بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 5 , العدد 8 , رجب 1431 - تموز (يوليو) 2010   اللبتين والفشل القلبي Leptin and Heart Failure د. أماني مرزوك و أ.د. سحر الشماع Marzouk A. and Alshamaa S. كلية الصيدلة، جامعة دمشق Faculty of Pharmacy, Damascus University الملخص Abstract الخلفية: يعاني مرضى الفشل القلبي من شذوذات استقلابية، تؤدي إلى متلازمة تقويضية، مع فقد ن مترق للعضلات الهيكلية، والكتلة الشحمية في المراحل المتقدمة من المرض. واللبتين، منتج جين البدانة، ذو علاقة باستهلاك الطاقة وتنظيم الوزن. الهدف من هذه الدراسة مقايسة المستويات المصلية لّلبتين لدى مرضى HF، ومرضى ضيق التنفس (الزلة) من منشأ غير قلبي، والبحث في إمكان استخدام اللبتين في التمييز بين الحالتين. المواد والطرق: جرت مقايسة اللبتين بطريقة ELISA لدى الشواهد (18 ذكراً و 9 إناث)، ومرضى HF (80 ذكراً و30 أنثى)، ومرضى ضيق التنفس (الزلة) من منشأ غير قلبي (13 ذكراً و 6 إناث)، وصُنف مرضى HF تبعاً لتصنيف الجمعية الأمريكية لأمراض القلب (NYHA)، وحُدِدت قيمة منسب كتلة الجسم BMI لدى المرضى في كل صنف من NYHA، كما قُسم مرضى HF حسب وجود الدنف أو غيابه. النتائج: كانت مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى NYHA II (8.13±7.66 ng/ml) أعلى بشكل يعتد به منها لدى الأسوياء (3.6±3.02 ng/ml)(P=0.005)، كما كانت لدى مرضى NYHA III (18.94±17.57 ng/ml) أعلى منها لدى مرضى NYHA II (8.13±7.66 ng/ml) (P<0.001)، لكن مستوياته كانت أقل لدى مرضى NYHA IV (2.20±2.02 ng/ml) مقارنةً مع مرضى NYHA II ومرضى NYHA III، وكانت (P<0.001) في كلتا الحالتين. كما كان اللبيتن أعلى لدى مرضى الفشل القلبي غير المصابين بدنف (16.75±16.04 ng/ml) مقارنةً مع المرضى المصابين بدنف (1.45±1.24 ng/ml) (P<0.001). ولم يكن هنالك فروق هامة في مستويات اللبتين المصلية بين مجموعة مرضى ضيق التنفس (الزلة) من منشأ غير قلبي، ومرضى NYHA II (P=0.13)، ومرضى NYHA III (P=0.25)، ولكن كان هنالك فارق معتد به إحصائياً مع مرضى NYHA IV (P=0.003). الاستنتاج: رُبطت مسـتويات اللبتين المرتفعة مع تزايد اختطار الفشل القلبي لدى المرضى الذين لا يعانون من دنف، لكن ليس لدى المرضى المصابين بدنف، والمعلومات التنبؤية التي نحصل عليها بمقايسة اللبتين تعتمد على قيم BMI لدى مرضى الفشل القلبي. هذا ويمكن أن يلعب اللبتين دوراً في خلل الوظيفة الرئوية لدى مرضى الفشل القلبي.   Background: Patients with heart failure HF have metabolic abnormalities, leading to a catabolic syndrome, with progressive loss of skeletal muscle and adipose mass in advanced stages of the disease. Leptin, the product of the obesity gene, has been associated with energy expenditure and weight regulation. The aim of this study was to assay serum levels of leptin in HF patients and in patients with non-cardiac dyspnea, and whether leptin can be used to distinguish between these two cases. Materials and Methods: leptin was assayed by ELISA in controls (18 male and 9 female), patients with HF (80 male and 30 female) and patients with non-cardiac dyspnea (13 male and 6 female), HF patients were classified according to New York Heart Association (NYHA) classification, and Body Mass Index BMI was determined for patients in each NYHA class. HF patients were also divided in cachexia and non-cachexia groups. Results: Serum leptin levels were significantly higher in NYHAII (8.13±7.66 ng/ml) patients than controls (3.6±3.02 ng/ml)(P=0.005), and also higher in NYHA III patients (18.94±17.57 ng/ml) than NYHA II patients (8.13±7.66 ng/ml)(P<0.001), but the levels were less in NYHA IV patients (2.02±2.20 ng/ml) than NYHA II patients (P<0.001) and NYHA III patients (P<0.001). Leptin was also significantly higher in HF pateints without cachexia (16.75±16.04 ng/ml) than HF patients with cachexia (1.45±1.24 ng/ml) (P<0.001). Non-cardiac dyspnea patients have serum leptin levels not significantly different from those in NYHA II patients (P=0.13) and NYHA III patients (P=0.25), but significantly higher than NYHA IV patients (P=0.003). Conclosion: Higher circulating leptin levels were associated with a greater risk of HF in non-cachectic patients, but not in patients with cardiac cachexia, The predictive information provided by leptin is dependent on BMI in heart failure patients. leptin may play a role in the impairment of lung function in subjects with heart failure.   المقدمة Introduction   الفشل القلبي حالة فيزيولوجية مرضية يشاهد فيها شذوذات في الوظيفة القلبية، تكون مسؤولة عن فشل القلب في ضخ الدم بالمعدل الضروري لمتطلبات الأنسجة الاستقلابية (1)، ويبدو أن الفشل القلبي الذي أصبح مشكلة صحية عامة ومتنامية لا ينتج فقط عن فرط الحمولة والأذيات القلبية، بل يمكن أن ينتج أيضاً عن تداخلات معقدة بين التبدلات الجينية، الهرمونية العصبية، الالتهابية والكيميائية الحيوية التي تتناول الخلية العضلية القلبية أو النسيج الخلالي القلبي أو كليهما معاً (2). وقد طورت جمعية أطباء القلب في نيويورك New York Heart Association (NYHA) تصنيفاً للفشل القلبي اعتماداً على شدة الأعراض والقدرة الوظيفية، ويتضمن هذا التصنيف أربعة أصناف classes (3): Class I: لا وجود للأعراض في حالة النشاط الطبيعي ولا يوجد تقييد للفعالية الفيزيائية. Class II: تظهر الأعراض على الجهد الشـديد فقط، والمريض مرتاح في حالة الراحة. Class III: تظهر الأعراض على الجهد البسيط، والمريض مرتاح في حالة الراحة. Class IV: عدم القدرة على تنفيذ أي نشاط فيزيائي بدون حصول إزعاج. واللبتين هرمون مشتق من النسيج الشحمي الأبيض يمارس تأثيرات متنوعة على القلب، اقترح هذا نتيجةً لاكتشاف مستقبلات له على الخلايا العضلية القلبية، والتداخل القوي بينه وبين النواقل العصبية – الكاتيكولامينات – يمكن أن يلعب الدور الرئيسي في ارتفاع الضغط والفشل القلبي (4). ولقد أظهرت العديد من الدراسات وجود علاقة بين فرط لبتين الدم hyperleptinemia وتسرع وتضخم القلب، كما تناسبت مستويات اللبتين الزائدة مع تسمك جدار القلب، هذا ولا يؤدي التسريب الحاد لّلبتين إلى تبدل معدل ضربات القلب، بينما يزيد التسريب المزمن لأكثر من أسبوع معدل ضربات القلب والفعالية الودية (4)، وهذا اقترح أن اللبتين يساهم في تراجع الوظيفة القلبية لدى البدينين (5). يحرض اللبتين فرط تنسج الخلايا العضلية القلبية عبر سبيل نقل الإشارة المعتمد على تفعيل Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK1/2) و Phosphatidyl-inositol 3-Kinase (PI 3-Kinase) (5)، ويزيد توليد المركبات الأكسجينية الفعالة ويحسن التعبير عن البروتين -1، الجاذب الكيميائي في الوحيدات، كما أنه – أي اللبتين - يحفز إنتاج السيتوكينات السابقة للالتهاب من الوحيدات ويفعل اللمفاويات ويحسن تجمع الصفيحات، مما يقترح مشاركته في الآلية السابقة للتصلب العصيدي (4). يزيد اللبتين أيضاً استهلاك الأكسجين في القلب، ينقص الكفاءة القلبية (3)، وينقص القلوصية القلبية عبر آلية معتمدة على أكسيد الآزوت nitric-oxide-(NO)-dependent pathway وذلك بزيادة فعاليّة صانعة أكسيد الآزوت فيه (6).   المواد والطرقMaterials and Methods   شملت الدراسة 156 فرداً من الذكور والإناث تراوحت أعمارهم بين 35 و 80 سنة، وزعوا على النحو التالي: 1- مجموعة الأسوياء وعددهم 27 فرداً (18 ذكراً + 9 إناث) لا يراجعون أي مركز طبي، المتوسط الحسابي X والانحراف المعياري SD للعمر X±SD: 52.5±±10.23 سنة. 2- مجموعة مرضى الفشل القلبي وعددهم 110 مرضى (80 ذكراً + 30 أنثى)، أعمارهم X±SD: 58.16±12.25 سنة، جرى جمعهم من مركز الباسل لأمراض وجراحة القلب، مستشفى الأسد الجامعي، مركز جراحة القلب ومسـتشفى المواساة خلال 8 أشهر من 1 آب2008 إلى 30 آذار 2009. 3- مجموعة مرضى ضيق التنفس من منشـأ (الزلة) غير قلبي وعددهم 19 مريضاً ( 13 ذكراً + 6 إناث) أعمارهم 55.6±4.7 X±SD: سنة. هذا وأثناء انتقاء المرضى تم استبعاد مرضى الداء السكري، مرضى الفشل الكلوي، مرضى الأورام والمرضى المصابين بأمراض المناعة الذاتية (كمرضى الحمى الرثوية.....). تم تصنيف مرضى الفشل القلبي سريرياً إلى أربع مجموعات حسب NYHA: • NYHA Class I: لم نتمكن من الحصول على أي مريض، بسبب كون المرضى ذوي أعراض خفيفة نادراً ما يراجعون المستشفى قبل تكرار الأعراض، وعندما تتكرر الأعراض غالباً ما ينتقل المريض للصنف الثاني. • NYHA Class II: 31 مريضاً. • NYHA Class III: 49 مريضاً. • NYHA Class IV: 30 مريضاً. الاعتيان Sampling: أخذت عينات الدم الصيامي على أنبوب جاف، لا يحوي مضاد تخثر، وجرى التنبيذ خلال نصف ساعة على الأكثر من الاعتيان بسرعة 3000 دورة / دقيقة لمدة 10 دقائق بالدرجة +18° مئوية، ثم فصل المصل وحفظ في أنابيب إيبندورف بالدرجة -84° مئوية في المجمدة، إلى حين اجراء المقايسة. وتمت مقايسة اللبتين بطريقة المقايسة المناعية المرتبطة بالإنزيم Enzyme Linked Immuno-Sandwich Assay (ELISA) بطاقم من شركة BioVendor التشيكية في مركز جامعة دمشق لنقل الدم.   نتائج Results   - كان هنالك فارق يعتد به احصائياً بين مستويات اللبتين المصلية لدى الأسوياء (3.6±3.02 ng/ml) ومرضى الفشل القلبي NYHA II (8.13±7.66 ng/ml) حيث كان p=0.005. - كما ارتفعت مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى NYHA III (ng/ml 18.94 ± 17.57) مقارنة بمرضى NYHA II (8.13±7.66 ng/ml) وكان الفارق بين المرحلتين معتداً به احصائياً حيث P<0.001. - انخفضت مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى NYHA IV (2.20±2.02 ng/ml) مقارنة مع المرحلتين NYHA II (8.13±7.66 ng/ml) و NYHA III (ng/ml 18.94±17.57) بفارق معتد به احصائياً حيث P<0.001 في كلتا الحالتين. - لم يوجد فارق يعتد به في مستويات اللبتين المصلية بين مرضى NYHA IV (2.20±2.02 ng/ml) والأسوياء (3.6±3.02 ng/ml) حيث P=0.068، أي أن مستويات اللبتين المصلية عادت وانخفضت في المرحلة الأخيرة من الفشل القلبي (الشكل 1). جرى حسـاب قيم منسب كتلة الجسـم Body Mass Index (BMI) للمرضى: BMI = weight (kg) / (length)2 (m)2 بدراسة العلاقة بين مستويات اللبتين المصلية وقيم BMI لدى مرضى الفشل القلبي وجدنا ارتباطاً طردياً بين مستويات اللبتين المصلية وقيم BMI (r=0.496)، وكان هذا الارتباط معتداً به احصائياً (P<0.001) (الشكل 2). بمقارنة قيم BMI بين مراحل الفشل القلبي وجدنا أنه لم يكن هنالك فارق معتد به احصائياً في قيم BMI بين مرضى NYHA II (26±3.5 Kg/m²) ومرضى NYHA III (25.4±4.3 Kg/m²) حيث p=0.5. - بينما كانت قيم BMI لدى مرضى NYHA IV (22.3±3.3 Kg/m²) أخفض منها لدى مرضى NYHA II (26±3.5 Kg/m²)، ومرضى NYHA III (25.4±4.3 Kg/m²) بفارق معتد به احصائياً (P<0.001) في كلتا الحالتين (الشكل 3). وعند تقسيم مرضى الفشل القلبي حسـب وجود الدنف (تراجع الكتلة الشحمية والعضلية لدى المرضى) أو غيابه تبين أن مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى الفشل القلبي الذين لا يعانون من دنف (16.75±16.04 ng/ml) هي أعلى منها لدى المرضى الذين يعانون من دنف (1.45±1.24 ng/ml) وكان الفارق معتداً به احصائياً (P<0.001) (الشكل 4). عند دراسة مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى ضيق التنفس (الزلة) من المنشأ غير قلبي: كانت مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى ضيق التنفس (الزلة) (13.92 ±13.46 ng/ml) أكبر من الأسوياء (3.6±3.02 ng/ml) بفارق معتد به إحصائياً (P=0.008) (الشكل 5). بمقارنة مستويات اللبتين المصلية بين مرضى الفشل القلبي ومرضى الزلة التنفسية ذات المنشأ غير القلبي: - لم يوجد فارق معتد به احصائياً بين مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى الزلة (13.92±13.46 ng/ml) ومرضـى الفشل القلبي NYHA II (8.13±7.66 ng/ml ) حيث: P=0.13. - لم يوجد فارق معتد به احصائياً بين مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى ضيق التنفس (الزلة) (13.92±13.46 ng/ml) ومرضى NYHA III (ng/ml 18.94±17.57) حيث: P=0.25. - انخفضت مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى NYHA IV (2.02±2.20 ng/ml) عنها لدى مرضى الزلة (13.92 ±13.46 ng/ml) وكان الفارق جوهرياً ومعتداً به احصائياً حيث: P = 0.003 (الشكل 6).   المناقشةDiscussion   لتفسير النتائج يجب التمييز بين حالتين للفشل القلبي: - الفشل القلبي المصحوب بدنف Cachectic heart failure: يضم المرضى الذين يعانون من تراجع الكتلة الشحمية والعضلية. - الفشل القلبي غير المصحوب بدنف Non-cachectic heart failure. أظهرت دراستنا أن مستويات اللبتين المصلية ارتفعت لدى مرضى الفشل القلبي غير المصحوب بدنف، بينما انخفضت لدى المرضى المصابين بدنف، كما كانت عند مرضى NYHA III أعلى منها عند مرضى NYHA II، بينما انخفضت عند مرضى NYHA IV. وقد يعود ذلك أنه على الرغم من كون الخلايا العضلية القلبية تنتج اللبتين إلى أن ذلك غير كافٍ لتعويض التناقص في اصطناعه من قبل الأنسجة الشحمية والتي تعد المصدر الرئيسي له بسبب تراجع الكتلة الشحمية. توافقت نتائج دراستنا مع: - دراسة Wolfgang Lieb et al., 2009 التي تبين أن مستويات اللبتين ترتبط بشكل إيجابي مع معدل الإصابة بالفشل القلبي لكن هذا الارتباط يفقد قيمته عند انخفاض قيم BMI (7). - دراسة Schulze et al., 2003 وجدت أن مرضى الفشل القلبي الذين لا يعانون من دنف يبدون مستويات متزايدة من اللبتين ومستقبلات اللبتين البلازمية (8). - دراسة Murdoch et al., 1999 التي تظهر أن مستويات اللبتين البلازمية تنخفض لدى مرضى الفشل القلبي المصحوب بدنف (9). - دراسة Bottner et al.1999 التي أظهرت أن مرضى NYHA III يمتلكون مستويات لبتين أعلى من مرضى NYHAII (10). - دراسة Filippatos et al.1999 أظهرت تزايد مستويات اللبتين لدى مرضى الفشل القلبي المعتدل بينما تتناقص مستوياته لدى المرضى الذين يعانون من دنف (11). هذا ومن الصعب الاستنتاج من التناسب الإيجابي بين الفشل القلبي واللبتين فيما إذا كان اللبتين وسيطاً هاماً للمرض، أو أن المستويات المرتفعة منه هي استجابة معاوضة لإعادة التركيب remodling الذي تخضع له العضلة القلبية أثناء الفشل القلبي. يبدي اللبتين تأثيرات متعددة النمط الظاهري: فهو يسبب حدوث اضطرابات استقلابية أثناء الفشل القلبي مؤدياً إلى متلازمة تقويضية مترقية ( يزيد تأكسد الأحماض الدسمة، يسبب مقاومة الأنسولين، يزيد استهلاك الطاقة وينقص مخازن الطاقة) ويثبط السبل الابتنائية مؤدياً في النهاية إلى دنف قلبي (4)، كما يزيد اللبتين أيضاً أكسدة الأحماض الدسمة فيحمي القلب من ترسب الشحم المنتبذ ectopic lipid والذي يتناسب بشكل عكسي مع الوظيفة الانقباضية (14). يمكن أن يعدل اللبتين إعادة تركيب remodling العضلة القلبية محفزاً فرط تنسج العضلة القلبية والذي ينقص الكفاءة القلبية ويعد متنبأً قوياً لتطور الفشل القلبي (15). هذا وإن فرط لبتين الدم المزمن المشاهد في الفشل القلبي يزيد الفعالية العصبية الودية وهذا يؤدي بدوره لرفع الضغط الدموي ويفاقم الفشل القلبي (4). كما يكبـح اللبتين الوظيفة التقلصيـة للعضلة القلبية عبر سبيل معتمد على NADPH oxidase والإندوتلين-1 (16).   الشكل 1: مقارنة مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى الفشل القلبي والأسوياء. الشكل 2: العلاقة بين مستويات اللبتين المصلية و BMI مرضى الفشل القلبي. الشكل 3: قيم BMI لدى مرضى الفشل القلبي. الشكل 4: 1- مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى الفشل القلبي المصابين بدنف. 2- مستويات اللبتين المصلية لدى مرضى الفشل القلبي غير المصابين بدنف. الشكل 5: مقارنة مستويات اللبتين لدى مرضى الزلة من منشأغير قلبي والأسوياء. الشكل 6: مقارنة مستويات اللبتين المصلية بين مرضى الفشل القلبي ومرضى الزلة ذات المنشأ غير القلبي. اللبتين والزلة  قد يكون اللبتين مشاركاً في الأعراض التنفسية المشاهدة في الفشل القلبي والزلات التي منشؤها غير قلبي، وهذا ما يفسر عدم وجود فوارق هامة في مستوياته لدى مجموعتي مرضى الفشل القلبي ومرضى الزلة من منشأ غير قلبي. يمكن أن يمارس اللبتين دورين في الرئة، فقد يعمل كعامل نمو من جهة، وكوسيط هرموني عصبي يؤثر في الآليات المركزية المتحكمة بالتنفس من جهةٍ أخرى (12). حيث لوحظ وجود مستقبلات اللبتين Ob-Rb ضمن الكهوف caveolae الرئوية، وهي تتفعل بالشد أو باللبتين ،مما يؤدي إلى تفعيل ERK وجملتي الأنجيوتنسين والإندوتلين والتي تعمل عل إحداث استجابة ضخامية في العضلات الملساء الوعائية من خلال الأنجيوتنسين II والإندوتلين-1 وتبدل بالتالي العلاقات بين الإرواء والتهوية ventilation-perfusion في مستوى الأسناخ الرئوية (12). كما يحرض اللبتين الفعالية الودية والتي في حال فرط اللبتين الدموي المزمن تشكل آلية كامنة تسبب تناقص الوظيفة الرئوية (12). توافقت نتائج دراستنا مع: - دراسة et al., 2008 Justo Sierra-Johnson التي تشير أن اللبتين يمكن أن يلعب دوراً في خلل الوظيفة الرئوية لدى مرضى الفشل القلبي (12). - دراسة Robert et al., 2003 التي تشير أن اللبتين يتنبأ بشكل مستقل عن كفاءة التهوية ventilatory efficiency لدى مرضى الفشل القلبي بحيث يتناسب فرط لبتين الدم مع خلل وظيفة التهوية (13). يمكن أن يفاقم اللبتين الالتهاب الرئوي الموجود، مشاركاً بذلك في النتائج السريرية السيئة التي تظهر على مرضى الداء الرئوي، وهذا يقترح أن اللبتين قد يلعب دوراً حيوياً في الاضطرابات التنفسية المرافقة للسمنة.   المراجع References  1-Fred S. Apple and A. Ralph Henderson, Carl A. Burtis and Edward R. Ashwood. Cardiac function. Tietz Text Book of Clinical Chemistry, 34, 20, 2th ed; 1178-1181, 1994. 2-Eugene Braunwald Biomarkers in Heart Failure. The new England journal of medicine. 358 ; 2148-2159: 2008. 3-Robert Soufer Heart Failure. Major Cardiovascular Disorders. chapter 14; 177- 183, 2003. 4-Christian Schulze P. and Ju¨ rgen Kratzsch. Leptin as a new diagnostic tool in chronic heart failure. Clinica Chimica Acta. 362; 1-11, 2005. 5-Panteha Tajmir, Rolando B. Ceddia, Ren-ke Li, Imogen R. Coe and Gary Sweeney. Leptin Increases Cardiomyocyte Hyperplasia via Extracellular Signal-Regulated Kinase- and Phosphatidylinositol 3-Kinase-Dependent Signaling Pathways. Endocrinology. 145(4); 1550–1555, 2003. 6-Bethany J. Holycross and M. Judith Radin. Cytokines in Heart Failure: Potential Interactions with Angiotensin II and Leptin. Molecular Interventions. 2; 424-427, 2002. 7-Wolfgang Lieb, Lisa M. Sullivan, Tamara B. Harris, Ronenn Roubenoff, Emelia J. Benjamin, Daniel Levy, Caroline S. Fox, Thomas J. Wang, Peter W. Wilson, William B. Kannel, and Ramachandran S. Vasan. Plasma Leptin Levels and Incidence of Heart Failure, Cardiovascular Disease, and Total Mortality in Elderly Individuals. Diabetes Care. 32, 4; 612-616: 2009. 8-Schulze PC, Kratzsch J, Linke A, et al. Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 5; 33-40, 2003. 9-Murdoch DR, Rooney E, Dargie HJ, Shapiro D, Morton JJ and McMurray JJV. Inappropriately low plasma leptin concentration in the cachexia associated with chronic heart failure. European Journal of Heart Failur. 82; 352-356, 1999. 10-Bottner A, Eisenhofer G, Friberg P, Rundqvist B and Bornstein SR. Hyperleptinaemia does not correlate with plasma catecholamine levels in chronic heart failure. Eur Heart. 20; 1051-1052, 1999. 11-Filippatos G, Tsilias K, Venetsanou K et al. Leptin concentrations in relation to tumor necrosis factor-? system in cachectic heart failure patient. Chest. 116 ; 3255: 1999 12-Justo Sierra-Johnson, Abel Romero-Corral, Virend K. Somers, Lyle J. Olson, and Bruce D. Johnson. Leptin, a Novel Predictor of Lung Function in Heart Failure. Chest. 134(2); 346-350, 2008. 13-Wolk R, Johnson BD and Somers VK. Leptin and the ventilatory response to exercise in heart failure. J Am Coll Cardiol. 42; 1644-1649, 2003. 14-Johnathan D. Tune and Robert V. Considine. Effects of Leptin on Cardio-vascular Physiology. J Am Soc Hypertens. 1(4): 231-241, 2007. 15-Panteha Tajmir, Rolando B. Ceddia, Ren-ke Li, Imogen R. Coe, and Gary Sweeney. Leptin Increases Cardiomyocyte Hyperplasia via Extracellular Signal-Regulated Kinase- and Phosphatidylinositol 3-Kinase-Dependent Signaling Pathways. Endocrinology. 145(4): 1550-1555, 2003. 16-Henning Morawietz and Stefan R. Bornstein. Leptin, Endothelin, NADPH Oxidase, and Heart Failur. Hypertension. 47; 20-21, 2006.     المجلد 5 , العدد 8 , رجب 1431 - تموز (يوليو) 2010 SCLA