| المجلد 5 ,
العدد 6
, محرم 1431 - كانون الثاني (يناير) 2010 |
| |
| اللعاب كسائل حيوي للتطبيقات التشخيصية للأمراض |
| Saliva as Biological fluid for Diagnostic Applications of Diseases |
| د. ماهر المقداد |
| Al Mkdad M. |
كلية الصيدلة- جامعة حلب- حلب- سورية
Faculty of Pharmacy, Aleppo University, Syria |
| الملخص Abstract |
تتضمن الإجراءات التشخيصية المخبرية المستخدمة الأكثر شيوعاً تحاليل مكونات الدم الكيميائية والخلوية. تتصف السوائل الحيوية الأخرى المستخدمة لتشخيص الأمراض واللعاب ببعض الخصائص المميزة. يمتلك اللعاب كسائل تشخيصي للأمراض المختلفة العديد من المزايا بالمقارنة مع المصل. يمكن جمع اللعاب كاملاً بطريقة غير باضعة من قبل أفراد مدربين بشكل محدود. وليست هنالك حاجة إلى أداة خاصة لجمع السائل. يستخدم اللعاب بشكل شائع لتشخيص الأمراض الجهازية لكونه يجمع بصورة مباشرة ويحتوي على مكونات المصل حيث يكون لعاب الغدة النوعي مفيداً لاستقصاء مرضيات الغدد اللعابية الرئيسية. يستخدم اللعاب حالياً بشكل واسع لتشخيص الأمراض المعدية والخبيثة والاضطرابات الوراثية، وأمراض المناعة الذاتية، والاضطرابات الصماوية بالإضافة إلى تقييم مستويات الأدوية العلاجية، وبشكل خاص مراقبة أدوية الإدمان. يعد تشخيص الأمراض عن طريق تحليل اللعاب ذا قيمة فعالة عند الأطفال والبالغين لأن جمع السائل يرتبط بمشاكل مطاوعة أقل بالمقارنة مع جمع الدم. وأكثر من ذلك، فإن تحليل اللعاب يمكن أن يقدم طريقة بتكلفة فعالة لتحري عدد ضخم من الأشخاص. |
The most commonly used laboratory diagnostic procedures involve the analyses of the cellular and chemical constituents of blood. Other biologic fluids are utilized for the diagnosis of disease, and saliva offers some distinctive advantages comparison with Serum. Whole saliva can be collected non-invasively, and by individuals with limited training. No special equipment is needed for collection of the fluid. Whole saliva is most frequently used for diagnosis of systemic diseases since it is readily collected and contains serum constituents while gland-specific saliva is useful for investigating pathology of major salivary glands. Broadly, saliva analysis is currently used for the diagnosis of infectious and malignant diseases, hereditary disorders, autoimmune diseases, and endocrine disorders, as well as for the assessment of therapeutic drug levels, particularly in monitoring drug abuse. Diagnosis of disease via the analysis of saliva is potentially valuable for children and older adults, since collection of the fluid is associated with fewer compliance problems as compared with the collection of blood. Further, analysis of saliva may provide a cost-effective approach for the screening of large populations. |
| المقدمة Introduction |
اللعاب عبارة عن سائل مصلي-مخاطي muco-serous fluid، يفرز في الفم من قبل العديد من الغدد اللعابية. يوجد ثلاثة أزواج من الغدد اللعابية الرئيسة وهي الغدد النكفية Parotid glands التي تتوضع خلف الفك Jaw أمام الأذن والغدد تحت الفك السفلي Submandibular والغدد تحت اللسان Sublingual التي تتوضع تحت الفك Jaw واللسان (الشكل 1). يوجد كذلك العديد من الغدد اللعابية الثانوية في أماكن متعددة من الفم مثل الشفتين، الخد Cheeks، اللسان Lingua، والحنك Palate.
تفرز الغدد النكفية لعاباً ذا قوامٍ مائي (مصلي) Serous بينما تفرز الغدد تحت اللسان والغدد الثانوية سائل أكثر لزوجة (مخاطي) Mucous.
تتألف الغدد اللعابية من خلايا ظهارية Epithelial cells متخصصة، يمكن تقسيم بنيتها إلى منطقتين نوعيتين هما المنطقة العنيبية Acinar region والمنطقة القنوية Ductal region (الشكل 2). تتميز المنطقة العنيبية بكونها المنطقة التي فيها يتكون السائل وفيها يتم اصطناع معظم البروتينات وعملية الإفراز. تدخل الأحماض الأمينية إلى الخلايا العنيبية بطريقة النقل الفعال Active transport، وبعد عملية الاصطناع البروتيني ضمن الخلوي فإن معظم البروتينات يتم تخزينها في حبيبات اختزان ويتم تحررها استجابة إلى التنبيه الإفرازي Secretory stimulation (1). تم وصـف ثلاثة طـرز لإفراز السائل العنيبي؛ وهي تتضمن النقل
الفعـال Active transport للأيـونـات إلى اللمعة وإمرار Passage الماء تبعاً للمدروج التناضحي Osmotic gradient من السائل الخلالي Interstitial fluid إلى اللمعة اللعابية (2). السائل البدئي ذو طبيعة اسوية التوتر Isotonic ويشتق من الجملة الوعائية Vasculature. وفي حين تكون الخلايا العنيبية نفوذة للماء فإن الخلايا القنوية غير نفوذة إلا أنها تمتص معظم أيونات الصوديوم والكلور بشكل فعال من المفرز اللعابي الأولي Primary salivary secretion وتفرز كميات قليلة من أيونات البوتاسيوم والبيكربونات وبعض البروتينات (3).
|
الشكل 1 : الغدد اللعابية الرئيسية.
الشكل 2 : بنية الغدد اللعابية.
|
| آلية إفراز اللعاب
Mechanism of saliva secretion
|
| يتحكم النظام العصبي المستقل Autonomic nervous system (الودي Sympathetic ونظير الودي Parasympathetic) بإفراز اللعاب.
تتضمن آلية الإشارة Signaling mechanism ارتباط الناقل العصبي Neurotransmitter وبشكل رئيسي الأسيتيل كولين Acetylcholine والنورأبينفرين Norepinephrine إلى مستقبلات الغشاء البلازمي وإحداث تنبيغ الإشارة Signal transduction عبر البروتينات المنظمة (G- Proteins) المرتبطة مع نوكليوتيد الغوانين Guanine nucleotide ومن ثم تنشيط آليات الإشارة عبر الكالسيوم ضمن الخلوي (4).
|
| جمع اللعاب Collection of saliva |
يمكن اعتبار اللعاب إما نوعياً للغدة Gland specific saliva أو لعاباً كلياً Whole saliva. يجمع اللعاب النوعي للغدة مباشرة من غدد لعابية خاصة كالغدد النكفية Parotid glands، والغدد اللعابية تحت اللسان Sublingual glands، والغدد اللعابية تحت الفك السفلي Submandibular glands، والغدد اللعابية الصغيرة Minor salivary glands. يعد الجمع المنفصل للعاب من الغدد اللعابية تحت اللسان أو الغدد تحت الفك السفلي صعباً، لأن إفرازات كلٍ من هذه الغدد تدخل إلى التجويف الفموي عبر قناة وارتون Wharton's duct (5). يعد جمع وتقييم إفرازات الغدد اللعابية الخاصة مفيداً بشكل رئيسي في تحديد المرضيات Pathology النوعية بالغدة مثل العدوى Infection والانسداد Obstruction. في حين يدرس اللعاب الكلي عندما يستخدم التحليل اللعابي لتقييم الاضطرابات الجهازية Systemic disorders.
يمكن أن يجمـع اللعاب بالتحريض أو دونه. يجمع اللعاب بالتحريض عن طريق الفعل المضغي Masticatory action كالحصول على اللعاب من شخص يمضغ البارافين، أو بالتحريض الذوقي Gustatory stimulation كتطبيق حمض الليمون على اللسان (6). يؤثر التحريض بشكل واضح على كمية اللعاب إلا أن تراكيز بعض مكونات اللعاب ودرجة الحموضة يمكن أن تتأثر أيضاً. يمكن جمع اللعاب غير المحرض دون تنبيه ذوقي، أو مضغي، أو ميكانيكي خارجي.
تتأثر سرعة الجريان اللعابي Salivary flow rate غير المحرض بدرجة التميه Hydration، وكذلك بالتحريض الشمي Olfactory stimulation، التعرض للضوء، ووضعية الجسم وبتأثير عوامل فصلية ونهارية Seasonal and diurnal factors. تعد طريقة النزح Draining method والتي يسمح فيها للعاب بالقطر (التستيل) خارج الشفة السفلى (الشكل 3A)، وطريقة الإفراز البصاقي Spitting method (الشكل 3B) والتي يتقشع فيها الشخص اللعاب ضمن أنبوب اختبار من أفضل الطرق لجمع اللعاب الكلي (5).
|
| مكونات اللعاب Components of saliva |
اللعاب الكلي عبارة عن مزيج من السوائل الفموية والتي تتضمن إفرازات الغدد اللعابية الرئيسة والصغيرة بالإضافة إلى العديد من المكونات ذات المنشأ غير اللعابي مثل السائل الفلعي اللثـوي Gingival crevicular fluid (GCF)، الإفرازات القصبية القشعية والإفرازات الأنفية، مشـتقات الـدم والمصل من الجـروح
الفمويـة، الجراثيـم والمنتجات الجرثوميـة، الفيروسـات والفطـور، الخلايـا الظهاريـة Epithelial cells المتوسفة ، المكونات الخلوية والبقايا الطعامية (الشكل 4) (7).
توجد العديد من الطرق التي تصل فيها مكونات المصل، والتي هي ليست جزءاً من مكونات اللعاب الطبيعية، إلى اللعاب. تشتمل آليات النقل ضمن الغدد اللعابية على طرق ضمن خلوية وطرق خارج خلوية (الشكل 5). إن الطريق ضمن الخلوي الأكثر شيوعاً هو الانتشار المنفعل Passive diffusion على الرغم من وجود نقل فعال Active transport أيضاً. يعد الترشيح المستدق Ultrafiltration، والذي يحدث من خلال المواصل المحكمة Tight junctions بين الخلايا، الطريق خارج الخلوي الأكثر شيوعاً (8). يجب أن تعبر جزيئات المصل التي تصل اللعاب خمسة حواجز تتمثل بالجدار الشعري Capillary wall، الفراغ الخـلالي Interstitial space، الغشاء الخلوي القاعدي Basal cell membrane للخلية العنيبية والخلية القنوية، هيولى الخلية العنيبية أو القنوية، وغشاء الخلية
اللمعي Luminal cell membrane (9). توجد مكونات المصل أيضاً ضمن اللعاب الكلي نتيجة لتدفق السائل الفلعي اللثوي. بالاعتماد على درجة التهاب اللثة فإن السائل الفلعي اللثوي إما أن يكون رشحة مصلية Serum transudate أو بشكل أكثر شيوعاً نضحة التهابية Inflammatory exudate تحوي على المكونات المصلية. |
A
B
الشكل 3 : طرق جمع اللعاب الكلي.
الشكل 4 : مكونات اللعاب.
الشكل 5 : طرق وصول المكونات المصلية إلى اللعاب.
|
| وظائف اللعاب Saliva functions |
| يمتلك اللعاب خصائص صائنة Protective properties ويحتوي على العديد من المكونات المضادة للجراثيم وعوامل النمو Growth factors. بالإضافة إلى ذلك يمتلك اللعاب وظائف مزلقة Lubricating functions وهو يساعد على هضم الأغذية (10) (الجدول 1). |
| التطبيقات التشخيصية للعاب
Diagnostic applications of saliva
|
- الأمراض الجهازية (الأمراض الوراثية، أمراض المناعة الذاتية، أمراض الخباثة والأمراض المعدية
Systemic Diseases (hereditary, auto-immune, malignancy and infectious)
تؤثـر بعض الأمراض الجهازيـة على الغدد اللعابية بصورة مباشرة أو غير مباشرة وقد تؤثر على كمية اللعاب المنتج وتركيبه. قد تساهم هذه التبدلات الوصفية في التشخيص والكشف المبكر عن هذه الأمراض.
- الأمراض الوراثية
- التليف الكيسي Cystic fibrosis (CF)
التليف الكيسي Cystic fibrosis (CF) مرض وراثي، يشاهد عند الأطفال والبالغين الشباب ويعد اعتلالاً خارجي الإفراز Exocrinopathy معمماً. يوجد العيب الجيني المسبب للتليف الكيسي على الصبغي السابع وهو يرمز لبروتين منظم للنقل عبر الغشاء يسمى منظم ايصالية التليف الكيسي عبر الغشائي Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFRR) (11). يتصف هذا المرض بحدوث نقل كهرل معوز في الخلايا الظهارية وإفرازات مخاطية لزجة من الغدد والظهارة (12). من الأعضاء الأكثر تأثراً بالتليف الكيسي: الغدد العرقية التي تنتج افرزاً مرتفع التراكيز من الصوديوم والكلور، والرئتان اللتان تصابان بالمرض الرئوي الانسدادي المزمن Chronic obstructive pulmonary disease، البنكرياس مؤدياً إلى قصورها Pancreatic insufficiency (13). بما أن عدداً كبيراً من الطفرات في جين التليف الكيسي قد تم تعيين هويتها لذلك فان تحليل DNA لا يستخدم من أجل تشخيص التليف الكيسي، يعتمد تشـخيص التليف الكيسي على العلامات السريرية الوصفية، والأعراض وعلى تحليل قيم أيـونات الكلـور
المرتفعـة في العـرق. إن معظـم الدراسات المتعلقة بالتطبيق التشخيصي للتليف الكيسي باستخدام اللعاب تعد نسبياً قديمة ولا يستخدم اللعاب حالياً لتشخيص هذا الاضطراب. ربما يعد الأكثر أهمية من تعيين هوية الأشخاص المصابين بالتليف الكيسي تحديد حاملي المرض (متغايري الزيجوت Heterozygotes) والذين يكونون لاعرضيين ولا يمكن تحديدهم عن طريق الاختبارات التشخيصية اللعابية أو الكيميائية الحيوية الأخرى. يمكن تحري حاملي المرض عن طريق تحليل الـ DNA فقط، إلا أنه وبسبب العدد الكبير من الطفرات المحتملة التي أمكن تحديدها في جين التليف الكيسي يعد استخدام تقنية التشخيص باستخدام الـ DNA لتعيين هوية حاملي المرض صعباً.
|
- الداء البطني Coeliac disease
يعد الداء البطني Coeliac disease اضطراباً خلقياً Congenital disorder يصيب الأمعاء الدقيقة ويتصف بسوء امتصاص الغلوتين Glutin. يعد الغليادين Gliadin المكون الرئيسي للغلوتين. تزداد أضداد الغليادين Antigliadin antibodies (AGA) المصلية من النمط IgA عند مرضى الداء البطني. تتصف طريقة قياس AGA من النمط IgA (IgA-AGA) بكونها طريقة حساسة ونوعية لتحري الداء البطني ولمراقبة المطاوعة Compliance على الحمية الخالية من الغلوتين (14). إلا أنه تم ذكر نتائج متضاربة في ما يتعلق بطريقة قياس IgA-AGA حيث أن ارتفاع مستويات IgA-AGA المصلية قد تم تحديدها في المصل ولكن هذا الارتفاع لم يحدد في اللعاب (15). وبسبب الحساسية المنخفضة نسبياً لم ينصح باستخدام طريقة مقايسة IgA-AGA اللعابي من أجل تحري الداء البطني.
- عوز إنزيم21 – هيدروكسيلاز
Deficiency of 21-Hydroxylase
عوز21 - هيدروكسيلاز 21-Hydroxylase اعتلال وراثي في توليد الستيرويد Steroidogenesis يؤدي إلى فرط تنسج كظري خلقي Congenital adrenal hyperplasia.
يلاحظ في عوز 21-هيدروكسيلاز اللامدرسي non-classic وجود حالة من عوز جزئي للإنزيم (16). كما لوحظ بأن اختبار التحري الممتاز لتشخيص عوز إنزيم 21-هيدروكسيلاز اللامدرسي هو معايرة مستويات 17-هدروكسي بروجستيرون 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) في عينة اللعاب في الصباح الباكر لان مستوياتها في اللعاب تعكس بشكل دقيق مستويات 17- هدروكسي بروجستيرون في المصل (17).
|
| - أمراض المناعة الذاتية
Autoimmune diseases
|
- متلازمة شوغرن
Sjogren (SS) Sjoren's syndrome
متلازمة Sjogren اعتلال خارجي الإفراز بالمناعة الذاتية مجهول السبب. يلاحظ في هذه المتلازمة تناقص في الإفرازات اللعابية والدمعية Lacrimal secretions مترافقاً مع التهاب القرنية والملتحمة Kerato-conjunctivitis sicca وجفاف الفم Xerostomia. بالإضافة إلى الغدد اللعابية والغدد الدمعية فان المتلازمة SS ربما تؤثر على الجلد، الرئتين، الكبد، الكلى، الغدة الدرقية والجهاز العصبي (18).
يمثل التشـخيص المبكر للـ SS تحدياً جدياً لم
يجر التوصل إليه إلى الآن، وذلك لعدم توافر واصم تشخيصي للـ SS في مكونات اللعاب أو المصل، والمظهر aspect الأكثر أهمية في تشخيص هذا المرض بوساطة اللعاب هو ملاحظة أو تقييم evaluation انخفاض كمية اللعاب. على الرغم من أن تناقص الجريان اللعابي لا يعد واصماً للـ SS إلا أنه يتمتع بأهمية سريرية، ويمكن أن يؤدي إلى حدوث العديد من العلامات الفموية والأعراض مثل تسوس الأسنان المترقي، العداوى الفطرية، الألم الفموي، وعسر البلع Dysphagia (19).
|
- الخباثة Malignancy
قد يساعد تحليل اللعاب في الكشف المبكر عن أورام خبيثة معينة. يعد P53 بروتيناً كابتاً للورم Tumor suppressor protein، ينتج في الخلايا التي تعرضت إلى أنواع مختلفة من الكرب Stress المسبب لضرر الـ DNA. يعد تثبيط الكابت السابق من خلال الطفرات وخبن الجين Gene deletion حدثاً شائعاً في تطور السرطان البشري (20). يؤدي تراكم البروتين P53 غير الفعال إلى إنتاج أضداد موجهة ضد هذا البروتين (21) والتي يمكن تحديدها في مصول مرضى العديد من الأنواع المختلفة للخباثات (22). يمكن كشف أضداد P53 في لعاب مرضى سرطانة الخلايا المحرشفة الفموية Squamous cell carcinoma (SCC) مما يساعد في تحري وكشف هذا الورم (23).
في دراسة تمهيدية تم تحديد وجود الواصمات الورمية c-erbB-2 (erb) والمستضد السرطاني (CA15-3) في لعاب النساء المشخص لهن سرطانة الثدي Breast carcinoma بالمقارنة مع مرضى الآفات الحميدة Benign lesions والأفراد الأصحاء. على الرغم من أن مستويات منخفضة من CA15-3 قد تم تحديدها في لعاب ومصل الأفراد الأصحاء، إلا أن erb لم يكشف عند الأشخاص الأصحاء مما يحمل أملاً بكون هذا الواصم واعداً لتحري وكشف سرطان الثدي (24).
يعد CA125 واصم ورمي لسرطان ظهارة المبيض Epithelial ovarian cancer. وجد ارتباط ايجابي بين مستويات CA125 في اللعاب وفي المصل (25).
يمكن للواصمات الورمية المحدد هويتها في اللعاب أن تكون ذات فائدة بشكل فعال في تحري الأمراض الخبيثة. يمكن للتشخيص اللعابي أن يكون جزءاً من التشخيص الشامل والذي يمكن أن يفيد في تحسين حساسية ونوعية الكشف عن الأمراض الخبيثة ويساعد في مراقبة فعالية المعالجة. يعد إجراء دراسات إضافية ضرورياً لتحديد أي من الواصمات اللعابية يمكن أن يستخدم للأهداف التشخيصية، ولتحديد قيمتها التشخيصية بالمقارنة مع الاختبارات التشخيصية الأخرى.
- الأمراض الخمجية
يترافق الخمج بالملوية البوابية Helicobacter pylri مع مرض القرحة الهضمية Peptic ulcer والتهاب المعدة المزمن Chronic gastritis. يؤدي الخمج بهذا الجرثوم إلى إنتاج أضداد IgG نوعية. تتمتع طريقة تفاعل البوليميراز السلسلي Polymerase chain reaction (PCR) لتحديد وجود الملوية البوابية في اللعاب بحساسية تقدر بـ %84 (26). تم مراقبة العديد من الأخماج الأخرى عن طريق كشف الأضداد النوعية في اللعاب (27-31).
- الأمراض الفيروسية (باستثناء الإصابة بفيروس نقص المناعة المكتسب)
تعد الاستجابة الضدية Antibody response للأخماج الأساس للعديد من الاختبارات التشخيصية في علم الفيروسات. يحتوي اللعاب على الأضداد المناعية التي تنشأ من مصدرين هما الغدد اللعابية والمصل. تعد الأضداد المناعية المسيطرة في اللعاب هي IgA الإفرازية Secretory IgA والتي تشتق من الخلايا البلازمية في الغدد اللعابية وتشكل آلية الدفاع المناعي النوعي الرئيسي في اللعاب. على الرغم من أن الغدد اللعابية الثانوية تلعب دوراً هاماً في المناعة المتواسطة من قبل IgA الإفرازية في التجويف الفموي إلا أن خلايا الغدد النكفية وتحت الفك السفلي تكون مسؤولة عن أغلبية IgA الموجودة في اللعاب (32). بشكل معاكس تشتق الأضداد IgM وIgG اللعابية بشكل رئيسي من المصل عن طريق GCF وهي توجد في اللعاب بتراكيز أقل من التراكيز التي توجد فيها الأضداد IgA.
يمكن كشف الأضداد الموجهة ضد الفيروسات والمكونات الفيروسية في اللعاب وهي تساعد في تشخيص الأخماج الفيروسية الحادة، والعداوى الخلقية Congenital infections، والعداوى المعاد تنشيطها (33-39).
- نقص المناعة البشري المكتسب
أظهرت الدراسات بأن تشخيص العدوى بفيروس عوز المناعة البشري Human immunodeficiency virus (HIV) المعتمد على كشف الأضداد النوعية في اللعاب يعد مكافئاً لدقة التشخيص المصلي ولذلك فإن هذا التشخيص يعد قابلاً للتطبيق في الاستخدام السريري والدراسات الوبائية (40).
يقدم تحليل الأضداد في اللعاب كاختبار تشخيصي للعدوى بـ HIV أو بقية العداوى العديد من الميزات بالمقارنة مع المصل. يمكن جمع اللعاب بطريقة غير باضعة مزيلاً بذلك خطر عدوى العاملين في مجال الرعاية الصحية الذين يجمعون عينات الدم. والأكثر من ذلك إن الانتقال الفيروسي عبر اللعاب بعيد الاحتمال باعتبار أن الفيروس نادراً ما يتم عزله من اللعاب (41). يبسط جمع اللعاب من عملية التشخيص في بعض التجمعات البشرية الخاصة التي يكون سحب الدم فيها صعباً كمستخدمي الحقن الدوائي Injecting drug users، ومرضى الناعور Hemophilia، والأطفال (42).
كخلاصة فان جمع وتحليل اللعاب يشكل طريقة بسيطة آمنة ومحتملة بالإضافة لكونها طريقة دقيقة لتشخيص العدوى بـ HIV.
|
| مراقبة الدواء Drug monitoring |
بشكل مشابه لبقية سوائل الجسم (المصل، البول، والعرق) تم اقتراح اللعاب كوسيلة لمراقبة المستويات المجموعية للأدوية، حيث وجدت علاقة واضحة بين تركيز الدواء العلاجي في المصل وبين تركيزه في اللعاب (43). وليظهر الدواء في اللعاب فان جزيئات الدواء في المصل يجب أن تعبر الغدد اللعابية إلى التجويف الفموي.
إن تطبيقات اللعاب في مراقبة مستويات الأدوية كانت موضوعاً للعديد من التحريات. يستخدم اللعاب لمراقبة مطاوعة المريض للأدوية النفسية Psychiatric drugs، والأدوية المضادة للصرع Anti-epileptic drugs، والأدوية المضادة للسرطان Anti-cancer drugs (44-46). بشكل خاص يمكن للعاب أن يستخدم لتقييم استخدام الأدوية غير المشروعة. بشكل معاكس لما هو الحال بالنسبة لمراقبة الأدوية العلاجية، فإن وجود الأدوية المحظورة وليس تركيزها يعد كافياً للأهداف الشرعية Forensic purpose. يعد الإيثانول استثناءاً مهماً، حيث أن الإيثانول غير متشرد في المصل وهو غير مرتبط بالبروتين وبسبب الوزن الجزيئي المنخفض والذوبانية في الشحوم فهو ينتشر بسرعة في اللعاب وكنتيجة لذلك فان نسبة الإيثانول في اللعاب إلى نسبته في المصل هي تقريباً معادلة للقيمة 1 (47). من الأدوية الأخرى التي يمكن أن تكشف في اللعاب الامفيتامينات Amphetamines، الباربيتورات Barbiturates، البنزوديازيبين Benzodiazepines، الكوكائين Cocaine، الفنسيكليدين Phencyclidine (PCP)، والأفيونات Opioids (48). يمكن أن يستخدم اللعاب للكشف عن الاستخدام الحديث للماريجوانا Marijuana باستخدام المقايسة المناعية الشعاعية Radioimmunoassy (49). يمكن للعاب أن يستخدم أيضاً لمراقبة تدخين التبغ Tobacco أو التعرض إلى دخان التبغ (50).
|
| |
يمكن للعاب أن يحلل كجزء من تقييم الوظيـفة الصماوية Endocrine function. إن العوامل التي تؤثر على توافر الدواء في اللعاب تعد بشكل عام نفسها بالنسبة للهرمونات اللعابية. تدخل غالبية الهرمونات إلى اللعاب عن طريق الانتشار المنفعل عبر الخلايا العنيبية. تعد قياسات الهرمون اللعابي ذات أهمية سريرية إذا كانت تعكس بدقة مستويات الهرمون المصلية، أو إذا وجد ارتباط ثابت بين مستويات الهرمون في المصل وفي اللعاب.
بسبب ذوبانية الهرمونات الستيرويدية في الشحوم فإن هذه الهرمونات يمكن كشفها في اللعاب (51-57).
لا ترتبط مستويات الهرمونات البروتينية اللعابية والمصلية بشكل جيد. إن الهرمونات البروتينية كبيرة جداً لتصل إلى اللعاب بالانتشار المنفعل عبر الخلايا أو بالترشيح المستدق. كما أن كشف هذه الهرمونات في اللعاب يعود بشكل أساسي إلى التلوث بالمصل عبر GCF أو عن طريق الجروح الفموية، ولذلك فان مستويات الهرمونات البروتينية مثل Gonadotrophins،Prolactin، وThyrotropin لا يمكن مراقبتها بشكل دقيق بطرق التحليل اللعابية (58). لمراقبة مستويات الهرمونات اللعابية العديد من الميزات التي تفوق طرق تحليل المصل التقليدية (59). يتطلب التقييم الهرموني العديد من العينات التي يجب أن تجمع في فترات زمنية قصيرة نسبياً مما يجعل من طريقة جمع اللعاب غير الباضعة مثالية لهذا الهدف. إلا أنه من المهم الأخذ بعين الاعتبار المحدودية المحتملة للتحليل اللعابي للتقييم الهرموني. تدخل الهرمونات إلى اللعاب بالانتشار المنفعل والترشيح المستدق ولا يوجد نقل فعال للهرمونات إلى اللعاب. لذلك وعلى الأغلب يمكن كشف الهرمونات الذوابة في الدسم والهرمونات ذات الوزن الجزيئي الصغير في اللعاب. توجد معظم الهرمونات مرتبطة مع البروتين في المصل ولذلك فإن مستويات الهرمونات اللعابية تمثل مستويات الهرمون الحر والتي تكون متوفرة للانتشار في اللعاب، وهذا يمكن أن يزود بمعلومات مفيدة سريرياً باعتبار أن مستويات الهرمونات المصلية الحرة هي الأجزاء من الهرمون الفعالة حيوياً في المصل. من أجل نتائج دقيقة فإن ترابطاً ثابتاً يمكن التنبؤ به يجب أن يوجد بين مستويات الهرمون المصلية واللعابية، إلا أن هرمونات مختلفة تكون مرتبطة إلى البروتينات الحاملة المصلية نفسها، بحيث أن التبدلات في مستويات هرمون واحد يمكن أن يؤثر على مستويات الهرمونات الحرة الأخرى. بالنسبة إلى الهرمونات التي تظهر ثباتاً ولكن تملك نسبة منخفضة لمستويات الهرمون في اللعاب بالنسبة إلى مستوياته في المصل، فإن كميات كبيرة كافية من اللعاب أو طريقة تحليل أكثر حساسية هو أمر متطلب. بالإضافة إلى ذلك تبدي العديد من الهرمونات اختلافات يومية ملحوظة Circadian variations، ولذلك فإن وقت جمع اللعاب يمكن أن يؤثر على النتائج. يمكن لسرعة الجريان اللعابية أن تؤثر على تراكيز هرمونات معينة. يعد ثبات الهرمونات في اللعاب هاماً من أجل التقييم الصحيح. يمكن للهرمونات في اللعاب أن تتدرك بتأثير الإنزيمات الطبيعية الموجودة في اللعاب، أو الإنزيمات المشتقة من العضويات الدقيقة الفموية، أو من الإنزيمات المشتقة من الكريات البيضاء والتي تدخل إلى التجويف الفموي من التلم اللثوي Gingival sulcus. إن الجزيئات التي تصل إلى اللعاب عن طريق الانتشار المنفعل عبر الخلايا مثل الستيرويدات غير المرتبطة، يمكن أن تخضع إلى التدرك الإنزيمي ضمن الغدد اللعابية قبل أن تدخل إلى اللعاب. إن مثل هذه العوامل يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار عند تقييم اللعاب كبديل لتقييم مستويات الهرمونات في المصل.
|
| تشخيص الأمراض الفموية
Diagnosis of oral diseases
|
| تعد مراقبة الإفرازات النوعية بالغدة ضرورية للتشخيص التفريقي للأمراض التي لها تأثير على الغدد اللعابية النوعية مثل الانسداد Obstruction والعدوى Infection (60)، إلا أن مراقبة اللعاب الخاص بالغدة يمكن أن تكون معقدة ومستهلكة للوقت. إن تقييم كمية اللعاب الكلي يعد بسيطاً ويمكن أن يزود بمعلومات ذات صلة جهازية. إن التبدلات الكمية في اللعاب يمكن أن تكون ناجحة عن تناول الأدوية، حيث يوجد على الأقل 400 دواءاً يمكن أن يحدث جفاف الفم Xerostomia. كما يترافق تناول المدرات Diuretics، الأدوية المضادة لارتفاع الضغط، الأدوية المضادة للذهان Antipsychotics، مضادات الهيستامين، مضادات الاكتئاب، Antidepressants مضادات الأورام Antiplastics، الأفيون، الامفيتامينات Amphetamines، الباربيتورات Barbiturates، الحشيش Cannabis، المهلسات Hallucinogens، والكحول مع تناقص في جريان اللعاب (61). يمكن لتناقص الجريان اللعابي أن يؤدي إلى مشاكل فموية مثل تسوس الأسنان المترقي، العدوى الفطرية، الألم الفموي، وعسر البلع. إن أسباب مثل هذه الموجودات السريرية يجب أن تتقصى لاحتمال ارتباطها مع مشكلة جهازية مستبطنة. يمكن للتبدلات الكمية في تركيب اللعاب أن تزود بمعلومات تشخيصية ذات علاقة بالمشاكل الفموية (62- 68). |
| الاستنتاج Conclusion |
يقدم تحليل اللعاب كسائل حيوي بديلاً عن المصل من اجل الأهداف التشخيصية. يحتوي اللعاب الكلي على واصمات منتجة موضعياً وواصمات مشتقة من المصل والتي تعد مفيدة في تشخيص العديد من الاضطرابات الجهازية. يمكن للعاب أن يجمع بطريقة غير باضعة من قبل أفراد متوسطي التدريب بما فيهم المرضى. وهذا يسهل تطوير اختبارات تقصي يمكن انجازها في المنزل من قبل المريض. يقدم تحليل اللعاب طريقة لتحري عدد كبير من الأفراد، كما يمكن أن يكون بديلاً عن المرضى الذين يكون سحب الدم منهم صعباً أو عندما تمثل المطاوعة مشكلة لديهم (69). وتحمل الاستخدامات التشخيصية للعاب أملاً واعداً. إن مراقبة الاستجابات المناعية للعداوى الفيروسية بما فيها التهاب الكبد وHIV ربما تكون ذات قيمة للكشف عن الأفراد المصابين بالعدوى، الحملة اللاأعراضيين، والأفراد الممنعين. يمكن للعاب أن يكون مفيداً من أجل مراقبة مستويات الأدوية العلاجية والكشف عن استخدام الأدوية المحظورة. يقدم تحليل اللعاب كذلك معلومات هامة في ما يتعلق باضطرابات صماوية معينة. على الرغم من ذلك فإن مستويات واصمات معينة في اللعاب لا تمثل انعكاسا يعول عليه لمستويات هذه الواصمات في المصل. إن نقل المكونات المصلية والتي لا تمثل جزءاً من مكونات اللعاب الطبيعية ذو علاقة بالخواص الفيزيائية الكيميائية لهذه الجزيئات. تنتشر الجزيئات الأليفة للدسم بشكل أسرع من انتشار الجزيئات الكارهة للدسم. وعلى الرغم من أن الانتشار المنفعل يعد الآلية الأكثر شيوعاً للأدوية والهرمونات، إلا أن الارتشاح المستدق والنقل الفعال قد جرى اقتراحهما كآلية انتقال لبعض المواد. ومن اجل تشخيص دقيق فإن معرفة العلاقة ما بين تركيز الواصم الحيوي في المصل وتراكيزه في اللعاب تعد متطلباً أساسياً؛ كذلك فان وظيفة غدة لعابية طبيعية تعد متطلباً من أجل كشف الجزيئات اللعابية والوصول إلى قيمة تشخيصية.
يتأثر التركيب اللعابي بطريقة الجمع وبدرجة تنبيه الجريان اللعابي. ويمكن للتبدلات في سرعة جريان اللعاب أن تؤثر على تركيز الواصمات اللعابية وتوافرها وذلك بسبب التبدلات في اللعابية. تعد التغيرات في سرعة الجريان اللعابي متوقعة بين الأشخاص وعند الشخص نفسه بتأثير ظروف مختلفة. بالإضافة إلى ذلك فإن العديد من الواصمات في المصل يمكن أن تصل إلى اللعاب الكلي بطريق لا يمكن التكهن به مثل جريان GCF أو عبر الجروح الفموية. يمكن لمثل هذه الواصمات أن تؤثر على الفائدة التشخيصية للعديد من المكونات اللعابية. أكثر من ذلك فإنه يمكن لاضطرابات جهازية معينة، والعديد من الأدوية، والأشعة أن تؤثر على وظائف الغدة اللعابية، وبالتالي على كمية وتركيب اللعاب (70). يمكن للعاب أن يحتوي على إنزيمات حالة للبروتين Proteolytic enzymes مشتقة من المضيف أو من العضويات الفموية الدقيقة (71). يمكن لهذه الإنزيمات أن تؤثر على ثباتية بعض الواصمات التشخيصية. وكذلك يمكن لبعض الجزيئات أن تتدرك خلال الانتشار ضمن الخلوي للوصول إلى اللعاب. إن أي حالة أو دواء يمكن أن يؤثر على توافر أو تركيز الواصم التشخيصي في اللعاب يمكن أن يؤثر بشكل معاكس على الفائدة التشخيصية لهذا الواصم. على الرغم من العقبات السابقة فإن استخدام اللعاب للأهداف التشخيصية يزداد شيوعاً، وتوجد العديد من الاختبارات التشخيصية المتوافرة تجارياً والتي تستخدم من قبل المرضى، الباحثين، والأطباء. يعد اللعاب مفيداً بشكل خاص من أجل التشخيص الكيفي Qualitative diagnosis (كشف وجود أو غياب الواصم) أكثر من التشخيص الكمي Quantitative dignosis والذي يجعله طريقة هامة لكشف العدوى الفيروسية (وخصوصاً بسبب الطريقة غير الباضعة لجمع اللعاب)، والتعرض السابق، والتمنيع ومن أجل الكشف عن استخدام الأدوية المحظورة. كما يعد اللعاب مفيداً أيضاً لمراقبة مستويات الهرمونات وخصوصاً الستيرويدية ولتسهيل الجمع المتكرر للعينات بفترات زمنية قصيرة والذي يعد هاماً لمراقبة الهرمون وتجنب مشاكل المطاوعة. بسبب العديد من الميزات الفعالة، يمكن للتشخيص اللعابي أن يشكل بديلاً جذاباً للعديد من الطرق التشخيصية الباضعة، المعقدة، والمكلفة. إلا أنه وقبل أن يحل اختبار التشخيص اللعابي مكان العديد من الطرق التقليدية، فإن القيمة التشخيصية للاختبار اللعابي الجديد يجب أن تقارن مع الطرق التشخيصية المقبولة.
|
| المراجع References |
1-Castle D.
Cell biology of salivary protein secretion. In: Biology of the salivary glands.
Dobrosielski-Vergona K, editor. Boca
Raton, FL: CRC Press Inc; 81-104, 1993.
2-Turner RJ.
Mechanisms of fluid secretion by salivary glands.
Ann NY Acad Sci. 20: 24-35, 1993.
3-Baum BJ.
Principles of saliva secretion.
Ann NY Acad Sci. 694: 17-23, 1993.
4-Ambudkar IS.
Regulation of calcium in salivary gland secretion.
Crit Rev Oral Biol Med. 11: 4-25, 2000.
5-Navazesh M.
Methods for collecting saliva.
Ann NY Acad Sci. 20: 72-77, 1993.
6-Mandel ID.
Salivary diagnosis: more than a lick and a promise.
J Am Dent Assoc. 124: 85-87, 1993.
7-Fox PC.
Saliva composition and its importance in dental health.
Compend Suppl. 13: 457-460, 1989.
8-Jusko WJ; and Milsap RL.
Pharmacokinetic principles of drug distribution in saliva.
Ann NY Acad Sci, 694: 36-47, 1993.
9-Haeckel R; and Hanecke P.
Application of saliva for drug
monitoring. An in vivo model for transmembrane transport.
Eur J Clin Chem Clin Biochem. 34: 171-191, 1996.
10-Shugars DC; and Wahl SM.
The role of the oral environment in HIV-1 transmission.
J Am Dent Assoc. 129: 851-858, 1998.
11-Dinwiddie R.
Pathogenesis of lung disease in cystic fibrosis.
Respiration; 67: 3-8, 2000.
12-Grody WW.
Cystic fibrosis: molecular diagnosis, population screening, and public policy.
Arch Pathol Lab Med. 123: 1041-1046, 1999.
13-Davis PB.
Pathophysiology of cystic fibrosis with emphasis on salivary gland involvement.
J Dent Res, 66: 667-671, 1987.
14-Hakeem V; Fifield R; al-Bayaty HF; Aldred MJ; Walker DM; Williams J. et al.
Salivary IgA antigliadin antibody as a marker for coeliac disease.
Arch Dis Child. 67: 724-727, 1992.
15-Patinen P; Bjorksten F; Malmstrom M; Savilahti E. and Reunala T.
Salivary and serum IgA antigliadin antibodies in dermatitis herpetiformis.
Eur J Oral Sci. 103: 280-284, 1995.
16-Carlson AD; Obeid JS; Kanellopoulou N; Wilson RC. and New MI.
Congenital adrenal hyperplasia: update on prenatal diagnosis and treatment.
J Steroid Biochem Mol Biol. 69: 19-29, 1999.
17-Zerah M, Pang SY. and New MI.
Morning salivary 17-hydroxyprogesterone is a useful screening test for nonclassical 21-hydroxylase deficiency.
J Clin Endocrinol Metab. 65: 227-232, 1998.
18-Talal N.
Sjogren's syndrome: historical overview and clinical spectrum of disease.
Rheum Dis Clin North Am. 18:507–515, 1992.
19-Daniels TE. and Fox PC.
Salivary and oral components of Sj?gren's syndrome.
Rheum Dis Clin North Am. 18:571–589, 1992.
20-Tarapore P. and Fukasawa K.
P53 mutation and mitotic infidelity.
Cancer Invest. 18: 148-155, 2000.
21-Bourhis J; Lubin R; Roche B; Koscielny S; Bosq J; Dubois I. et al.
Analysis of p53 serum antibodies in patients with head and neck squamous cell carcinoma.
J Natl Cancer Inst. 88: 1228-1233, 1996.
22-Lubin R; Schlichtholz B; Teillaud JL; Garay E; Bussel A. and Wild CP.
P53 antibodies in patients with various types of cancer: assay, identification, and characterization.
Clin Cancer Res. 1: 1463-1469, 1995.
23-Tavassoli M; Brunel N; Maher R;
Johnson NW. and Soussi T.
P53 antibodies in the saliva of patients with squamous cell carcinoma of the oral cavity.
Int J Cancer. 78: 390-391, 1998.
24-Streckfus C; Bigler L; Tucci M. and Thigpen JT.
A preliminary study of CA15-3, c-erbB-2, epidermal growth factor receptor, cathepsin-D, and p53 in saliva among women with breast carcinoma.
Cancer Invest. 18: 101-109, 2000.
25-Chien DX. and Schwartz PE.
Saliva and serum CA 125 assays for detecting malignant ovarian tumors.
Obstet Gynecol. 75: 701-704, 1990.
26-Li C; Ha T; Ferguson DA Jr; Chi DS; Zhao R; Patel NR. et al.
A newly developed PCR assay of H. pylori in gastric biopsy, saliva, and feces. Evidence of high prevalence of H. pylori in saliva supports oral transmission.
Dig Dis Sci. 41: 2142-2149, 1996.
27-Schultsz C; Qadri F; Hossain SA; Ahmed F. and Ciznar I.
Shigella-specific IgA in saliva of children with bacillary dysentery.
FEMS Microbiol Immunol. 4: 65-72, 1992.
28-Mendoza F; Baltazares M; Ramirez A; Sansores R; Nava A; Banales JL. et al.
Detection of salivary and seric IgG and IgA antipooled pigeon sera activities in patients with pigeon breeder's disease.
J Clin Lab Anal. 10: 149-154, 1996.
29-Krook A; Fredlund H. and Holmberg H.
Diagnosis of pneumococcal pneumonia by detection of antigen in saliva.
Eur J Clin Microbiol. 5: 639-642, 1986.
30-Schwartz BS; Ford DP; Childs JE; Rothman N. and Thomas RJ.
Anti-tick saliva antibody: a biologic
marker of tick exposure that is a risk factor for Lyme disease seropositivity.
Am J Epidemiol. 134: 86-95, 1991.
31-Feldman M; Plancarte A; Sandoval M; Wilson M. and Flisser A.
Comparison of two assays (EIA and EITB) and two samples (saliva and serum) for the diagnosis of neurocysticercosis.
Trans R Soc Trop Med Hyg. 84: 559-562, 1990.
32-Nair PNR. and Schroeder HE.
Duct-associated lymphoid tissue (DALT) of minor salivary glands and mucosal immunity.
Immunology. 57: 171-180, 1986.
33-Mortimer PP. and Parry JV.
The use of saliva for viral diagnosis and screening.
Epidemiol Infect. 101: 197-201, 1988.
34-Parry JV; Perry KR; Panday S. Mortimer PP.
Diagnosis of hepatitis A and B by testing saliva.
J Med Virol. 28: 255-260, 1989.
35-Stuart JM; Majeed FA; Cartwright KA; Room R; Parry JV; Perry KR. et al.
Salivary antibody testing in a school outbreak of hepatitis A.
Epidemiol Infect.109: 161-166, 1992.
36-El-Medany OM; El-Din Abdel Wahab KS; Abu Shady EA. and Gad El-Hak N.
Chronic liver disease and hepatitis C virus in Egyptian patients.
Hepatogastroenterology. 46: 1895-1903, 1999.
37-Brown DW; Ramsay ME; Richards AF. and Miller E.
Salivary diagnosis of measles: a study of notified cases in the United Kingdom, 1991-3.
BMJ. 308: 1015-1017, 1994.
38-Blackbourn DJ; Lennette ET; Ambroziak J; Mourich DV. and Levy JA .
Human herpesvirus 8 detection in nasal secretions and saliva.
J Infect Dis. 177: 213-216, 1998.
39-Cuzzubbo AJ; Vaughn DW; Nisalak A; Suntayakorn S; Aaskov J. and Devine PL.
Detection of specific antibodies in saliva during dengue infection.
J Clin Microbiol. 36: 3737-3739, 1998.
40-Malamud D.
Saliva as a diagnostic fluid.
BMJ. 305:207–208, 1992.
41-Ho DD; Byington RE; Schooley RT; Flynn T; Rota TR. and Hirsch MS.
Infrequency of isolation of HTLV-III virus fom saliva in AIDS (letter).
N Engl J Med. 313: 1606, 1985.
42-Archibald DW; Farley JJ; Hebert CA; Hines SE; Nair P. and Johnson JP.
Practical applications for saliva in perinatal HIV diagnosis.
Ann NY Acad Sci. 694: 195-201, 1993.
43-Drobitch RK. and Svensson CK.
Therapeutic drug monitoring in saliva. An update.
Clin Pharmacokinet. 23: 365-379, 1992.
44-El-Guebaly N; Davidson WJ; Sures HA. and Griffin W.
The monitoring of saliva drug levels: psychiatric applications.
Can J Psychiatry. 26: 43-48, 1981.
45-Rosenthal E; Hoffer E; Ben-Aryeh H; Badarni S; Benderly A. and Hemli Y.
Use of saliva in home monitoring of carbamazepine levels.
Epilepsia. 36: 72-74, 1995.
46-Takahashi T; Fujiwara Y; Sumiyoshi H; Isobe T; Yamaoka N. and Yamakido M.
Salivary drug monitoring of irinotecan and its active metabolite in cancer patients.
Cancer Chemother Pharmacol. 40: 449-452, 1997.
47-Penttila A; Karhunen PJ. and Pikkarainen J.
Alcohol screening with the alcoscan test strip in forensic praxis.
Forensic Sci Int. 44: 43-48, 1990.
48-Kidwell DA; Holland JC. and Athanaselis S.
Testing for drugs of abuse in saliva and sweat.
J Chromatogr B Biomed Sci. Appl, 713: 111-135, 1998.
49-Gross SJ; Worthy TE; Nerder L; Zimmermann EG; Soares JR. and Lomax P.
Detection of recent cannabis use by saliva 9-THC radioimmunoassay.
J Anal Toxicol, 9: 1-5, 1995.
50-Repace JL; Jinot J; Bayard S;
Emmons K. and Hammond SK.
Air nicotine and saliva cotinine as indicators of workplace passive smoking exposure and risk.
Risk Anal. 18:71-83, 1998.
51-Vining RF; McGinley RA; Maksvytis JJ. and Ho KY.
Salivary cortisol: a better measure of adrenal cortical function than
serum cortisol.
Ann Clin Biochem. 20: 329-335, 1983.
52-McVie R, Levine L. and New MI.
The biologic significance of the aldosterone concentration in saliva.
Pediatr Res. 13: 755-759, 1979.
53-Gaskell SJ; Pike AW. and Griffiths K.
Analysis of testosterone and dehydroepiandrosterone in saliva by gas chromatography-mass spectrometry.
Steroids. 36: 219-228, 1980.
54-Wang DY; Fantl VE; Habibollahi F; Clark GM; Fentiman IS; Hayward JL, et al.
Salivary oestradiol and progesterone levels in premenopausal women with breast cancer.
Eur J Cancer Clin Oncol. 22: 427-433, 1986.
55-Kundu N; Novak N. and Petersen LP.
Salivary unconjugated estriol levels in normal third trimester pregnancy–direct correlation with serum levels.
Steroids. 41: 145-153, 1983.
56-Choe JK; Khan-Dawood FS. and Dawood MY.
Progesterone and estradiol in the
saliva and plasma during the menstrual cycle.
Am J Obstet Gynecol. 147: 557-562, 1983.
57-Marchetti P; Benzi L; Masoni A; Cecchetti P; Giannarelli R; Di Cianni G. et al.
Salivary insulin concentrations in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients and obese non-diabetic subjects: relationship to changes in plasma insulin levels after an oral glucose load.
Diabetologia. 29: 695-698, 1986.
58-Vining RF. and McGinley RA.
The measurement of hormones in saliva: possibilities and pitfalls.
J Steroid Biochem. 27: 81-94, 1987.
59-Ellison PT.
Measurements of salivary progesterone.
Ann NY Acad Sci. 694: 161-176, 1983.
60-Mandel ID.
The role of saliva in maintaining oral homeostasis.
J Am Dent Assoc. 119: 298-304, 1989.
61-Rees TD.
Drugs and oral disorders.
Periodontol. 18: 21-36, 1998.
62-Izutsu KT; Truelove EL; Bleyer WA; Anderson WM; Schubert MM. and Rice JC.
Whole saliva albumin as an indicator of stomatitis in cancer therapy patients.
Cancer; 48: 1450-1454, 1981.
63-Dumbrigue HB; Sandow PL; Nguyen KT. and Humphreys-Beher MG.
Salivary epidermal growth factor levels decrease in patients receiving radiation therapy to the head and neck.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 89: 710-716, 2000.
64-Tenovuo J.
The biochemistry of nitrates, nitrites, nitrosamines and other potential carcinogens in human saliva.
J Oral Pathol. 15: 303-307, 1986.
65-Badawi AF; Hosny G; el-Hadary M. and Mostafa MH.
Salivary nitrate, nitrite and nitrate reductase activity in relation to risk of oral cancer in Egypt.
Dis Markers. 14: 91-97, 1998.
66-Hicks MJ; Carter AB; Rossmann SN; Demmler GJ; Simon CL; Cron SG. et al.
Detection of fungal organisms in saliva from HIV-infected children: a preliminary cytologic analysis.
Pediatr Dent. 20: 162-168, 1998.
67-Morrison HI; Ellison LF. amd Taylor GW.
Periodontal disease and risk of fatal coronary heart and cerebrovascular diseases.
J Cardiovasc Risk. 6: 7-11, 1999.
68-Offenbacher S; Jared HL; O'Reilly PG; Wells SR; Salvi GE; Lawrence HP. et al.
Potential pathogenic mechanisms of periodontitis associated pregnancy complications.
Ann Periodontol. 3: 233-250, 1998.
69-Bailey B; Klein J. and Koren G.
Noninvasive methods for drug measurement in pediatrics.
Pediatr Clin North Am. 44: 15-26, 1979.
70-Fox PC.
Acquired salivary dysfunction. Drugs and radiation.
Ann NY Acad Sci. 842: 132-137, 1998.
71-Chauncey HH.
Salivary enzymes.
J Am Dent Assoc. 63: 361-369, 1961.
|
| |
| المجلد 5 ,
العدد 6
, محرم 1431 - كانون الثاني (يناير) 2010 |
|
|
|
