| المجلد 5 ,
العدد 4
, رجب 1430 - تموز (يوليو) 2009 |
| |
دراسة مستويات البروتين البلازميA- المرافق للحمل
لدى مرضى الذبحة الثابتة والمزمنة
|
Study of Pregnancy Associated Plasma Protein-A
in Chronic Stable Angina
|
| د. أسيل الحافظ، أ.د. فايزة القبيلي و أ.د. أميل شاهين |
| Al Hafez A; Al Quobaili F. and Chahine E. |
| كلية الصيدلة، جامعة دمشق |
| الملخص Abstract |
هدفت دراستنا إلى تقييم العلاقة بين PAPP-A وظهور واتساع مرض القلب التاجي (CHD) عند مرضى الذبحة الثابتة والمزمنة (CSA).
شملت الدراسة 130 مريضاً مصاباً بالذبحة الثابتة والمزمنة، و30 فرداً من الأسوياء ظاهرياً، أعمارهم متوافقة مع أعمار المرضى؛ أجري تصوير للأوعية التاجية لجميع المرضى والأسوياء. قسم المرضى إلى مجموعتين؛ المجموعة الأولى ضمت 30 مريضاً مصاباً بالذبحة المستقرة والمزمنة ولكن لم يظهر لديهم مرض القلب التاجي، المجموعة الثانية ضمت 100 مريض مصاب بالذبحة الثابتة والمزمنة مع مرض القلب التاجي. جرت مقايسة PAPP-A بطريقة ELISA باستخدام عتيدة جاهزة من شركة DRG. جرى التحليل الإحصائي باستخدام اختبار Persone و واختبار T-test، وعد الفارق معتداً به عند مستوى الدلالة P<0.05.
كانت مستويات PAPP-A مرتفعة بشكل معتد به إحصائياً P<0.01)) لدى مرضى الذبحة الثابتة والمزمنة الذين يعانون من مرض القلب التاجي (المجموعة الثانية) مقارنة مع كل من مجموعة الأسوياء والمجموعة الأولى، في حين لم يلاحظ وجود فارق يعتد به إحصائياً (P>0.05) بين مستوى PAPP-A لدى مرضى الذبحة الثابتة والمزمنة غير المصابين بمرض القلب التاجي (المجموعة الأولى) بالمقارنة مع المجموعة الشاهدة. كما أظهرت الدراسة وجود علاقة ارتباط يعتد بها إحصائياً بين مستويات PAPP-A وعدد شرايين القلب التاجي المتضيقة.
نستنتج من هذه الدراسة أن PAPP-A هو منبئ مستقل لظهور واتساع مرض القلب التاجي.
|
| The aim of our study was to assess the relationship between PAPP-A and presence and extent of coronary heart disease (CHD) in patients with chronic stable angina (CSA).
The study included 130 patients with CSA, and 30 apparently normal subjects and match patients in age, all of them were undergoing diagnostic coronary angiography. The patients divided into two groups; first group included 30 patients with CSA but without CHD. Second group included 100 CSA patients with CHD. PAPP-A was measured using enzyme linked immunoassay (ELISA) using kit from DRG. Statistical analysis was carried out using persone and T-student tests, the difference considered to be significant at P<0.05.
PAPP-A levels was significantly higher (P<0.01) in CSA with CAD patients (second group) as compared with control and first group. Whereas there wasn't statistically significant difference (P>0/05) between PAPP-A level in CSA patients without CAD and control group. PAPP-A level correlated with number of stenosed coronary artery.
In conclusion: In this study, PAPP-A was an independent predictor for the presence and extent of CHD.
|
| المقدمة Introduction |
يعد مرض القلب التاجي Coronary Heart Disease السبب الأول للوفاة في العالم. وينجم هذا الداء عن فقدان التوازن بين الأكسجين المقدم والأكسجين المطلوب من العضلة القلبية. ويُعد التضيق الناتج عن التصلب العصيدي Atherosclerosis السبب الرئيسي لهذا الداء. ففي الحالة الفيزيولوجية الطبيعية تؤدي زيادة استهلاك العضلة القلبية للأكسجين إلى زيادة الجريان الدموي التاجي، ولكن التضيق الناتج عن الآفة العصيدية يمنع الدوران التاجي من تلبية حاجة العضلة القلبية للأكسجين (1).
ينتج التصلب العصيدي عن تراكم الدسم، والبالعات، وخلايا العضلة الملساء في لويحات متوضعة في بطانة الشرايين المتوسطة والكبيرة الحجم. وتساهم عدة عوامل مثل إجهاد القص الميكانيكي، الشذوذات الكيميائية الحيوية، عوامل مناعية، وعوامل الاختطار الاستقلابي في تحفيز عملية التصلب العصيدي (2).
أظهرت الدراسات الحديثة أن الالتهاب Inflammation يلعب دوراً رئيسياً في جميع أطوار التصلب العصيدي. فاللويحات الثابتة (المستقرة)stable plaques هي عبارة عن ارتشاح التهابي مزمن، في حين تنتج اللويحات المعرضة للاختطار vulnerable plaques عن تأثير الالتهاب الفعال على القلنسوة الليفية الرقيقة الجدران التي تغطي اللويحة. أيضاً لوحظ أن الخلايا المناعية تسود في الآفات العصيدية، وتسرع جزيئاتها المستفعلة effector من ترقي الآفة، وتفعيل الالتهاب الذي يؤدي إلى المتلازمة التاجية الحادة (ACS) (2).
|
البروتين البلازمي A- المرافق للحمل
(PAPP-A)
البروتيـن البـلازمي A- المرافـق للحمـل (PAPP-A)، هو بروتين ذو وزن جزيئي عالٍ ينتمي إلى طائفة الميتزنسين Metzincin superfamily من إنزيمات البروتيناز المعدنية metalloproteinases، تم فصله من مصل المرأة الحامل، حيث يزداد تركيزه مع تقدم الحمل (3). اكتسب تعيين PAPP-A أهمية متزايدة منذ أن اعتبر الواصم الكيميائي الحيوي الرئيسي لمتلازمة داون، حيث تتناقص مستوياته المصلية في الثلث الأول من الحمل في حالة إصابة الجنين بمتلازمة داون (4). حديثاً، جرت دراسة دور PAPP-A في الأمراض القلبية، فقد وجد أن PAPP-A يظهر في اللويحات العصيدية المتآكلة eroded والمتمزقة، وتتزايد تراكيزه الدورانية لدى المرضى المصابين بالمتلازمة التاجية الحادة (ACS). كما لوحظ ارتباط تراكيز PAPP-A مع اتساع المرض العصيدي وتعقيد اللويحة المشاهد بالتصوير الوعائي عند المرضى المصابين بأمراض القلب التاجية المستقرة.
|
دور PAPP-A في التصلب التاجي
وجد أن PAPP-A هو البروتيناز للبروتين الرابط لعامل النمو المشابه للأنسولين Insulin-like growth factor binding protein (IGFBP) proteinase حيث يشطر PAPP-A الـ IGFBP- 4 بشكل نوعي، مما يؤدي إلى تحرير IGF المرتبط بـ IGFBP-4 (5). كما يساهم PAPP-A في تدرك IGFBP-5. إن تدرك IGFBP- 4 يعزز الفعالية الحيوية لـ IGF. حيث تتميز العوامل IGFs بتأثيرات فيزيولوجية واسعة المجال تبتدئ من مرحلة التطور الجنيني وتستمر على مدى الحياة. تعد الوظائف الاستقلابية، وبشكل خاص استقلاب السكر، من أهم وظائف IGF " ?و II". أيضا تحرض IGFs تمايز الخلايا عن طريق زيادة قبط الأحماض الأمينية، واصطناع البروتين، كما أنها تحث الخلايا على الهجرة (6). تعد عوامل النمو المشابهة للأنسولين وبروتيناتها المنظِّمة، المفرزة من قبل الجهاز القلبي الوعائي، من محرضات نمو الخلايا الشريانية، ووسائط في الأمراض القلبية الوعائية (7).
يشكل التوازن الديناميكي بين PAPP-A،IGFs ، IGFBPs محور الـ IGF ويحدد مدى التأثيرات الخلوية المعتمدة على IGF. تؤثر الأفعال غير المنظمة لهذا المحور على التصلب العصيدي التاجي، حيث تؤثر على نمو وهجرة خلايا العضلة الملساء الوعائية، كما تؤثر على تركيب المطرس Matrix خارج الخلوي في اللويحة العصيدية (6).
يرتبط IGF-1 إلى مستقبلات IGFوهي من النمط الذي يظهر على سطح العديد من الخلايا، بما فيها خلايا العضلة الملساء الوعائية، الخلايا الظهارية والبلاعم، توجد هذه الخلايا في القلنسوة الليفية وحول اللب الدسم في اللويحة العصيدية (8، 9). تحرض IGFs هجرة وتمايز خلايا العضلة الملساء الوعائية. كما تتمع عوامل النمو المشابهة للأنسولين بفعل جذب كيميائي على الخلايا الظهارية (9).
أما في البلاعم، فتحرض IGF القبط الزائد للـLDL ، وتحرر السيتوكينات الالتهابية مثل TNF. تحتوي هذه البيئة الالتهابية على العديد من إنزيمات البروتيناز المعدنية التي تعمل على تدرك المطرس، وتكون قادرة على هضم القلنسوة الليفية التي تحيط باللب الدهني مما يؤدي إلى تمزق اللويحة (8، 9).
وجد حديثاً أن إنتاج PAPP-A يُحفز من قبل السيتوكينات الالتهابية مثل TNF المتواجدة في اللويحة العصيدية. وبالتالي يزداد التركيز الموضعي لـ IGF الفعال، والذي يؤدي بدوره
إلى تشكل المزيد من الخلايا الرغوية وتحرر السيتوكينات مقدمة الالتهاب وترقي الآفة (10).
|
| المواد والطرق Materials and Methods |
شملت الدراسة 160 فرداً بلغ متوسط أعمارهم (54±8 عاماً)، توزعوا ضمن مجموعتين أساسيتين:
1. المجموعة الشاهدة: ضمت 30 فرداً من الأسوياء ظاهرياً، كانت لديهم نتيجة تصوير الأوعية التاجية طبيعية.
2. مجموعة المرضى: ضمت 130 مريضاً من المصابين بالذبحة المستقرة والمزمنة، أجري لهم تصوير للأوعية التاجية وذلك لتحديد ظهور مرض القلب التاجي (يعد الشخص مصاباً بمرض القلب التاجي إذا
ظهر لديه تضيق بنسبة 50% أو أكثر بأحد شرايين القلب التاجي على الأقل).
• المجموعة الأولى: ضمت 30 مريضاً مصاباً بالذبحة لم يظهر لديهم مرض القلب التاجي تراوحت أعمارهم ما بين (44-61 عاماً).
• المجموعة الثانية: ضمت 100 مريضاً تراوحت أعمارهم ما بين 49- 65 عاماً ظهر لديهم مرض القلب التاجي، وقد تم توزيعهم على ثلاث مجموعات وذلك حسب عدد الشرايين المتضيقة (الجدول 1).
|
الشكل 1: العوامل المتداخلة في تشكيل اللويحة العصيدية.
الجدول 1: يبين اتساع مرض القلب التاجي لدى أفراد المجموعة الثانية.
عدد الشرايين المتضيقة |
عدد المرضى |
1 |
34 مريضاً |
2 |
43 مريضاً |
3 |
22 مريضاً |
|
بُزل 5 مل دم على أنابيب جافة، تم التنبيذ خلال 3 ساعات من الاعتيان بسرعة 3000 دورة/ دقيقة لمدة 10 دقائق، وحفظ المصل في الدرجة -80°م حتى وقت المقايسة.
تمت مقايسة PAPP-A بطريقة ELISA باستخدام عتيدة جاهزة من شركة DRG في مختبر مستشفى الأسد الجامعي. كما تمت مقايسة hs-CRP على جهاز HITACHI باستخدام عتيدة جاهزة من شركة ROCHE تعتمد مبدأ العكر المناعي. تمت الدراسة الإحصائية باستخدام اختبار Persone لدراسة الارتباط واختبار T-student لمقارنة المتوسطات الحسابية لدى مجموعات الدراسة، وعد الفارق معتداً به عند مستوى الدلالة P<0.05.
|
| النتائج Results |
|
أظهرت الدراسة ارتفاع مستويات PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي بالمقارنة مع كل من المجموعة الشاهدة ومجموعة مرضى الذبحة وكان هذا الفارق معتداً به إحصائياً (P<0.05). في حين لم يلاحظ وجود فارق معتد به إحصائياً (P>0.05) لدى مقارنة مستويات PAPP-A بين مجموعة مرضى الذبحة والمجموعة الشاهدة (الشكل 2). كما أظهرت الدراسة وجود علاقة ارتباط بين مستويات PAPP-A وعدد شرايين القلب التاجية المتضيقة (r=0.4، P<0.05) (الشكل 3). كما أظهرت الدراسة عدم وجود فارق يعتد به إحصائيا (P>0.05) عند مقارنة مستويات PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي السكريين واللاسكريين (الشكل 4). أيضا لم يوجد فارق معتد به إحصائياً (P>0.05) عند مقارنة مستويات PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي المدخنين وغير المدخنين (الشكل 5). كذلك لم تظهر الدراسة وجود فارق معتد به إحصائياً (P>0.05) بين قيم PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي المصابين بفرط التوتر الشرياني وغير المصابين به (الشكل 6). كما أظهرت الدراسة عدم وجود فارق معتد به إحصائياً (P>0.05) بين قيم PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي المصابين بارتفاع كوليستيرول الدم وغير المصابين به (الشكل 6).
|
| المناقشة Discussion |
وجدنا من خلال الدراسة ارتفاعا في مستويات PAPP-A لدى مرضى الذبحة الذين يعانون من مرض القلب التاجي بالمقارنة مع مرضى الذبحة اللاعرضيين والأسوياء وتتوافق النتائج مع دراسة Cosin- sales et al. (11) ودراسة Liu et al. (12). كما أظهرت الدراسة وجود علاقة
ارتباط بين مستويات PAPP-A واتساع مرض القلب التاجي، وتوافق نتائج الدراسة مع دراسة Cosin- sales et al. (11) وتتعارض مع دراسة Liu et al.. إنّ العلاقة بين PAPP-A ومرضى القلب التاجي تعود إلى دوره في تحرير IGF من بروتينه الرابط، حيث يحرض IGF غير المرتبط هجرة وتمايز خلايا العضلة الملساء الوعائية (6، 12). كما تتميز عوامل النمو المشابهة للأنسولين بفعل جذب كيميائي على الخلايا الظهارية. أما في البلاعم، فتحرض IGF القبط الزائد للـLDL ، وتحرر السيتوكينات الالتهابية مثل TNF (13، 14). إضافة إلى أنّ PAPP-A ينتمي إلى عائلة الميتزنسين من إنزيمات البروتيناز المعدنية. والتي تفرز من قبل البلاعم
المفعلة التي تشارك في العملية الالتهابية (15). كما أن إنتاج PAPP-A يُحفز من قبل السيتوكينات الالتهابية مثل TNF المتواجدة في اللويحة العصيدية. وبالتالي يزداد التركيز الموضعي لـ IGF الفعال، والذي يؤدي بدوره إلى تشكل المزيد من الخلايا الرغوية وتحرر السيتوكينات مقدمة الالتهاب وترقي الآفة (10).
كما أظهرت الدراسة عدم وجود علاقة بين مستويات PAPP-A وعوامل الاختطار القلبية (التدخين، الداء السكري، ارتفاع ضغط الدم، وارتفاع كوليستيرول الدم)، وتوافقت النتائج مع دراسة Bayes-Genis et al. (16) ودراسة Cosin- sales et al. (11) ودراسة Beaudeux et al. (17). |
الشكل 2: مقارنة قيم PAPP-A لدى مجموعات الدراسة.
الشكل 3: علاقة الارتباط بين مستويات PAPP-A وعدد القلب التاجيالمتضيقة.
الشكل 4: مقارنة قيم PAPP-A لدى مرضى القلب التاجي السكريين وغير السكريين.
الشكل 5: مقارنة قيم PAPP-A بين مجموعتي مرضى القلب التاجي المدخنين وغير المدخنين.
الشكل 6 : مقارنة قيم PAPP-A بين مجموعتي مرضى القلب التاجي المصابين بفرط التوتر الشرياني وغير المصابين به.
الشكل 7 : مقارنة PAPP-A بين مجموعتي مرضى القلب التاجي المصابين بارتفاع كوليستيرول الدم وغير المصابين.
|
| الاستنتاج Conclusion |
|
أظهرت الدراسة وجود علاقة ارتباط بين مستويات PAPP-A وظهور واتساع مرضى داء القلب التاجي عند المرضى المصابين بالذبحة المستقرة والمزمنة. كما أظهرت الدراسة عدم وجود علاقة بين قيم PAPP-A وعوامل الاختطار القلبية عند مرض القلب التاجي وهذا يقودنا إلى إمكانية استخدام PAPP-A كواصم اختطار مستقل لمرض القلب التاجي.
|
| المراجع References |
1-Andreoli T; Bennett C; Carpenter C. and Plum F.
Cecil essential of medicine.
4th edition; Cardiovascular disease, 3-68, 1997.
2-Milioti N, Bermudez-Fajardo A. and Penichet ML.
Oviedo-Orta E: Antigen-induced immunomodulation in the pathogenesis of atherosclerosis. Clin. Dev. Immunol . 723-739, 2008.
3-Lin TM, Halbert SP, Kiefer D, Spellacy WN. and Gall S.
Characterization of four pregnancy-associated plasma proteins.
Amer J Obstet Gynecol; 118: 223-236, 1974.
4-Wald NJ, Kennard A. and Hackshaw AK.
First trimester serum screening for Down.s syndrome.
Prenat Diagn; 15: 1227-1240, 1995.
5-Lawrence JB, Oxvig C, Overgaard MT. et al.
The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A.
Proc Natl Acad Sci USA; 96: 3149-3153, 1999.
6-Bayes-Genis A, Conover CA. and Schwartz RS.
The insulin-like growth factor axis: A review of atherosclerosis and restenosis.
Circ Res; 86 (2):125-130, 2000.
7-Cercek B, Sharifi B, Barath P. et al.
Growth factors in pathogenesis of coronary arterial restenosis.
Am J Cardiol; 68: 24C-33C, 1991.
8-Parrizas M, Saltiel AR. and LeRoith D.
Insulin-like growth factor I inhibits apoptosis using the phosphatidylinositol-3 kinase and mitogen-activated protein kinase pathways.
J Biol Chem; 272: 154-161, 1997.
9-Qin QP, Kokkala S, Lund J. et al.
Molecular distinction of circulating pregnancyassociated plasma proteinAin myocardial
infarction and pregnancy.
Clin Chem; 51 (1):75-83, 2005.
10-Resch ZT, Chen BK, Bale LK, Oxvig C, Overgaard MT. and Conover CA.
Pregnancy-associated plasma protein A geneexpression as a target of inflammatory cytokines.
Endocrinology; 145: 1124-1129, 2004.
11-Cosin-Sales J, Kaski JC, Christiansen M. et al.
Relationship among pregnancy associated plasma protein-A levels, clinical characteristics, and coronary artery disease extent in patients with chronic stable angina pectoris.
Eur Heart J; 26(20): 2093-2098, 2005.
12-Liu Z. et al.
Level of pregnancy associated plasma protein –A in patient with coronary artery disease.
Clin invest Med; 31(2): 85-89, 2008.
13-Grant MB, Wargovich TJ, Ellis EA, Tarnuzzer R, Caballero S, Estes K, Rossing M, Spoerri PE. and Pepine C.
Expression of IGF-I, IGF-I receptor and IGF binding proteins-1, -2, -3, -4 and -5 in human atherectomy specimens.
Regul Pept; 67: 137-144, 1996.
14-Grant MB, Wargovich TJ, Ellis EA, Caballero S, Mansour M. and Pepine CJ.
Localization of insulin-like growth
factor I and inhibition of coronary smooth muscle cell growth by somatostatin analogues in human coronary smooth muscle cells. A potential treatment for restenosis?
Circulation; 89: 1511-1517, 1994.
15-Renier G, Clement I, Desfaits AC. and Lambert A.
Direct stimulatory effect of insulin-like growth factor-I on monocyte and macrophage tumor necrosis factor-alpha production.
Endocrinology; 137: 4611-4618, 1996.
16-Boldt HB, Overgaard MT, Laursen LS, Weyer K, Sottrup-Jensen L. and Oxvig C.
Mutational analysis of the proteolytic domain of pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): classification as a metzincin.
Biochem J; 358: 359-367, 2001.
17-Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT. et al.
Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes.
N Engl J Med; 345 (14): 1022-1029, 2001.
18-Beaudeux JL. et al.
Serum plasma pregnancy-associated protein A: a potential marker of echogenic carotid atherosclerotic plaques in asymptomatic hyperlipidemic subjects at high cardiovascular risk.
Arterioscler Thromb Vasc Biol; 23: e7-e10, 2003.
|
| |
| المجلد 5 ,
العدد 4
, رجب 1430 - تموز (يوليو) 2009 |
|
|
|
