| المجلد 5 ,
العدد 3
, ربيع الثاني 1430 - نيسان (أبريل) 2009 |
| |
| دراسة تأثيرات الليبتين على الجهاز القلبي الوعائي عند الحيوان |
| Study of Leptin Effects on Cardiovascular System in Animal |
| د. خالد حسن |
| Khaled Hasan |
كلية الطب، جامعة دمشق، سورية
Faculty of Medicine, Damascus University, Syria
|
| الملخص Abstract |
| يهدف هذا البحث إلى دراسة التأثيرات الحادة لليبتين على الجهاز القلبي الوعائي. استخدمت الأرانب كحيوانات تجارب، والتي قُسمت إلى مجموعتين. تألفت المجموعة الأولى من 15 أرنباً حُقنت بالليبتين وريدياً، وتألفت المجموعة الثانية من 15 أرنباً حُقنت بالـ carvedilol لحصر السبيل الأدرنرجي، قبل إعطائها الليبتين. سجل متوسط الضغط الشرياني mean arterial pressure (MAP) وسرعة القلب بوساطة جهاز من نوع Fukuda Denshi. عند المجموعة الأولى من الأرانب، أظهرت نتائجنا أن حقن مادة الليبتين وريدياً أدى إلى زيادة يُعتد بها إحصائياً في كل من متوسط الضغط الشرياني وسرعة القلب (0.0001>P). أما في المجموعة الثانية، التي حصرت لديها مستقبلات βو α الأدرنرجية بوساطة الـ carvedilol فلم يسبب حقن الليبتين وريدياً زيادة يُعتد بها إحصائياً في كل من متوسط الضغط الشرياني وسرعة القلب (0.05<P). تقترح نتائج هذه الدراسة أن حقن الليبتين وريدياً يسبب زيادة كل من الضغط الشرياني وسرعة القلب لدى الأرانب المخدرة، ويمكن أن تُعكس هذه الآثار بإحصار السبيل الأدرنرجي. ويمكن أن يُفسر هذا جزئياً بأن أثر الليبتين على الجهاز القلبي الوعائي قد يكون متواسطاً بالسبيل الودي. |
|
The aim of this research is to study the acute effects of leptin on cardiovascular system. Rabbits were used as experimental animals, which were divided into two groups: first group consisted of 15 rabbits, that intravenously injected with leptin, and second group also consisted of 15 rabbits, injected with also consisted carvedilol as beta and alpha adrenergic blocker before leptin is given. Heart rate and mean arterial blood pressure were recorded by using Fukuda Denshi Apparatus. In group one of rabbits, our results showed, that mean arterial blood pressure, and heart rate have been significantly increased after intravenous injection of leptin (P<0.0001). Whereas in the second group, after injected of and adrenergic blocker carvedilol, leptin did not cause significant increased in the mean of arterial blood pressure, and heart rate (P>0.05). Results of this study suggest, that intravenously injection of leptin causes increases in arterial blood pressure and heart rate in anesthetic rabbits, and these effects could be counteracted by α- and β-adrenegic blockade. This may be partially explained by the effect of leptin on cardiovascular system could be mediated by sympathetic pathway.
|
| المقدمة Introduction |
تبين الدراسات زيادة إنتاج الليبتين عند المصابين بزيادة الوزن من الحيوان والإنسان وكذلك ارتباط هذه الزيادة إيجابياً مع منسب كتلة الجسم body mass index (Considine R.V. et al; 1996). يعد الليبتين هرموناً ببتيدياً يسهم في ارتفاع الضغط الشرياني من خلال تفعيله الجملة العصبية الودية (Hopkins P.N. et al; 1996). وجد أن مقرات ارتباط الليبتين في مناطق معينة من الدماغ تعد مهمة في السيطرة على الضغط الشرياني (Tartaglia L.A. et al; 1995). ثمة اعتقاد أيضاً أن الليبتين يؤثر في الوظيفة القلبية الوعائية من خلال تأثيراته العصبية المركزية. حيث بين العالم Haynes وزملاؤه 1997 أن التسريب الوريدي لليبتين يزيد من الفعالية العصبية الودية في الكلية، والنسيج الشحمي، والكظر عند الجرذان.
يبدو أن الجملة العصبية الودية sympathetic nervous system تلعب دوراً رئيسياً في ارتفاع الضغط الشرياني عند المصابين بزيادة الوزن من الحيوان والإنسان (Hall J.E. et al; 2001, Landsberg L; 2001). حيث بينت الأبحاث أن حصار الجملة العصبية الودية دوائياً ينقص الضغط الشرياني المترافق مع النظام الغذائي الغني بالدسم عند حيوانات التجارب ( et al; 1999 Rocchini A.P.، Kassab S. et al; 1995)، في الدراسة التي نشرها العالم Shek E.W. وزملاؤه، تبين أن الحقن الوريدي المزمن لليبتين يسبب ارتفاعاً في الضغط الشرياني وزيادة في سرعة القلب عند الجرذان الواعية غير المخدرة (Shek E.W. et al; 1998). لكن لم يعرف بعد فيما لو كانت هذه التأثيرات بتوسط مركزي أو محيطي، ولمعرفة هذا الـتأثير قام العالم Dunbar وزملاؤه بحقن جرعات كبيرة من الليبتين في البطين الدماغي الجانبي مما أدى إلى زيادة الضغط الشرياني عند الجرذان المخدرة والواعية (Dunbar J.C. et al; 1997).
تهدف دراستنا هذه إلى استقصاء التأثيرات الحادة لليبتين acute effects على الضغط الشرياني والنظم القلبي. وكذلك تهدف إلى محاولة سبر دور الجملة الودية على الجملة القلبية الوعائية من خلال معرفة تبدلات أفعال الليبتين بعد حصار السبيل الأدرنرجي.
|
| المواد والطرق Materials and Methods |
الحيوانات والأدوية Animals and Drugs:
بعد الحصول على موافقة المجالس المختصة عن طريق التسلسل الجامعي في جامعة دمشق، تم الحصول على مادة الليبتين من الاشريكية القولونية E. coli بتقنية الليبتين البشري المأشوب recombinant human leptin من شركة BioVendor Laboratory Medicine, Inc. (Czech Republic).
أجريت هذه الدراسة على الأرانب التي كانت تزن بين 1.98±0.06 كغ وعددها الإجمالي 30 أرنباً. جرى تخدير الحيوانات باستعمال مادة ثيوبنتال الصوديوم sodium thiopental (50 mg/kg) حقناً وريدياً لشركة Sandoz، وللمحافظة على التخدير استعمل الإيثر ether استنشاقاً، ثم استعمل قثطار دقيق قياس 23 من الستانلس ستيل طوله 20 ملم لحقن مادة الليبتين في الوريد الهامشي الموجود على الحافة الوحشية لأذن الأرنب. ادخل قثطار من بولي إيثيلين polyethylene catheter (PE-50) في الشريان السباتي carotid artery، و وصلت القثطرة الشريانية مع مشعر مقياس الضغط الشرياني gauge pressure transducer باستعمال جهاز Fukuda Denshi (Japan).
تصميم وتنفيذ التجربة:
بعد الانتظار مدة 10–15 دقيقة لتحقيق حالة التوازن، حقنت بلْعة وريدية intravenous bolus من الليبتين بجرعة 500 مكغ/كغ خلال 30 ثانية في الوريد الهامشي الموجود على الحافة الوحشية لأذن الأرنب عند المجموعة الأولى المؤلفة من 15 أرنباً، بينما أعطيت المجموعة الثانية المؤلفة أيضاً من 15 أرنباً الكارفيديلول carvedilol بجرعة 0.5 mg/kg (لحصر مستقبلات ألفا وبيتا الأدرينرجية)، تم الحصول عليه من إحدى الشركات الدوائية المحلية، وقد جرى تحديد الجرعة وفقاً للدراسات العالمية السابقة (Cao F. et al; 2008) قبل إعطاء الليبتين وريدياً. أخذت قياسات متوسط الضغط الشريانيmean arterial pressure (MAP)، وكذلك سجلت سرعة القلب بوساطة جهاز Fukuda Denshi, Autocardiner FCP 2155.
التحليل الإِحصائي Statistical analysis:
جرى عرض مجموعة البيانات وفق القيم المتوسطة ± الخطأ المعياري، ودُرست العلاقة بين مجموعة المتغيرات باستخدام اختبار تحليل المتغايرات (التفاوت ANOVA) لكشف الاختلاف الإحصائي، حيث يعد اختلافاً يُعتد به إحصائياً عندما تكون قيم P أقل من 0.05. واستخدم اختبار كروسكال والاس test Kruskal لكشف وجود اختلاف يُعتد به إحصائياً بين المجموعات الثلاثة من الحيوانات (تعد مجموعة الشاهد هي مجموعة الحيوانات قبل تطبيق المواد الدوائية عليها)، بينما استعمل اختبار سبيرمان spearman test لدراسة العلاقة بين متغيرين (بين الضغط الشرياني وسرعة القلب)، وذلك باستعمال برنامج Statview 0.5 على جهاز حاسوب Apple Macintosh.
|
| النتائج Results |
المتغايرات قبل حقن المواد الدوائية: كانت سرعة القلب 221±4.90 ضربة/ الدقيقة، ومتوسط الضغط الشرياني 74.50±0.51 ملم زئبقي. ويبين الجدول 1 خصائص مجموعتي الحيوانات، مجموعة المراقبة قبل المعالجة والمجموعة المعالجة بالليبتين. بينما يتضمن الجدول 2 إضافة لما سبق مجموعة معالجة بالكارفيديلول قبل حقن الليبتين.
المجموعة الأولى (المجموعة المعالجة بالليبتين فقط): دراسة تأثير الليبتين على متوسط الضغط الشرياني والنظم القلبي دون حصار السبيل الأدرنرجي: تبين أن حقن مادة الليبتين وريدياً بجرعة 500 مكغ/كغ عند المجموعة الأولى من حيوانات التجربة، أدت إلى زيادة يُعتد بها إحصائياً في متوسط الضغط الشرياني من 74.50±0.51 ملم زئبق إلى 93.73±1.44 ملم زئبق (0.0001>P)، وكذلك إلى زيادة يُعتد بها إحصائياً في سرعة القلب، حيث كانت قبل حقن الليبتين 221±4.90 ضربة / الدقيقة وأصبحت 299±5.42 ضربة في الدقيقة (0.0001>P) (الشكلان 1 و 2).
المجموعة الثانية (دراسة تأثير الليبتين على متوسط الضغط الشرياني والنظم القلبي بعد حصار السبيل الأدرنرجي):
تبين في هذه المجموعة من حيوانات التجربة أن حصار مستقبلات ألفا وبيتا الأدرنرجية بوساطة الـ carvedilol قبل حقن الليبتين، أدى إلى تناقص فعل الليبتين، فلم يسبب الليبتين زيادة يُعتد بها إحصائياً في قيم متوسط الضغط الشرياني وفي سرعة القلب. حيث كانت قيم متوسط الضغط الشرياني 74.50±0.51 ملم زئبق وأصبحت بعد حقن الـ carvedilol ثم الليبتين وريدياً على الترتيب 77.87±0.73 ملم زئبق (0.05>P)، أما سرعة القلب فقد كانت 221±4.90 ضربة / الدقيقة وأصبحت بعد حقن الليبتين وريدياً 248±5.80 ضربة في الدقيقة (0.05<P) (الشكلان 1 و2).
العلاقة بين سرعة القلب ومتوسط الضغط الشرياني: أظهرت هذه الدراسة وجود علاقة إيجابية بينهما في كل من مجموعتي المعالجة (0.005>P) (الشكل 3).
|
| المناقشة Discussion |
| بينت الدراسات وجود علاقة بين تراكيز الليبتين المصلية وعوامل الخطورة القلبية، التي تشمل السكتة الدماغية واحتشاء العضلة القلبية (Soderberg et al; 1999)، والفشل الكلوي المزمن (Schulze et al;2003)، وضخامة
القلب اليسرى (1999Paolisso et al; ).
لا توجد بينات مباشرة على دور الليبتين عند الإنسان في تنظيم الجملة العصبية الودية بسبب عدم كفاية المعطيات والنتائج. لكن أظهرت الأبحاث عند الحيوان أن الإعطاء المزمن لليبتين يِفعل الجملة العصبية الودية من خلال زيادة النورأدرينالين الدوراني بعد حقن الليبتين في البطينات الدماغية (Tang-Christensen et al; 1999). لذا جرى اللجوء في دراستنا هذه إلى استقصاء التأثيرات الحادة للإعطاء الوريدي لليبتين، وكذلك محاولة سبر دور الجملة الودية في هذه التأثيرات.
تبين هذه الدراسة أن حقن الليبتين وريدياً يزيد على نحو يُعتد به إحصائياً كلاً من الضغط الشرياني وسرعة القلب عند إعطائه كجرعة مفردة (لدراسة التأثير الحاد)، وإن حصار السبيل الودي باستعمال الـ carvedilol الحاصر لمستقبلات ألفا وبيتا الأدرنرجية قبل حقن الليبتين، أدى إلى تناقص يُعتد به إحصائياً في قيم الضغط الشرياني وسرعة القلب مقارنة مع حقن الليبتين فقط. علماً أن الـ carvedilol يعد من الجيل الثالث الحديث الحاصر لمستقبلات α1، β2، β1 الأدرنرجية (Cheng et al; 2001).
إن الآلية التي يمكن لليبتين أن يزيد فيها من الضغط الشرياني ومن سرعة القلب في هذه الدراسة قد تكون ناتجة عن تفعيل الجملة الودية (Haynes W.G. et al; 1997). تتوافق دراستنا مع الدراسة التي أجراها الباحث Aizawa-Abe M. والتي بينت أن فرط ليبتين الدم يزيد من الفعالية الودية (Aizawa-Abe M. et al; 2000). بينما تتعارض مع بعض الدراسات التي أظهرت أن الليبتين ينقص من سرعة القلب والضغط الشرياني (Kuo J. et al; 2001; Fruhbeck G. 1999). حيث بينت هذه الدراسات أن تثبيط تركيب أكسيد النتريك NO يفاقم من ارتفاع الضغط الشرياني ومن تسرع القلب المرافق لفرط ليبتين الدم المزمن (Kuo J. et al; 2001).
وصفت العديد من الأفعال المحيطية لليبتين التي من خلالها يمكن أن يبدل من الضغط الشرياني (Haynes W.G. et al; 1997).
تشمل إحدى هذه الآليات حدوث زيادة يُعتد بها في سرعة القلب معتمدة على الجرعة عند الحيوانات المعالجة بالليبتين. بينما الآلية الثانية تبين أن حقن الليبتين داخل البطينات الدماغية عند الجرذان المخدرة يزيد الفعالية الودية على مستوى الكليتين، ولب الكظر، والأطراف (Dunbar JC. et al; 1997). |
الجدول 1: خصائص مجموعة حيوانات المراقبة ومجموعة الحيوانات المعالجة بالليبتين.
المتثابتات |
سرعة القلب (ضربة بالدقيقة) |
متوسط الضغط الشرياني (ملم زئبق) |
مجموعة حيوانات المراقبة الشاهد (N=15 ) |
221 ± 4.90 |
74.50 ± 0.57 |
مجموعة حيوانات معالجة بالليبتين (N=15 ) |
299 ± 5.42 |
93.73 ± 1.44 |
قيمة P |
> 0.0001 |
> 0.0001 |
الجدول 2: خصائص مجموعات الحيوانات المراقبة ومجموعة الحيوانات المعالجة بالكارفيديلول قبل حقن الليبتين.
المتثابتات |
سرعة القلب (ضربة بالدقيقة) |
متوسط الضغط الشرياني (ملم زئبق) |
مجموعة حيوانات المراقبة الشاهد (N=15 ) |
221 ± 4.90 |
74.50 ± 0.57 |
مجموعة حيوانات معالجة بالكارفيديلول ثم الليبتين (N=15 ) |
248 ± 5.80 |
77.87 ± 0.73 |
قيمة P |
(P < 0.05) |
(P < 0.05) |
الشكل 1: تأثيرات الليبتين على متوسط الضغط الشرياني mean arterial pressure (MAP) : المجموعة الأولى أعطيت الليبتين فقط حقناً وريدياً، المجموعة الثانية جرى حصر مستقبلات ألفا وبيتا الأدرنرجية بوساطة الـ carvedilol قبل حقن الليبتين وريدياً. قيمة الـ p > 0.0001.
الشكل 2: تأثيرات الليبتين على سرعة القلب: المجموعة الأولى أعطيت الليبتين فقط حقناً وريدياً، المجموعة الثانية جرى حصر مستقبلات ألفا وبيتا الأدرنرجية بوساطة الـ carvedilol قبل حقن الليبتين وريدياً.
الشكل 3: العلاقة بين سرعة القلب ومتوسط الضغط الشرياني عند مجموعتي المعالجة (p > 0.05 ).
|
الليبتين والجملة العصبية الودية leptin and the sympathetic nervous system
يزيد الليبتين من تقلب النورأدرينالين في الأنسجة الشحمية (Collins et al; 1996)، وذلك عن طريق تفعيل السبيل الودي في هذه الأنسجة. بينت الدراسات أن الإعطاء الوريدي لليبتين عند الجرذان يسبب زيادة يُعتد بها معتمدة على الجرعة في نشاط الأعصاب الودية. يؤثر الليبتين أيضاً في السبيل الودي في الكلية حيث استقصى العالم Satoh et al; 1999 تأثير الليبتين على الكاتيكولامينات في الدوران، واستنتج أن الليبتين يسبب زيادة يُعتد بها في تركيز النوأدرينالين والأدرينالين البلازمي.
تأثيرات الليبتين الرافعة للضغط الدموي Pressure effects of leptin
إن تحريض الليبتين للجملة العصبية الودية في الأعضاء، مثل الكلية، كان المؤشر الأول للدور المحتمل لهذا الهرمون في تنظيم الضغط الدموي. حيث تعد الجملة العصبية الودية ذات دور يُعتد به في ضبط وظيفة الكلية (DiBona and Kopp, 1997). من المتوقع أن يسبب الليبتين تفعيلاً ودياً مديداً في الكلية مما يؤدي إلى ارتفاع الضغط الشرياني الناجم عن التقبض الوعائي، وعن زيادة عود امتصاص الصوديوم الأنبوبي الكلوي. حيث بين العالم Dunbar وزملاؤه أن التفعيل الودي الناتج من الليبتين يتبعه ارتفاع بطيئ وتدريجي في متوسط الضغط الشرياني (Dunbar JC. et al. 1997). وفي دراسة قام بها Shek وزملاؤه عام 1998 بينت أن تسريب الليبتين وريدياً وبشكل مزمن أدى إلى زيادة مستويات الليبتين من 1 إلى 94 نانوغرام/ مل لمدة 12 يوماً وكذلك أدت إلى ارتفاع الضغط الشرياني وزيادة سرعة القلب.
|
| الاستنتاجات Conclusions |
| نستنتج من هذه الدراسة أن الحقن الوريدي لليبتين يزيد من متوسط الضغط الشرياني ومن سرعة القلب، وأن هذه التبدلات الحاصلة يمكن أن تكون بتوسط السبيل الأدرنرجي. حيث أن حصار هذا السبيل أدى إلى تناقص معتد به إحصائياً في الاستجابة نحو الليبتين. تشير هذه المعطيات على ضرورة إجراء دراسات مستقبلية أخرى لاستبيان وتوضيح العلاقة بين الليبتين وعوامل الخطورة القلبية، ولا سيما أن الآلية التي يسهم بها الليبتين في هذه المضاعفات القلبية غير واضحة. |
| المراجع References |
1-Aizawa-Abe M; Ogawa Y; Masuzaki H; Ebinhara K; Satoh N; Iwai H; Matsuoka N; Hayashi T; Hosoda K; Inoue G; Yoshimasa Y. and Nakao K.
Pathophysiological role of leptin in obesity-related hypertension.
J Clin Invest. 105: 1243-1252, 2000.
2-Cao F; Huang C; Jiang H; Li X; Bao M. and Tang Y.
The influence of carvedilol on atrial connexin 40 after myocardial infarction.
Acta Cardiol. 63(3): 303-308, 2008.
3-Cheng J; Kamiya K; and Kodama I.
Carvedilol: Molecular and cellular basis for its multifaceted therapeutic potential.
Cardiovasc. Drug Rev; 19: 152-171, 2001.
4-Collins S; Kuhn CM; Petro AE; Swick AG; Chrunyk BA. and Surwit RS.
Role of leptin in fat regulation.
Nature 380: 677, 1996.
5-Considine RV; Sinha MK; Heiman ML; Kriauciunas A; Stephens TW; Nyce MR; Ohannesian JP; Marco CC; McKee LJ; Baure TL. and Caro JF.
Serum immunoreactive-leptin concentrations in normal-weight and obese humans.
N Engl J Med. 334: 292-295, 1996.
6-DiBona GF. and Kopp UC.
Neural control of renal function.
Physiol Rev; 77: 75-197, 1997.
7-Dunbar JC; Hu Y. and Lu H.
Intracerebroventricular leptin increases lumbar and renal sympathetic nerve activity and blood pressure in normal rats.
Diabetes. 46: 2040-2043, 1997.
8-Fruhbeck G.
Pivotal role of nitric oxide in the control of blood pressure after leptin administration.
Diabetes. 48: 903-908, 1999.
9-Hall JE; Hildebrandt DA. and Kuo J.
Obesity hypertension: role of leptin and sympathetic nervous system.
Am J Hypertens. 14: 103S-115S, 2001.
10-Haynes WG; Morgan DA; Walsh SA; Mark AL. and Sivitz WI.
Leptin increases sympathetic nerve activity to brown adipose tissue and kidney.
FASEB J; 11(3): A4, 1997.
11-Haynes WG; Morgan DA; Walsh SA; Sivitz WI. and Mark AL.
Receptor-mediated regional sympathetic nerve activation by leptin.
J Clin Invest, 100: 270-278, 1997.
12-Haynes WG; Morgan DA; Djalali A; Sivitz WI. and Mark AL.
Interactions between the melanocortin system and leptin in control of sympathetic nerve traffic.
Hypertension 33: 542-547, 1999.
13-Hopkins PN; Hunt SC; Wu LL; Williams GH. and Williams RR.
Hypertension, dyslipidemia, and insulin resistance: links in a chain or spokes on a wheel?
Curr Opin Lipidol. 7: 241-253, 1996.
14-Kassab S; Kato T; Wilkins C; Chen R; Hall JE. and Granger JP.
Renal denervation attenuates the sodium retention and hypertension associated with obesity.
Hypertension. 25: 893-897, 1995.
15-Kuo J; Jones OB. and Hall JE.
Inhibition of NO enhances the cardiovascular and renal actions of leptin.
Hypertension. 37: 670-676, 2001.
16-Landsberg L.
Insulin-mediated sympathetic stimulation: role in the pathogenesis of obesity-related hypertension (or, how insulin affects blood pressure, and why).
J Hypertens. 19: 523-528, 2001.
17-Paolisso G; Tagliamonte MR; Galderisi M; Zito GA; Petrocelli A; Carella C; de Divitiis O; Varricchio M.
Plasma leptin level is associated with myocardial wall thickness in hypertensive insulin-resistant men.
Hypertension, 34: 1047-1052, 1999.
18-Rocchini AP; Mao HZ; Babu K; Marker P. and Rocchini AJ.
Clonidine prevents insulin resistance and hypertension in obese dogs.
Hypertension. 33: 548-553, 1999.
19-Schulze PC; Kratzsch J; Linke A; Schoene N; Adams V; Gielen S; Erbs S; Moebius-Winkler S. and Schuler G.
Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure.
Eur J Heart Fail, 5: 33-40, 2003.
20-Shek EW; Brands MW. and Hall JE.
Chronic leptin infusion increases arterial pressure.
Hypertension. 31: 409-414, 1998.
21-Soderberg S; Ahren B; Jansson JH; Johnson O; Hallmans G; Asplund K. and Olsson T.
Leptin is associated with increased risk of myocardial infarction.
J Intern Med; 246: 409-418, 1999.
22-Satoh N; Ogawa Y; Katsuura G; Numata Y; Tsuji T; Hayase M; Ebihara K; Masuzaki H; Hosoda K; Yoshimasa Y. and Nakao K.
Sympathetic activation of leptin via the ventromedial hypothalamus: leptin-induced increase in catecholamine secretion.
Diabetes 48: 1787-1793, 1999.
23-Tang-Christensen M; Havel PJ; Jacobs RR; Larsen PJ. and Cameron JL.
Central administration of leptin inhibits food intake and activates the sympathetic nervous system in rhesus macaques.
J Clin Endocrinol Metab 84: 711-717, 1999.
24-Tartaglia LA; Dembski M; Weng X; Deng N; Culpapper J; Devos R; Richards GJ; Campfield LA; Clark FT; Deeds J; Muir C; Sanker S; Moriarty A; Moore KJ; Smutko JS; Mays GG; Woolf EA; Monroe CA. and Tepper RI.
Identification and expression cloning of a leptin receptor,
OB-R. Cell. 83: 1263-1271, 1995.
|
| |
| المجلد 5 ,
العدد 3
, ربيع الثاني 1430 - نيسان (أبريل) 2009 |
|
|
|
