بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 5 , العدد 10 , المحرم 1432 - كانون ثاني (يناير) 2011   البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) وأمراض القلب الاستقلابية: ويستمر اللغز Lipoprotein (a) and Cardiometabolic Diseases: The Mystery Continues ترجمة د. جمال الفيصل عن مجلة: 1207-1209, 2010 Clinical Chemistry, 56: 8, البروتينٌ الشَحْمِيّ lipoprotein (a) [Lp (a)] هو بروتينٌ شَحْمِيّ فريد بنيوياً ووظيفياً يتألف من البروتين السكري، وصَميمُ البروتين الشَّحْمِيّ (a) [Apo(a)] المرتبط تكافؤياً إلى البروتينُ الشَّحْمِيُّ الخَفيضُ الكَثافة LDL (1). بُعيد اكتشافه عام 1963 من قبل Berg، أُظهِر البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) في دراسات حالة- شاهد case-control studies على أنه مترافق بالمرض القلبي التاجي CHD: Coronary Heart Disease (2). منذ ذلك الحين لقي اهتماماً واسع النطاق وتراكمت كميات كبيرة من البيانات فيما يخص دوره المحتمل كمتثابت للتنبؤ باختطار قلبي وعائي. جرى مؤخراً تسجيل تحليل متتالي meta analysis يلخص نتائج 36 دراسة، ذات أمد طويل، بعدد إجمالي للمشاركين يبلغ 126634 مشاركاً، عبر تعاون عوامل الاختطار الظاهرة (3). أكد التحليل ترافقاً معتداً به significant ومستقلاً بين ازدياد تراكيز Lp (a) واختطار CHD، مع حصيلة نسبة شذوذات 1,13 (بفاصل ثقة 95% 1,09-1,18) لكل ازدياد بمقدار انحراف معياري بعد التصحيح لعوامل الاختطار القلبي الوعائي التقليدية. كانت نسبة الاختطار المصححة للسكتة الإقفارية 1,10 (بفاصل ثقة 95% 1,02-1,18).    في هذا العدد من مجلة الكيمياء الحيوية السريرية سجل مورا وزملاؤه (4) بيانات مرتقبة من نساء أمريكيات صحيحات ]دراسة صحة النساء [(WHS) لتراكيز LP (a) واختطار الداء السكري من النمط الثاني، وتكررت موجوداتهم في مجموعة من النساء والرجال الدانماركيين ]دراسة القلب لمدينة كوبنهاغن [(CCHS) مع الداء السكري الشائع. جرى تأكيد حدوث الداء السكري من النمط الثاني في المشاركين بدراسة WHS من خلال الإبلاغ الذاتي باستمارة استبيان لمتابعة سنوية، لكن جرى تقييمها عن كثب من خلال استمارات استبيان تكميلية ومراجعة السجلات الطبية. في دراسة CCHS، جرى تأكيد الداء السكري الشائع من النمط الثاني بالإبلاغ الذاتي، استخدام الأدوية الخافضة لسكر الدم، أو غلوكوز بلازمي غير صيامي < 200 ملغ/ دل. بصورة مفاجئة كانت مستويات LP (a) أخفض بفارق معتد به في حالات الداء السكري مقارنةً بحالات عدم وجود داء سكري، على الرغم من أن المتوسط الحسابي اختلف بوضوح حسب عينة الدراسة (WHS 9,5 مقابل 10,7 ملغ/دل P<0.001؛ CCHS 15,7 مقابل 14,7 ملغ/ دل P<0.006). أظهرت معاملات ارتباط بيرسون علاقة ارتباط ضعيفة بين Lp (a) وعوامل اختطار أخرى للداء السكري في WHS (كانت قيم كل معاملات الارتباط > 0,02). كانت نسبة حدوث الداء السكري في WHS أخفض بفارق معتد به في الأخماس من 2 إلى 5 مقارنةً بالخمس 1. لدى المشاركين الصائمين، كان هنالك تأثير عتبي ذو عامل اختطار نسبي أقل بحوالي 20% في الأخماس 2-5 مقارنةً بالخمس 1. ولدى المرضى غير الصائمين، كان هنالك تأثير أكثر خطية، مع عامل اختطار نسبي أخفض بحوالي 50% في الأخماس 2-5 مقارنةً بالخمس 1. وبشكل ملحوظ بقي الترافق العكسي بين Lp (a) والداء السكري ذو دلالة وضَعُفَ بالحد الأدنى فقط بعد تعديل كامل للمتغيرات، التي تتضمن LDL-كوليستيرول، ثلاثيات الغليسيريد، وHbA1c. بالمحصلة كانت تراكيز Lp (a) المنخفضة غير الصيامية مترافقة بشكل أقوى مع اختطار حدوث الداء السكري (قيمة P للتداخل 0,002)، بالمقارنة مع التراكيز الصيامية. كانت النتائج متطابقة تقريباً عندما جرى إدخال المشاركين متراتبي stratified الـ LDL-كوليستيرول (تحت أو فوق المتوسط 121 ملغ/ دل)، أو النساء المستثنيات بدايةً ذوات HbA1c القاعدي < 6,0% في التحليل. تكررت هذه الموجودات في مجموعتين: أولاً، في تحليل استعادي لدراسة WHS، عدت النسوة ذوات الداء السكري الشائع في الحدود القاعدية أو ذوات HbA1c أكبر أو يساوي 6,5% كحالات مرضية، بينما عدت النسوة غير المصابات بالداء السكري خلال المتابعة كعينات شاهدة. في هذه المجموعة ترافقت قيمة Lp (a) > 1 مقابل ? 1 بدلالة إحصائية مع الداء السكري بنسبة شذوذات مُعدّلة 2,29 (بفاصل ثقة 95% 1,59-3,28). ثانياً، في دراسة CCHS، ترافقت قيمة Lp (a) > 1 مقابل ?1 بنسبة شذوذات مُعدّلة 1,54 (بفاصل ثقة 95% 1,14-2,08). هنالك أمران يستحقان الملاحظة في الدراسة الحالية: أولاً، كان ترافق البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) مع الداء السكري متراتباً stratified لاستخدام الهرمون، وجرى الحصول على نتائج مماثلة من كلتا المجموعتين. يُعد هذا ذو أهمية خاصة، حيث أنه سجل مراراً أن تراكيز البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) تتأثر بالهرمونات (5). ثانياً، لأنه افتُرض أنLp (a) قد يكون معلماً لمقاومة الأنسولين، فلقد قام المؤلفون بالتصحيح من أجل العوامل المرتبطة بمقاومة الأنسولين كالشحوم، Hb1Ac، والبروتين الارتكاسي-C عالي الحساسية (CRP)، لكن النتائج لم تتبدل (6). هذا هو التحليل المرتقب الأول الذي يكشف عن ترافق عكسي بين Lp (a) والداء السكري من النمط الثاني - بشكل معاكس لما قد يتوقعه المرء - آخذين بعين الاعتبار أن الداء السكري من النمط الثاني وداء القلب التاجي يتشاركان على الأقل بعدة عوامل اختطار. وبناءً على هذا افترض Stern عام 1995 الافتراض الهش soil الشائع (7). يستحق هذا الموجود المذهل بوضوح - بالاستناد إلى بيانات وبائية متينة - المزيد من التحري، ولكن لا يمكن إثبات علاقة عرضية بالتعريف، وهنالك عدة أمور تحتاج إلى المزيد من التوضيح. 1- صُممت دراسة WHS لتقييم تأثير الأسبرين في الوقاية الأولية من أمراض القلب الوعائية والداء السكري من النمط الثاني، لكنها فشلت في إظهار تأثير مفيد معتد به لـ 100 ملغ بعد 10 أعوام من المعالجة (8، 9). ما يستحق الانتباه، أنه قد أُظهر سابقاً – في الأحياء وفي المختبر – أن الأسبرين ينقص إنتاج Lp (a) في خلايا الكبد البشرية إلى حوالي 80% بتثبيط نسخ جين Apo (a) (11،10). وُجد أن مقدار الانخفاض هو أكبر لدى المرضى الذين لديهم تراكيز مرتفعة من Lp (a)، واقترح هذا الأمر على أنه ناجم عن تناقص أكبر في نسخ جين Apo (a) بواسطة الأسبرين لدى المرضى ذوي فاعلية نسخ جين قاعدية مرتفعة. إذا كان Lp (a) يلعب دوراً عرضياً في الآلية الإمراضية للداء السكري والمرض القلبي التاجي، قد يتوقع المرء زيادة في فائدة معتد بها significant على حصيلة المجموع verum. وعلى أية حال ما يعيق متابعة هذا الافتراض في دراسة WHS هو انعدام عينات البلازما، بعد إجراء التوزيع العشوائي randomization للأسبرين أو الغُفل. بالإضافة إلى ذلك سيكون من الهام على وجه الخصوص رؤية القيمة التنبؤية للبروتينٌ الشَحْمِيّ (a) في الداء السكري في تحليل Mora وزملائه (4) بعد ترتيب stratifying تناول intake الأسبرين. 2- سُجل تنوع أليلي صغير للبروتينٌ الشَحْمِيّ (a) (rs3798220)، يترافق مع كل من التراكيز البلازمية المرتفعة من البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) وارتفاع الاختطار للمرض القلبي الوعائي (12). في دراسة WHS حمل 3,7% من تعداد الدراسة الأليل الصغير (13). كانت متوسطات تراكيز الليبوبروتين (a) القاعدية 10,0، 79,5، 153,9 ملغ/ دل للأليل الكبير متماثل الألائل، الأليل الصغير متغاير الألائل، والأليل الصغير متماثل الألائل، على الترتيب. من بين الحملة، انخفض الاختطار القلبي الوعائي أكثر من ضعفين بواسطة الأسبرين (نسبة خطر Hazard Ratio: HR 0,44؛ بفاصل ثقة 95% 0،20-0،94)، بينما لم ينخفض الاختطار بين غير الحملة (HR 0,91؛ بفاصل ثقة 95% 1,39-3,52). على الرغم من أن الدراسة لم تُدعم باختبار ما إذا كان ترافق الاختطار القلبي الوعائي بالتنوع الجيني مفسراً بالاختلافات في تراكيز LP (a). والأكثر من ذلك، قد يفترض المرء أن القيم القصوى extreme فقط من تراكيز Lp (a) قد تنتج تأثيرات بيولوجية biological جانبية – إما منخفضة جداً (في حالة الداء السكري) أو مرتفعة بشدة (في حالة المرض القلبي الوعائي)، مما يقترح تأثيراً عتبياً، وربما مجالاً مفضلاً للتراكيز الفردية. هذا الافتراض مدعوم بحقيقة أنه في الدراسة الحالية لدى المشاركين الصائمين (حوالي 80% من جميع المشاركين) جرت رؤية تأثير عتبي قابل للمقارنة ذو اختطار نسبي أقل بحوالي 20% للداء السكري العارض لدى الأخماس 2-5 بالمقارنة بالخمس الأخفض من البروتينٌ الشَحْمِيّ (a). بالمثل، كما سُجل سابقاً، امتلك المشاركون في دراسة WHS في الخمس الأعلى من Lp (a) اختطاراً أعلى بحوالي 50% (HR 1,47؛ بفاصل ثقة 95% 1,21-1,79) لتطور حوادث قلبية وعائية لدى النساء في الخمس الأدنى، وقد قُيد confined هذا التوافق بشكل كامل تقريباً بالخمس الأعلى، مما يقترح تأثيراً عتبياً مرةً أخرى (14). لذا قد يكون من المثير للاهتمام السؤال ما إذا كان حملة الأليل الصغير من هذا التنوع الجيني يبدون نسبة حدوث أقل للداء السكري، حيث أنهم يبدون تراكيز مرتفعة بشدة من البروتينٌ الشَحْمِيّ (a). 3- يرتبط حجم النظير Apo (a) عكسياً مع التراكيز البلازمية للبروتينٌ الشَحْمِيّ (a)، وينجم هذا عن معدل التدرك المتنوع قبل أن ينضج الصميم Apo (a) لتجميع البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) (15). اقترحت عدة دراسات لدى أصحاء أن تقدير نظائر Apo (a) يحمل استخداماً تنبؤياً أبعد من المعلومات التي تقدمها تراكيز Lp (a) لوحدها (16). قدم Erqou وزملاؤه (16) مؤخراً مراجعة منهجية لـ 40 دراسة شملت 58000 مشاركاً، تظهر أن الأفراد ذوي النظائر الأصغر من Apo (a) يملكون اختطاراً أعلى بحوالي الضعفين للمرض القلبي الوعائي أو السكتة الإقفارية من أولئك الذين لديهم نظائر أكبر. وفي الدراسة الحالية قيس البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) القاعدي باستخدام معايرة بمقياس الكدر المناعي لم تتأثر بأعداد تكرارات kringle 4 من النمط الثاني، لذا لم تسمح بالتمييز بين نظائر Apo (a). وهكذا سيكون من المثير للاهتمام رؤية كيف أن قياسات النظائر ستؤثر على البيانات المقدمة. يبدو أن البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) يضيف قيمة تنبؤية، في الوقاية الأولية من المرض القلبي الوعائي والداء السكري، إلى تقصي الشحوم ويحسّن التنبؤ بالاختطار المبني على متغيرات اختطار مؤكدة established risk variables؛ على أية حال، فهذا التأثير متواضع في عدة دراسات. وسيستمر هذا النقاش المثير للجدل حول إمكانية استخدام البروتينٌ الشَحْمِيّ (a) لتحديد الأشخاص ذوي الاختطار - من الأصحاء – مع هذه الدراسة الخادعة intriguing التي تقدم نتائج تستدعي التفكير، إلى أن تتوضح آليات هذا التأثير التنبؤي المتعاكس للبروتينٌ الشَحْمِيّ (a) في هذين المرضين الشائعين. قد تقدم دراسات التدخل باستخدام مضاهئ antagonist للبروتينٌ الشَحْمِيّ (a) رؤية أوسع؛ وعلى أية حال لا يوجد مثل هذا الدواء حتى هذا التاريخ. وبالنتيجة، فإن الدراسة الحالية تفتح الباب ربما لتقدير أكثر دقة لاختطار الداء السكري، لكن هنالك حاجة لمزيد من التبصر لفهم الدور المرضي لليبوبروتين (a) في الداء السكري والمرض القلبي الوعائي.   المراجع References  1-Berg K. A new serum type system in man: the Lp system. Acta Pathol Microbiol Scand; 59: 369-382, 1963. 2-Utermann G. The mysteries of lipoprotein (a). Science (Wash DC); 246: 904-910, 1989. 3-Erqou S; Kaptoge S; Perry PL; Di Angelantonio E; Thompson A. et al. Emerging Risk Factors Collaboration, Lipoprotein (a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA, 302: 412-423, 2009. 4-Mora S; Kamstrup PR; Rifai N; Nordestgaard BG; Buring JE. and Ridker PM. Lipoprotein(a) and risk of type 2 diabetes. Clin Chem; 56: 1252-1260, 2010. 5-Olivecrona H; Johansson AG; Lindh E; Ljunghall S; Berglund L. and Angelin B. Hormonal regulation of serum lipoprotein (a) levels: contrasting effects of growth hormone and insulin-like growth factor-I. Arterioscler Thromb Vasc Biol;15: 847-849, 1995 6-Koschinsky ML. and Marcovina SM. The relationship between lipoprotein(a) and the complications of diabetes mellitus. Acta Diabetol; 40: 65-76, 2003. 7-Stern MP. Diabetes and cardiovascular disease. The “common soil” hypothesis. Diabetes; 44: 369-374, 1995. 8-Pradhan AD; Cook NR; Manson JE; Ridker PM. and Buring JE. A randomized trial of low-dose aspirin in the prevention of clinical type 2 diabetes in women. Diabetes Care; 32: 3-8, 2009. 9-Ridker PM; Cook NR; Lee IM; Gordon D; Gaziano JM; Manson JE. et al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. N Engl J Med; 352: 1293-304, 2005. 10-Akaike M; Azuma H; Kagawa A; Matsumoto K; Hayashi I; Tamura K. et al. Effect of aspirin treatment on serum concentrations of lipoprotein (a) in patients with atherosclerotic diseases. Clin Chem; 48: 1454-1459, 2002. 11-Ranga GS; Kalra OP; Tandon H; Gambhir JK. and Mehrotra G. Effect of aspirin on lipoprotein(a) in patients with ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis; 16: 220-224, 2007. 12-Luke MM; Kane JP; Liu DM; Rowland CM; Shiffman D; Cassano J. et al. A polymorphism in the protease-like domain of apolipoprotein (a) is associated with severe coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol; 27: 2030-2036, 2007. 13-Chasman DI; Shiffman D; Zee RY; Louie JZ; Luke MM; Rowland CM. et al. Polymorphism in the apolipoprotein(a) gene, plasma lipoprotein(a), cardiovascular disease, and low-dose aspirin therapy. Atherosclerosis; 203: 371-376, 2009. 14-Suk Danik J; Rifai N; Buring JE. and Ridker PM. Lipoprotein (a), measured with an assay independent of apolipoprotein (a) isoform size, and risk of future cardiovascular events among initially healthy women. JAMA; 296: 1363-1370, 2006. 15-Sandholzer C; Hallman DM; Saha N; Sigurdsson G; Lackner C; Csaszar A. et al. Effects of the apolipoprotein(a) size polymorphism on the lipoprotein(a) concentration in 7 ethnic groups. Hum Group; 86: 607-614, 1991. 16-Erqou S; Thompson A; Di Angelantonio E; Saleheen D; Kaptoge S; Marcovina S. et al. Apolipoprotein (a) isoforms and the risk of vascular disease. J Am Coll Cardiol; 55: 2160-2167, 2010.     المجلد 5 , العدد 10 , المحرم 1432 - كانون ثاني (يناير) 2011 SCLA