَزِيْرِيَّة ICA+ (الحساسية 94%؛ العدد = 50)، IAA+ (الحساسية 37%؛ العدد = 20)، GADA+ (الحساسية 22%؛ العدد = 12) و/ أو IA2+ (الحساسية 4%؛ العدد = 2). أظهر كل من المرضى إيجابييGADA+ و IA2+ إيجابية متزامنة لأضداد ICA+ أيضاً. وفي المرضى إيجابيي IAA+ (العدد = 20)، شُخّص 3 مرضى على أنهم مصابون بالـ IAAاعتماداً على إيجابية IAA فقط. لهذا، فإن تواتر الإيجابية لكلٍ من ICA+ و IAA+ غطى مجموعة LADA المدروسة جميعها.
تشخيصياً، تملك معظم الأضداد ICA وIAA قيمة تشخيصية 100% في تعيين هوية LADA عند السكريين نمط 2 والذين لديهم ببتيد-c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل، في محافظة اللاذقية.  
This study aims to evaluate the frequency of islet β-cell autoimmune markers, such as islet cell autoantibody (ICA(, glutamic acid decarboxylase autoantibody (GADA), protein tyrosine phosphatase autoantibody (IA-2), and insulin autoantibody (IAA) in a group of type 2 diabetics with c-peptide ≥1.2 ng/ml to
define latent autoimmune diabetes of adults (LADA) in the city of Latakia - Syria.
Based on the positivity of at least one of the islet β-cell autoantibodies (ICA, GADA, IA-2, or IAA) LADA was identified. A group of type 2 diabetic pateints (n=70) with c-peptide ≥1.2 ng/ml were studied and patients with positive IAA who were treated with insulin were excluded. The majority of patients (53 out of 70 patients) diagnosed as having autoimmune diabetes based on the positivity of ICA+ (sensitivity 94%; n=50), IAA+ (sensitivity 37%; n=20), GADA+ (sensitivity 22%; n =12) and/or IA2+ (sensitivity 4%; n=2). Both GADA+ and IA2+ patients were ICA+ positive as well. In IAA+ positive patients (n= 20), 3 subjects were diagnosed as having LADA based on only IAA positivity. Therefore, the frequency of positivity of both ICA+ and IAA+ covered all the studied group of LADA.
Conclusion: Diagnostically, both ICA and IAA almost have 100% diagnostic value in identifying LADA in type 2 diabetics with c-peptide ≥1.2 ng/ml in Latakia.  
المقدمة Introduction 
في الممارسة السريرية، وعلى الرغم من تصنيف السكري عالمياً إلى النمط الأول1 (مناعي ذاتي غالباً) والنمط الثاني 2 (مقاوم للأنسولين)، قام Irvine ومعاونوه في عام 1977 (1) باكتشاف عينة من مرضى السكري نمط 2 مع إيجابية للأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية (ICA) والذين أظهروا فشلاً علاجياً على لخافضات السكر الفموية. جرى الإعلان لاحقاً عن نمط جديد من السكري دعي بالسكري نمط 1 الخافِي (2) أو السكري بطيء الترقّي معتمد على الأنسولين (3) أو السكري نمط ½ (4)، غير أنه وبعد اكتشاف أضداد إنزيم نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك GADA في عام 1990 (5) أطلقت تسمية السكري المناعي الذاتي الخافِي عند البالغين (LADA) (6) على هذا المرض، واستخدمت هذه التسمية بشكل شائع في أغلب المقالات والمؤلفات ،على الرغم من وجود تسميات أخرى عديدة لهذا النمط. يصنف LADA حالياً كنمط سكري 1 بطيء الترقّي بدلاً من سريع الترقّي (7- 10)، ويحدث غالباً في عمر من 35 عاماً وما فوق (7، 11- 18) عند مرضى ليسوا بحاجة للأنسولين خلال فترة 6 أشهر الأولى من إصابتهم بالسكري (7، 13، 17، 19، 20).
حتى الآن ما تزال الصورة السريرية غير واضحة (13، 20- 23)، من حيث تصنيف LADA بالاعتماد على المعطيات السريرية (7، 10، 13-18) أو حاجة المريض للأنسولين (24)، ولكن لتشخيصه اعتمدت كافة الدراسات المجراة على الإيجابية لواحد على الأقل من الأضداد الذاتية الجائلة في الدم ضد مستضدات خلايا β البنكرياسية، وبشكل خاص أضداد إنزيم نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك GADA أو أضداد الخلايا الجزيرية ICA (6، 9- 12، 14-15، 17، 25- 26، 29- 30)، ولدرجة أقل أضداد بروتين التيروزين فسفاتاز IA-2 (7، 12، 15، 17، 26- 27)، ونادراً أضداد الأنسولين IAA (27). كذلك اعتمد تقييم وظيفة الإفراز الداخلي للأنسولين على مقايسة الببتيد- c (8، 28- 29، 31)، والذي لوحظ انخفاضه بشكل بطيء عند مرضى LADA بالمقارنة مع مرضى السـكري نمط 1 (7، 25، 31).
تهدف دراستنا إلى تحديد تكرارية الواصمات المناعية الذاتية GADA و ICA و IA2 و IAA في تشخيص LADA، ضمن عينة من مرضى السكري المشخصين كنمط 2 ولديهم تراكيز ببتيد- c≥ 1.2 نانوغرام/ مل في محافظة اللاذقية.  
المواد والطرق Materials and Methods 
عينة الدراسةشملت الدراسة 70 مريضاً سكرياً مشخصين مبدئياً كنمط 2 ولديهم تراكيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل، من كلا الجنسين (40 ذكراً و30 أنثى)، والذين جرى انتقاؤهم من خلال دراسة سابقة أُجريت على مجموعة من مرضى السكري نمط 2 وعددهم 271 مريضاً (بأعمار من 35 إلى 75 عاماً)، من مراجعي مركز السكري في اللاذقية، وذلك من تاريخ كانون الثاني عام 2008 وحتى كانون الثاني عام 2009. تراوحت مدة الإصابة من وشيكة الحدوث وحتى 38 عاماً، وجرى استبعاد المرضى الذين أُخضعوا للأنسولين خلال فترة ستة الأشهر الأولى من الإصابة بالمرض، كذلك جرى استبعاد المرضى المصابين بإصابة سرطانية أو مرض مناعي ذاتي أو اضطراب في وظيفة الدرقية عند بدء الدراسة، أو المستخدمين لمضادات الالتهاب اللا ستيروئيديّة أو المصابين بعَدْوَى في الأسبوعين السابقين لبداية الدراسة. علاجياً من أصل 70 مريضاً كان هنالك 27 مريضاً سكرياً يخضعون لخافضات السكر الفموية، و 42 مريضاً للأنسولين، ومريضاً واحداً رفض أخذ المعالجة وفضَّل الخضوع للحمية الغذائية. جرت دراسة عينة شاهد من الأصحاء عدد 48 وذلك لتحديد القيم المرجعية للأضداد الذاتية وجرى انتقاء عينة الشاهد فقط من الأشخاص ذوي اختبار تحمل السكر طبيعي وفق معايير منظمة الصحة العالمية (8).

الطرق المخبرية
بُزلت عينات المصل (5 مل دم وريدي على أنبوب جاف) والبلازما (5 مل دم وريدي على أنبوب هيبارين) على الريق، بعد مقابلة المريض بين الساعة 8 إلى 10 صباحاً في مركز السكري في محافظة اللاذقية. أُجريت الاختبارات جميعها في مختبر مستشفى الأسد الجامعي باللاذقية واعتمدت مقايسة الببتيد- c طريقة المقايسة المناعية الومضانية immunoluminometric assay (شركة DiaSorin S. P. A الايطالية). بينما عويرت الأضداد الذاتية GAD65 و ICAs و IA2 و IAA بالمقايسة المناعية الإنزيمية (شركة Medipan Diagnostica الألمانية). استخدمت عينات شاهد منخفض ومرتفع أثناء إجراء المقايسات وذلك لضبط النتائج. صناعياً جرى اختبار كل من أضداد GAD65 وIA2 مقابل مواد مرجعية من منظمة الصحة العالمية 97/550، وأعطيت تراكيز النتائج بالوحدة الدولية/ مل، بينما قيست أضداد IAA على نحو صنعي وأعطيت تراكيز النتائج بالوحدة / مل. أما بالنسبة لأضداد ICAs فلقد جرى تفسير النتائج بحساب منسب الارتباط Binding Index (الامتصاص الضوئي للعينة/ الامتصاص الضوئي لعينة الشاهد(. اعتمدت عتبة الايجابية لكلاً من الأضداد الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية عند عينة الأصحاء (عدد= 48) حسب الجدول 1.

الدراسة الإحصائية بعد اعتبار إيجابية أي من الأضداد الذاتية المضادة لخلايا β البنكرياسية نوعية ومشخصة للإصابة بـ LADA جرت دراسة منسب الحساسية للأضداد الذاتية GADA و ICA و IAA و IA-2 لتشخيص LADA عند مرضى عينة الدراسة.  
الجدول1: عتبة إيجابية الأضداد الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية عند عينة الأصحاء.  

الاِخْتِبَار

القيمة المرجعية لمجتمعنا

شَريحَةٌ مِئَوِيَّة Percentile

أضداد GAD65

ايجابي ≥ 5 وحدة دولية/ مل

96.6 %

أضداد ICAs

ايجابي ≥ 1 منسب ارتباط

95 %

أضداد IA2

ايجابي ≥ 11.5 وحدة دولية/ مل

95 %

أضداد IAA

ايجابي ≥ 2.6 وحدة / مل

95 %

جرى تشخيص LADA بالاعتماد على الإيجابية على الأقل لواحد من الأضداد الذاتية المذكورة في الجدول 1.
النتائج Results 
من بين 70 مريضاً سكرياً مشخصين مبدئياً كنمط 2 ولديهم تراكيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل، من كلا الجنسين، اعتبر 53 مريضاً (28 ذكراً و25 أنثى) مصاباً بـ LADA بناءً على نتائج إيجابية واحد على الأقل من الأضداد الذاتية، وذلك بعد استبعاد المرضى المعالجين بالأنسولين ولديهم إيجابية لأضداد الأنسولين IAA فقط. يوضَح الجدول 2 العدد والنسبة المئوية للأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية البنكرياسية عند مرضى LADA مع تراكيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل من كلا الجنسين، حيث لوحظ أن 54.7 % من المرضى لديهم إيجابية فقط لضد واحد (GADA أو ICA أو IA-2 أو IAA) و 34% من المرضى لديهم إيجابية لضدين بينما كان أقل من 12% من المرضى لديهم إيجابية لثلاثة أضداد أو أكثر.
بالنسبة لدراسة أهمية الأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية البنكرياسية، جرى تقييم منسب الحساسية المشخصة لـ LADA في منطقتنا، وجرت دراسة الإيجابية لكل من الأضداد GADA أو ICA أو IA-2 أو IAA على حده، وتمثيل التوزع والمشاركة بين الأضداد في الجدول 3 عند 53 من أصل 70 مريضاَ. حيث يظهر الجدول حساسية عالية لأضداد ICA بمقدار 94% (50 مصاباً) متبوعاً بحساسية 37%   (20 مصاباً) و22% (12 مصاباً) و 4% (2 مصاباً) لكل من أضداد IAA و GADA و IA2 على الترتيب. أظهر كل الأشخاص ذوي الإيجابية لأضداد GADA أو IA2 إيجابية متزامنة مع أضداد ICA أيضاً، بينما تزامنت إيجابية أضداد IAA (بعد استبعاد 9 مرضى معالجين بالأنسولين وإيجابيي أضداد IAA) مع إيجابية أضداد ICA عند 17 مريضاً من أصل 20 مريضاً، فيما أبدى 3 مرضى إيجابية للأضداد IAA فقط. وكقيمة تشخيصة تغطي كلاً من أضداد ICA وأضداد IAA المرضى كافة المصابين بـ LADA (53 مريضاً سكرياً مشخصاً سابقاً بشكل خاطئ كنمط 2).

الجدول 2: العدد والنسبة المئوية للأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية البنكرياسية (GADA أو ICA أو IA-2 أو IAA) عند مرضى LADA ولديهم تراكيز ببتيد-c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل من كلا الجنسين (53 من أصل 70 مريضاً). 

عدد الأضداد

عدد المرضى ايجابيي الأضداد

النسبة المئوية

ضد واحد

29

% 54.7

ضدان

18

% 34

ثلاثة أضداد

5

% 9.4

أربعة أضداد

1

% 1.9

الجدول 3: الحساسية والتوزع للأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية البنكرياسية (GADA أو  ICA أو IA-2 أو IAA ) عند مرضى LADA ولديهم تراكيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل من كلا الجنسين (53 مريضاً).

الضد

عدد المرضى ايجابيي الأضداد

منسب الحساسية

GADA

12

22%

ICA

50

% 94

IA-2

2

4%

IAA

20

37%

ICA أو IAA

53

100%


المناقشة Discussion 
وبائياً، أظهرت عدة دراسات عالمية أجريت على مرضى السكري نمط 2 انتشاراً متفاوتاً لـ LADA بالاعتماد على إيجابية الأضداد الذاتية، أضداد GADA و/ أو أضداد ICA، حيث أظهرت أكبر دراستين في أوروبة وأمريكا انتشار المرض عند أقل من 10% من مرضى المشخصين كسكري نمط 2 (10-11). بينما لوحظ انتشار المرض بنسبة 16% في بعض الدراسات الأخرى (19، 32)، كذلك أظهرت دراسة سابقة أجريت على مرضى السكري نمط 2 (عدد = 254) في محافظة اللاذقية نسبة انتشار 17.7% لـ LADA في العينة المدروسة بالاعتماد على إيجابية أضداد GADA المناعية الذاتية فقط (33). في هذه الدراسة المجراة على عينة مرضى السكري نمط 2 ولديهم تركيز ببتيد- c ≥ 1.2 نانوغرام/ مل لوحظ أن نسبة كبيرة من المرضى (53 مريضاً من أصل 70 مريضاً) صنفوا بشكل خاطئ كسكري نمط 2، بينما هم مرضى سكري مع إيجابية واحد على الأقل من الأضداد الذاتية المضادة لمستضدات للخلية β البنكرياسية. لقد أوضحت هذه الدراسة أن تكرارية أضداد ICA وIAA عند هؤلاء المرضى كانت أعلى من تكرارية أضداد GADA و IA-2، حيث لوحظ أن النسبة العظمى من المرضى المصابين بـ LADA (50 مريضاً من أصل 53 مريضاً) جرى تشخيصهم بالاعتماد على أضداد ICA، بالمقارنة مع 12 فقط من أصل 53 مريضاً أبدوا إيجابية لأضداد GADA تزامنت مع إيجابية أضداد ICA في الوقت نفسه. أيضاً عند مرضى LADA لوحظ تزامن إيجابية أضداد ICA ليس فقط مع إيجابية أضداد GADA بل مع كل من أضداد IA-2 و IAA، باستثناء 3 مرضى أظهروا الإيجابية فقط لأضداد IAA. بناءً على نتائج الدراسة تؤخذ أضداد ICA بعين الاعتبار أولاً، ومن ثم أضداد IAA كواصمات مناعية ذاتية مشخصة لكافة المرضى المشخصين بـ LADA، أي 53 مريضاً من أصل 70 مريضاً.
وهذا يتفق مع الدراسة التي أجرتها Hosszufalusi ورفاقها والتي أوضحت أن تشخيص مرضى LADA يعتمد على الإيجابية لواحد فقط من الأضداد الذاتية النوعية، وبصورة خاصة أضداد ICA، وبدرجة أقل أضداد GADA، بينما رأت أن إيجابية أضداد IA-2 قد تزامنت مع إيجابية الأضداد الأخرى مما جعلها ذات أهمية تشخيصية قليلة عند البالغين (7). كذلك اعتبرت دراسات أخرى كلاً من أضداد IAA وIA-2 كواصمات مفضلة بالنسبة لتشخيص السكري نمط 1 عند الأطفال (34- 35)، وذلك بعكس ما أظهرت دراستنا بالنسبة لأهمية تكرارية أضداد IAA أكثر من أضداد GADA وأضداد IA-2 في تشخيص مرضى LADA.
في السابق اقترح Seissler ورفاقه أن أضداد GADA و IA-2A أكثر انتشاراً مع السكري نمط 1 التقليدي بعكس أضداد GADA و ICA الأكثر انتشاراً عند مرضى LADA (36). كذلك أظهرت بعض الدراسات الأخرى اختلافاً في نوعية الحواتم epitopes في أضداد GADA بين مرضى LADA ومرضى السكري نمط 1 (37- 39)، بينما بينت دراسة أخرى أن أضداد الصنف الفرعي GADA IgG تبدو مختلفة بين LADA والسكري نمط 1، حيث لوحظت تكرارية أكبر لأضداد الصنف الفرعي GADA IgG4 في LADA أكثر مما هو عليه عند النمط السكري نمط 1 (40).
وفي الختام تظهر هذه الدراسة أن نسبة كبيرة من مرضى LADA تم تصنيفهم في السابق كمرض سكري نمط 2 بناءً على معطياتهم السريرية ولكن من الناحية التشخيصية يعد استخدام كل من اختبار ببتيد- c والأضداد الذاتية المضادة لخلايا بيتا البنكرياسية وخصوصاً ICA وIAA متثابتات مهمة لتشخيص المرض بدلاً من الاعتماد على المتثابتات السريرية أو الحاجة للأنسولين فقط. كذلك جرى وبائياً إثبات أن تشخيص LADA بالاعتماد على أضداد ICA، بدلاً من الأضداد الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية الأخرى المستخدمة في دراستنا، ذو أهمية إحصائية أكبر لتقييم انتشار المرض في مجتمعنا.  
المراجع References 
1-Irvine WJ; Gray RS; McCallum CJ. and Duncan LJP.
Clinical and pathogenic significance of pancreatic-islet-cell antibodies in diabetics treated with oral hypoglycemic agents.
Lancet; 1: 1025-1027, 1977.

2-Groop LC, Bottazzo GF, Doniac D.
Islet cell antibodies identify latent type 1 diabetes in patients aged 35-75 years at diagnosis.
Diabetes; 35: 237-241, 1986.

3-Kobayashi T, Sawano S, Sugimoto T, Itoh T. and Kosaka K.
Risk factors of slowly progressive
insulin-dependent (type I) diabetes mellitus.
J Steroid Biochem; 20: 1488, 1984.

4-No authors listed. Insulin-dependent?
Lancet; 2: 809-810, 1985.

5-Baekkeskov S; Aanstoot HJ; Christgau S; Reetz A; Solimena M; Cascalho M; Folli F; Richter-Olesen H; De Camilli P. and Camilli PD.
Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutamic acid decarboxylase.
Nature; 347: 151-156, 1990.

6-Tuomi T; Groop LC; Zimmet PZ; Rowley MJ; Knowles W. and Mackay IR:
Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease.
Diabetes; 42: 359-362, 1993.

7-Hosszufalusi N; Vatay A; Rajczy K; Prohaszka Z; Pozsonyi E; Horvath L; Grosz A; Gero L; Madacsy L; Romics L; Karadi I; Fust G. and Panczel P.
Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression.
Diabetes Care; 26: 452-457, 2003.

8-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care; 20: 1183-1197, 1997.

9-Alberti KG. and Zimmet PZ.
For the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. I. Diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO Consultation.
Diabet Med;15: 539-553, 1998.

10-Turner R; Stratton I; Horton V; Manley S; Zimmet P; Mackay IR; Shattock M; Bottazzo GF. and Holman R.
For UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes.
Lancet; 350: 1288-1293, 1997.

11-Zinman B; Kahn SE; Haffner SM; O’Neill MC; Heise MA. and Freed MI (ADOPT Study Group).
Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe.
Diabetes; 53: 3193-3200, 2004.

12-R?mkens TE; Kusters GC; Netea MG. and Netten PM.
Prevalence and clinical characteristics of insulin-treated, anti-GAD-positive, type 2 diabetic subjects in an outpatient clinical department of a Dutch teaching hospital.
Neth J Med; 64(4): 114-118, 2006.

13-Stenstr?m G; Gotts?ter A; Bakhtadze E; Berger B. and Sundkvist G.
Latent autoimmune diabetes in adults: definition, prevalence, beta-cell function, and treatment.
Diabetes; 54 (2): 68-72, 2005.

14-Barinas-Mitchell E; Pietropaolo S; Zhang YJ; Henderson T; Trucco M; Kuller LH. and Pietropaolo M.
Islet cell autoimmunity in a triethnic adult population of the Third National Health and Nutrition Examination Survey.
Diabetes; 53(5): 1293-1302, 2004.

15-Lohmann T; Kellner K; Verlohren HJ; Krug J; Steindorf J; Scherbaum WA. and Seissler J.
Titer and combination of ICA and autoantibodies to glutamic acid decarboxylase discriminate two clinically distinct types of latent autoimmune diabetes in adults (LADA).
Diabetologia; 44: 1005-1010, 2001.

16-Pozzilli P. and Di Mario U.
Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention.
Diabetes Care; 24: 1460 -1467, 2001.

17-Tuomi T; Carlsson A; Li H; Isomaa B; Miettinen A; Nilsson A; Nissen M; Ehrnstrom BO; Forsen B; Snickars B; Lahti K; Forsblom C; Saloranta C; Taskinen MR. and Groop LC.
Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies.
Diabetes; 48: 150-157, 1999.

18-Isomaa B; Almgren P; Henricsson M; Taskinen MR; Tuomi T. and Groop L.
Chronic complications in patients with
slowly progressing autoimmune type 1 diabetes (LADA).
Diabetes Care; 22: 1347-1353, 1999.

19-Bruno G; Runzo C; Cavallo-Perin P; Merletti F; Rivetti M; Pinach S; Novelli G; Trovati M; Cerutti F. and Pagano G.
Piedmont Study Group for Diabetes Epidemiology. Incidence of type 1 and type 2 diabetes in adults aged 30-49 years: the population-based registry in the province of Turin, Italy.
Diabetes Care; 28(11): 2613-2619, 2005.

20-Fourlanos S; Dotta F; Greenbaum CJ; Palmer JP; Rolandsson O; Colman PG. and Harrison LC.
Latent autoimmune diabetes in adults (LADA) should be less latent.
Diabetologia; 48: 2206-2212, 2005.

21-Groop L; Tuomi T; Rowley M. and Zimmet P.
Latent autoimmune diabetes in adults (LADA)-more than a name.
Diabetologia; 49: 1996-1998, 2006.

22-Gale EAM.
Latent autoimmune diabetes in adults: a guide for the perplexed.
Diabetologia; 48: 2195-2199, 2005.

23-Palmer JP; Hampe CS; Chiu H. and Goel A.
Brooks-Worrell BM. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age?
Diabetes; 54 (2): 62-67, 2005.

24-Brophy S; Yderstraede K; Mauricio D; Hunter S; Hawa M; Pozzilli P; Schernthaner G; Schloot N; Buzzetti R; Davies H; Leslie D. and Williams R.
Action LADA Group. Time to insulin initiation cannot be used in defining latent autoimmune diabetes in adults (LADA).
Diabetes Care; 31(3):439-441, 2008.

25-Gotts?ter A; Landin-Olsson M; Fernlund P; Lernmark A; Sundkvist G.
Beta-cell function in relation to islet cell antibodies during the first 3 yr after clinical diagnosis of diabetes in type II diabetic patients.
Diabetes Care; 16: 902-910, 1993.

26-Takeda H; Kawasaki E; Shimizu I; Konoue E; Fujiyama M; Murao S; Tanaka K; Mori K; Tarumi Y; Seto I; Fujii Y; Kato K; Kondo S; Takada Y; Kitsuki N; Kaino Y; Kida K; Hashimoto N; Yamane Y; Yamawaki T; Onuma H; Nishimiya T; Osawa H; Saito Y. and Makino H.
Clinical, autoimmune, and genetic characteristics of adult-onset diabetic patients with GAD autoantibodies in Japan (Ehime Study).
Diabetes Care; 25: 995-1001, 2002.

27-Naik RG. and Palmer JP.
Latent autoimmune diabetes in adults (LADA).
Rev Endocr Metab Disord; 4: 233-241, 2003.

28-Borg H; Gotts?ter A; Landin-Olsson M; Fernlund P. and Sundkvist G.
High levels of antigen-specific islet antibodies predict future beta-cell failure in patients with onset of diabetes in adult age.
J Clin Endocrinol Metab; 86: 3032-3038, 2001.

29-Borg H; Gottsater A; Fernlund P. and Sundkvist G.
A 12-year prospective study of the relationship between islet antibodies and ?-cell function at and after diagnosis in patients with adult-onset diabetes.
Diabetes; 51: 1754-1762, 2002.

30-Hagopian WA; Karlsen AE; Gotts?ter A; Landin-Olsson M; Grubin CE; Sundkvist G; Petersen JS; Boel E; Dyrberg T. and Lernmark A.
Quantitative assay using recombinant human islet glutamic acid decarboxylase (GAD65) shows that 64K autoantibody positivity at onset predicts diabetes type.
J Clin Invest; 91: 368-374, 1993.

31-Palmer JP; Fleming GA; Greenbaum CJ; Herold KC; Jansa LD; Kolb H; Lachin JM; Polonsky KS; Pozzilli P; Skyler JS. and Steffes MW.
C-Peptide Is the Appropriate Outcome Measure for Type 1 Diabetes Clinical Trials to Preserve {beta}-Cell Function: Report of an ADA Workshop.
Diabetes; 53(1): 250-264, 2004.

32-Li X; Zhou ZG; Huang G; Yan X; Yang L; Chen XY. and Wang JP.
Optimal Cutoff Point of Glutamate Decarboxylase Antibody Titers in Differentiating Two Subtypes of Adult-Onset Latent Autoimmune Diabetes.
Ann N Y Acad Sci; 1037: 122-126, 2004.

33-Al-Farwi A; Alkhyat MI. and Mourgi M.
Latent Autoimmune Diabetes of Adults in Latakia/Syria: A cohort national study in type 2 diabetics aged 35-75 years. In press.

34-Savola K; Bonifacio E; Sabbah E; Kulmala P; Vahasalo P; Karjalainen J; Tuomilehto-Wolf E; Merilainen J; Akerblom HK. and Knip M.
IA-2 antibodies: a sensitive marker of IDDM with clinical onset in childhood and adolescence: Childhood Diabetes in Finland Study Group.
Diabetologia; 41: 424-429, 1998.

35-Achenbach P; Warncke K; Reiter J; Naserke HE; Williams AJ; Binley PJ; Bonifacio E. and Ziegler AG.
Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of islet autoantibody characteristics.
Diabetes; 53: 1175-1176, 2004.

36-Seissler J; de Sonnaville JJ; Morgenthaler NG; Steinbrenner H; Glawe D; Khoo-Morgenthaler UY; Lan MS; Notkins AL; Heine RJ. and Scherbaum WA.
Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease.
Diabetologia; 41: 891-897, 1998.

37-Kobayashi T; Tanaka S; Okubo M; Nakanishi K; Murase T. and Lernmark ?.
Unique epitopes of glutamic acid decarboxylase autoantibodies in slowly progressive type 1 diabetes.
J Clin Endocrinol Metab; 88:4768-4775, 2003.

38-Padoa CJ; Banga JP; Madec A-M; Ziegler M; Schlosser M; O¨ rtqvist E; Kockum I; Palmer JP; Rolandsson O; Binder KA; Foote J; Luo D. and Hampe CS.
Recombinant Fab of human monoclonal antibodies specific to the middle epitope of GAD65 inhibit type 1 diabetes-specific GAD65Abs.
Diabetes; 52: 2689-2695, 2003.

39-Hampe CS; Kockum I; Landin-Olsson M; Torn C; O¨ rtqvist E; Persson B; Rolandsson O; Palmer JP. and Lernmark ?.
GAD65 antibody epitope patterns of type 1.5 diabetes patients are consistent with slow onset autoimmune diabetes.
Diabetes Care; 25:1481-1482, 2002.

40-Hillman M; To¨ rn C; Thorgeirsson H. and Landin-Olsson M.
IgG4-subclass of glutamic acid decarboxylase antibody is more frequent in latent autoimmune diabetes in adults than in type 1 diabetes.
Diabetologia; 47:1984-1989, 2004.  
 
 
المجلد 5 , العدد 10 , المحرم 1432 - كانون ثاني (يناير) 2011

 
 
SCLA