العدد السادس كانون الثاني 2010-SCLA مجلة التشخيص المخبري

المجلد 5 , العدد 8 , رجب 1431 - تموز (يوليو) 2010

الواصمات الحيوية للسكتة تطور المرض وتحديات التشخيص، الإنذار، التفريق، والمعالجة

Stroke Biomarkers Progress and Challenges for Diagnosis, Prognosis, Differentiation, and Treatment

Amy K. saenger and Robert H. Christenson

مقال مرجعي مختار: ترجمة د. نور الحنفي

عن مجلة: Clinical Chemistry; 56: 1, 21-33, 2010

الخلفية

تعد السكتة حالة مدمرة تشمل مجالاً واسعاً من الموجودات الفيزيولوجية المرضية التي تتضمن الخثرة والنزيف والصمة. يعتمد التشخيص الحالي للسكتة على الفحص السريري للطبيب ويضاف إليه طرق التصوير العصبي المختلفة. يمكن أن تستخدم مجموعة مفردة أو عدة مجموعات من الواصمات الحيوية الدموية في الحالة الحادة لتشخيص السكتة، وللتفريق بين أنماط السكتة أو حتى توقع السكتة البدئية / المعاودة ويمكن أن تكون هذه الواصمات قيمة جداً في هذا المجال.

المحتوى:

سنجري مناقشة التصنيف الحالي، التشخيص، المعالجة للسكتة مع التركيز على استخدام واصمات حيوية جديدة (إما واصمات وحيدة أو واصمات متعددة ضمن رعيل) دُرست في حالات سريرية متنوعة.

الملخص

يبقى التشخيص الحالي للسكتة معرقلاً ومتأخراً بسبب الحاجة المُلحة لتطبيق تحليل سريع وحساس، يعتمد على واصم حيوي، كما هو الحال في مرضى العناية المشددة مثلاً، وهذا ما لم يتحقق بشكل مناسب حتى الآن. وهناك حاجة واضحة لتطوير أكبر وأبحاث مترجمة في هذا المجال. ينبغي أن تنتقل الواصمات الحيوية المحتملة التي عينت هويتها بسرعة ضمن اختبار موثوق سريرياً من أجل تقييم إضافي في حالة السكتة الحادة؛ مما يحسن ويؤثر على إنذار المريض.
تعد السكتة العامل الثالث المسبب للمراضة والوفاة في العالم الغربي، بعد مرض القلب الإقفاري والسرطان.عالمياً هناك أكثر من 50 مليون ناجياً من السكتة والهجمة الإقفارية العابرة transient ischemic attack (TIA) وأكثر من واحد من خمسة منهم سيعاني من سكتة لاحقة في السنوات الخمس التالية (1)، مما ينجم عنه عبء ضخم على مستوى البنية التحتية للرعاية الصحية والاقتصادية. تقترح التقديرات الحديثة أن الكلفة الاقتصادية العالمية للسكتة تعادل 68.9 بليون دولار متضمنة التكاليف المباشرة وغير المباشرة (1). وهناك في الولايات المتحدة وحدها 5-6 مليون ناجٍ من السكتة ولكن مع كلفة إعاقة عالية. حيث يعاني 15-30% من الناجين من إعاقة دائمة، ويحتاج 20% من المرضى عناية مؤسساتية في المستشفى خلال ثلاثة
أشهر بعد حدوث السكتة (1-2).
تعد عدة مجموعات بشرية عرضة لاختطار السكتة، وينبغي ألا يعد هذا المرض بعد الآن محصوراً بكبار السن؛ لأن ثلث ضحايا السكتة هم بعمر أقل من 65 عاماً. يبلغ اختطار الإصابة بالسكتة عند السود ضعف اختطار الإصابة عند البيض، واختطار الإصابة بالسكتة عند النساء أكبر من الرجال. وفي عام 2005، شكلت النساء 60.6% من حالات الوفاة بالسكتة في الولايات المتحدة وترجع الزيادة في الوقوع إلى الزيادة متوسط الأعمار (1). لكن إذا كان الشخص يشكو من عوامل اختطار وعائية والتهابية سابقة أو معاودة، بما فيها احتشاء العضل القلبي، أو اعتلالات التخثر، أو أمراض الأوعية المحيطية، أوفرط ضغط الدم، أو الرجفان الأذيني، أو الداء السكري، فهو معرض للإصابة بالسكتة أيضاً.

تصنيف السكتة الدماغية:

يشمل مصطلح السكتة مركباً واسعاً من الموجودات الفيزيولوجية المرضية التي تتضمن الخثرة والصمة والنزف. تصنف السكتة ،بشكل عام، إلى أنماط إقفارية أونزفية، وتشكل السكتة الإقفارية 85% تقريباً من الحالات الكلية (1-3). يعود سبب السكتة الإقفارية بشكل رئيسي إلى الخثار داخل القحف أو الانصمام خارج القحف. يعود الخثار داخل القحف بشكل كبير إلى التصلب العصيدي، في حين أن الانصمامات خارج القحفية تنشأ بشكل عام عن الشرايين خارج القحفية أو العضل القلبي بسبب احتشاء العضل القلبي المعاود، أو التضيق التاجي، أو التهاب الشغاف، أو الرجفان الأذيني، أو اعتلال العضلة القلبية الضخامي، أو قصور القلب الإحتقاني. يمكن أن تصنف السكتة النزفية إلى نزفية داخل مخية intracerebral hemorrhage (ICH) أو نزفية عنكبوتية فرعية subarachnoid hemorrhage (SAH). ينشأ النزف داخل المخ عن أوعية مخية ضعيفة تتمزق وتشكل ورماً دموياً موضعياً ضمن الفراغ البرانشيمي المخي. يحدث النزف في النمط الثاني SAH خارج الدماغ ثم يتحرر في السائل المخي النخاعي cerebral spinal fluid (CSF). إن الأسباب الشائعة للإصابة بـ ICH وSAH متشابهة وتتضمن فرط ضغط الدم، أو الرضح، أو استعمال الأدوية، أو التشوهات الوعائية.
تؤدي TIA، المعروفة "كسكتة صغيرة ministroke" إلى عجز عصبي بؤري مشابه لسكتة إقفارية لكنها حددت زمنياً على أنها تدوم أقل من 24 سا (4). لكن من المعروف أن معظم حالات TIA تبرأ خلال ساعة واحدة (5)، وتنتهي 90% من الحالات بشكل كامل بعد أربع ساعات (6). لذا توصي جمعية القلب الأمريكية بأن تعين TIA اعتماداً على دليل وجود حادثة عابرة لإقفار في نسيج الجملة العصبية المركزية بدون احتشاء، وليس ببساطة بالاعتماد على لحظة زمن اعتباطية (4). يظل هذا التعريف موضع جدل لكنه يضع قيمة عالية لتشخيص سريع ودقيق للـ TIA كونها مشعرات تنبؤية قوية لاختطار قصير الأمد لسكتة إقفارية كلية، وأحداث قلبية وعائية، وموت. يمكن أن يتم تخفيف هذا الاختطار من خلال الإعطاء المبكر للمعالجات الحالة للخثرة. لن تجرى في هذه المراجعة مناقشة تشخيص TIAs ولا مناقشة تفصيلية حول عوامل إختطار السكتة، ولكن يمكن دراستها في مكان آخر (4-7).
أخيراً، يستخدم مصطلح "محاكيات السكتة stroke mimics" ليشمل شذوذات مختلفة تحاكي علامات وأعراض السكتة (الجدول 1).
من أكثر محاكيات السكتة شيوعاً حالة نقص سكر الدم والنوبات، وهما حالتان سريريتان تصنفان كحالات اسعافية غالباً. يمكن لمحاكيات السكتة أن تربك التشخيص السريع والمعالجة السريعة الضروريين للحصول على نتيجة مثلى لدى ضحايا السكتة.

الجدول 1: حالات سريرية تحاكي السكتة (7).

النوبات

نقص سكر الدم

فرط الجرعة الدوائية

نقص صوديوم الدم

الشقيقة

ورم الدماغ

الورم الدموي تحت الجافية

الفيزيولوجيا المرضية للسكتة:

إن التعقيدات الكامنة ضمن الطرق الفيزيولوجية المرضية للسكتة كبيرة، على الرغم من أن هنالك عدة تشابهات واختلافات بين السكتة النزفية والإقفارية. تستهل السكتة الإقفارية بسلسلة معممة من الأحداث التي تحدث عند بداية الإقفار الدماغي، والتي تُعرف باسم الشلال الإقفاري (الشكل1).
يكون الزمن الدقيق والكلي لكل حدث متغاير المنشأ ويعتمد على عدة متغيرات كحجم الاحتشاء وبداية ومدة الإقفار وكفاءة إعادة الإرواء. تستهل الأحداث الإقفارية بنقص تروية دماغي فجائي أو تدريجي وتتضمن فشلاً في الطاقة الحيوية الخلوية، وإثارة سمية، وحالة من الشدة التأكسدية،
وسوء وظيفة الحاجز الدموي الدماغي، وضرراً في الأوعية الصغيرة، وتفعيلاً لآليات الإرقاء، والتهاباً، وفي النهاية نخراً للخلايا العصبية والدبقية والبطانية (8). يبدو أن تمزق الحاجز الدموي الدماغي حدث ثنائي الطور ويعتمد على هجومية إعادة الإرواء والاستجابة لها. في الأربع والعشرين ساعةً الأولى من السكتة الإقفارية تكون هنالك زيادة في نفوذية الحاجز الدموي الدماغي، ويحدث أذى إضافي بعد 48-72 ساعة من الاحتشاء.
يبقى السبب الرئيسي للسكتة النزفية داخل القحف منسوباً إلى فرط الضغط المزمن مسبباً أوعية دموية ضعيفة، وعلى الرغم من بعض الجدل إلا أنه لا توجد هنالك زيادات جوهرية في انتشار ICH على الرغم من الزيادة في استعمال مضادات التخثر. إن بداية الأعراض في ICH يمكن أن تكون أيضاً سريعة أو تدريجية وتعتمد نتائجها السريرية بشكل كبير على حجم وامتداد الورم الدموي. وضمن الساعات القليلة الأولى بعد ICH تحدث وذمة مختلفة الدرجات تؤدي إلى تمزق الجلطة وتحرر بروتينات فعالة تناضحياًً في الأنسجة المحيطة (9-10). ويحدث بعد 2-3 أيام تفعيل لشلال التخثر ويترافق مع اصطناع الثرومبين واستجابة جهازية التهابية. وأخيراً تكون هنالك سمية هيموغلوبين عصبية وانحلال للكريات الحمر والتي تحدث بعد عدة أيام من حدوث ICH البدئي. تتضمن التحديات تجاه اكتشاف واصم حيوي للسكتة في حالة السكتة النزفية التمزق المتأخر للحاجز الدموي الدماغي، والذي يبقى سليماً من أجل الجزيئات الضخمة لعدة ساعات بعد النزف. تصبح النفوذية للحاجز الدموي الدماغي معتبرة بشكل كافٍ لقياس البروتينات الخاصة بالدماغ فقط بعد زيادة حجمية في الورم الدموي (بمعدل 8-12 ساعة متأخرة).
إن التعقيد والتنوع في أنماط النسيج الدماغي، والمترافق مع نقص المعرفة فيما يتعلق بالفيزيولوجيا الدماغية، يسهم في ندرة الواصمات الحيوية الحالية للسكتة.

الشكل 1: التتالي الزمني لأحداث الشلال الإقفاري.

التشخيص السريري للسكتة:

يستند التشخيص السريري والتفريق والتدبير في حالة السكتة على التاريخ الطبي الدقيق وعبر التقييم الفيزيائي للمريض. يعد البدء الحاد لاضطراب الكلام والضعف البؤري أعراضاً مميزة لنوعي السكتة النزفية والإقفارية.
لقد أظهرت المضبوطية التشخيصية للسكتة حساسية بمقدار 92% عند أطباء الرعاية الأولية المعرضين بشكل روتيني للمشتبه بإصابتهم بالسكتة (11)، لكن يكون معولاً عليها بشكل أقل عند الأطباء غير ذوي الخبرة (12). إن التقييم السريع لضحية السكتة يكون حاسماً لتعيين الأهلية للمعالجة الحالة للخثرة، لأن نافذة فرصة الفعالية العلاجية للسكتة تكون ضيقة، وتبلغ ساعات قليلة فقط، بالمقارنة مع احتشاء العضل القلبي. وللمساعدة في رسوخ التشخيص عند الأطباء، طور ميزان السكتة لمعاهد النقطة -42 الوطنية 42-point National Institutes of health stroke scale (NIHSS)، وصمم ليكون متكاملاً خلال 5-8 دقائق (7-13). يقيس NIHSS كمية النقائص العصبية عند مرضى السكتة ويملك قيمة إنذارية لتوقع تقدم المضاعفات. ولكنه لا يشترك حتى الآن في التحسن المستقل لنتائج المريض.
يبقى التصوير العصبي الأداة الوحيدة المتوفرة للتفريق بين السكتة النزفية وICH، حيث أن الأعراض في كلتي الحالتين تبدي تداخلاً جوهرياً. ويظهر الأفراد المصابون بـ SAH غالباً بدون أعراض أو علامات بؤرية لأن النزف يكون خارج الدماغ؛ غير أن الأشخاص المصابين بـ ICH يُعرفون عادة بأنهم يملكون صداعاً حاداً أو مفاجئاً. لا تستخدم المعايير التشخيصية للسكتة واصمات حيوية نوعية بل تعتمد على التقييم السريري وتفسير موجودات الصور الشعاعية (الجدول 2).

الجدول 2: الفحوص التشخيصية المستخدمة في التقييم الحاد للسكتة:

المرضى كلهم	مرضى منتقون
تصوير عصبي (NCCT or MRI )	صورة للصدر
مخطط كهربية القلب	اختبارات وظيفة الكبد
الواصمات القلبية (التروبونين)	غازات الدم الشرياني
تعداد دم كامل	تحليل السائل الدماغي الشوكي
الصفيحات	مرتسم الشحوم
الشوارد	تحري للسموم
الغلوكوز	بيتا- hCG
اختبارات التخثر (aPTT,INR/PT )	كحول الدم
اختبارات وظيفة الكلية	مخطط كهربية الدماغ
درجة الإشباع بالأكسجين

طرق التصوير:

تتوفر طرق تصوير متنوعة، وقادت نتائج الأبحاث الجديدة إلى إمكانية التدخل العلاجي المبكر لدى مرضى السكتة. تهدف دراسات التصوير العصبي الأولي بشكل أساسي إلى التفريق بين السكتة النزفية والإقفارية أو استبعاد محاكيات السكتة بطريقة توفر الوقت. وفي النهاية تساعد عدة ملامح هامة مكتسبة من تصوير الدماغ في توجيه خيارات وقرارات المعالجة، والتي تتضمن الكشف المبكر عن الاحتشاء وتعيين موضع ودرجة الاحتشاء والتوزع الوعائي للآفات المسؤولة عن السكتة. تستخدم تقنيتا التصوير المقطعي المحوسب computed tomography (CT) والتصوير بالرنين المغناطيسي magnatic resonance imaging (NMR) بشكل روتيني في التقييم البدئي الحاد لضحايا السكتة.
إن المزايا الرئيسية للتصوير المقطعي المحوسب هي إمكانية توفره على نطاق واسع وطريقة اختصاره للوقت عند إجراء التفرس. يعد التصوير المقطعي المحوسب غير المتباين noncontrast CT (NCCT) مقبولاً بشكل واسع على أنه التقنية المرجعية للتصوير العصبي، ويجرى بشكل نمطي على مرضى السكتة كلهم بعد أن تستقر حالتهم للكشف عن الآفات المخية أو النزف الحاد (7). تستخدم طرق أحدث متعددة الوسائل (تصوير مقطعي محوسب غير متباين مترافق مع تصوير الأوعية الدموية وتصوير الإرواء NCCT combined with perfusion imaging and angiography) لتغطية بعض ثغرات NCCT، والتي لا تكون حساسة بشكل كافٍ لتشخيص السكتة الإقفارية بدقة بسبب عدم قدرتها على تصوير الانسداد الوعائي كاملاً ودرجة التروية المؤمنة وعدم حساسيتها تجاه الإقفار المبكر (14).
اعترضت وسائل التصوير الجديدة استخدام التصوير المقطعي المحوسب متعدد الوسائل multimodal CT بشكل روتيني. ففي حالة السكتة الحادة، تملك طرق التصوير بالرنين المغناطيسي موزونة الانتشار MRI diffusion-weighted imaging (DWI) القدرة على التفريق بين تجمعات مختلفة لتحت مجموعات السكتة وهي تملك حساسية أعلى مبرهن عليها في الساعات الأولى بعد السكتة مقارنة مع NCCT (95-100% مقابل 42-75%على الترتيب) (15-16). يكشف MRI حوالي نصف حالات TIA (17). ويمكن لطرق MRI-DWI أن تعطي أيضاً معلومات إضافية عند مرضى السكتة الذين تأخروا في المعالجة. أجرى Schulz وزملاؤه (18) دراسة ملاحظة استباقية ضمت 300 مريض يشتبه إصابتهم بالسكتة أوالهجمة الإقفارية العابرة TIA ويبلغ تأخرهم الوسطي عن بداية الأعراض17 يوماً، أعطى استخدام MRI-DWI في هذه المجموعة توضيحاً للتشخيص أو للمنطقة الوعائية والذي بدل التدبير في 42 مريضاً (14%). وساعد MRI-DWI أيضاً في تقييم السكتة الإقفارية الحادة، وترافق وجود آفات DWI متعددة على تفرس MRI الأساسي مع زيادة اختطار معاودة مبكرة للآفة (19-21). كان وجود آفات متعددة على MRI-DWI، بغض النظر عن عمر الآفة، متنبأً مستقلاً للأحداث الإقفارية المستقبلية (22).
على الرغم من الميز المحسن بالطرق المعتمدة على MRI، هنالك بعض العراقيل في التنفيذ اليومي وتتضمن التوافر المحدود والكلفة العالية للمفارس (الماسحات). تقترح التوصيات الحالية استخدام MRI للمرضى المؤهلين للمعالجة الحالة للخثرة فقط إن أمكن إكمال الدراسات في وقت مساوٍ للوقت الذي تستهلكه دراسات NCCT (7). هناك أبحاث نشطة تستهدف إنقاص زمن تفرس MRI، ويجري تطوير خطط عمل (بروتوكولات) لإنقاص الزمن المكتسب من 15-20 دقيقة إلى 5 دقائق أو أقل (23-24).
على الرغم من التحسين في حقل التصوير العصبي، فإن هنالك حدود ملازمة لطريقتي MRI و CT. ومما يعتد به منطقياً أن التصوير يتطلب حالياً وقتاً ضرورياً من أجل الإجراء والتفسير السريري. بالإضافة إلى ذلك، فإن تحليل الصور الشعاعية يكون عرضة للاختلافات الشخصية (25-27). وعلى عكس الواصمات الحيوية، فإن المعدات المطلوبة في الحصول على تفرسات MRI أو CT يبدو أنه لا يسمح بتوفرها في الحقل، حيث يكون لهذه المعلومة قيمة جوهرية.

التدخل العلاجي في السكتة:

يجب أن يُبدأ بمعالجة حالة للخثرة فعالة لإنقاذ ما يمكن إنقاذه من النسيج المخي (الدماغي). أحدث العامل المولد للبلاسمين النسيجي المؤشب الوريدي recombinant tissue plasminogen activator (rtPA) ثورة في معالجة السكتة الحادة منذ الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية US food and drug administration (FDA) في عام 1996، وأصبح يستخدم بشكل ثابت لحل الخثرة في السكتة الحادة. تبلغ النافذة للمعالجة الحالة للخثرة 4.5 سا من بدء الأعراض (28)، لذا فإن الزمن اللازم للتشخيص يكون حرجاً. بالإضافة إلى أن هنالك لائحة مطولة من مضادات الاستطباب لإعطاء rtPA، وينتبه إليها بشكل أكبر لدى المرضى الذين عانوا من سكتة أو رضح أو احتشاء في عضل القلب في الثلاثة أشهر السابقة، أو نوبات، أو فرط ضغط الدم، أو نقص سكر الدم، أو أعراض SAH، أو بينة على وجود ICH عند التصوير، أو تعداد صفيحات منخفض.
في الولايات المتحدة تبلغ نسبة مرضى السكتة الإقفارية الذين يحضرون إلى قسم الإسعاف، خلال 3 ساعات، 22%، ولكن 8% فقط من هؤلاء المرضى يمكن أن يوافقوا معايير القبول للمعالجة بـ rtPA (29-31). ويوصى بعدم تأخير المعالجة بـ rtPA قبل إجراء دراسات تصوير في المرضى المؤهلين، لأنه ظهر أن الفوائد ترجح على الاختطارات (7). إذا أمكن تشخيص السكتة بشكل مبكر، أو بشكل أكثر تأكيداً، يمكن أن تكون خيارات المعالجة أفضل. علاوةً على ذلك، تبقى التداخلات العلاجية حقلاً يكون فيه التمييز المطلق بين السكتة الإقفارية وICH على قدر كبير من الأهمية، لأن التصنيف الخاطئ للـ ICH كسكتة إقفارية سيكون مميتاً إذا أعطيت الأدوية الحالة للخثرة بشكل خاطئ.

الحاجة للواصمات الحيوية للسكتة

تملك الواصمات الحيوية للاحتشاء المخي (الدماغي) الإمكانية لتبديل وتعجيل التشخيص التفريقي، وتنبؤ السكتة الدماغية، وخاصةً في الحالات المحيرة التي تبدو فيها موجودات التصوير العصبي طبيعية أو مريبة. تدور الصعوبات التي تواجه اكتشاف الواصمات الحيوية حول التحرر البطيء للبروتينات العصبية والدبقية عبر الحاجز الدموي الدماغي بعد السكتة أو الضرر الرضحي. بالإضافة إلى ذلك يمكن أن تفتقر الواصمات الإقفارية المخية إلى النوعية التشخيصية وترتفع في عدد من الحالات المحاكية للسكتة. ينبغي أن تبدي واصمات السكتة المثالية خصائص معينة تتضمن النوعية التشخيصية، والحساسية للاحتشاء، والقدرة على التفريق بين السكتة الإقفارية والنزفية، والتحرر المبكر والثابت بعد فترة قصيرة من الاحتشاء، والتصفية الممكن التنبؤ بها، وإمكانية تقييم الاختطار، وتوجيه المعالجات وطرق مقايستها بشكل كمي وسريع واقتصادي.
يوجب التحسن في نتائج مريض السكتة الحادة، تشخيصاً سريعاً ودقيقاً للسكتة، ومن الجلي أن الواصمات الحيوية للسكتة تملك الإمكانية للمساعدة في كل من تشخيص وتوقع السكتة. سنقوم بفحص بعض الواصمات الحيوية بالاستناد إلى نتائج الدراسات الإيجابية والسلبية من الأبحاث التجريبية والتجارب السريرية.

الواصمات الحيوية في تنبؤ اختطار وتشخيص السكتة

فسفوليباز A2 المرتبط بالبروتين الشحمي Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2)

هو عبارة عن ليباز سيرين مستقل عن الكالسيوم ذي وزن جزيئي 50 ك.د يقوم بحلمهة الشحوم الفسفورية المتأكسدة لتحرير أحماض دسمة متأكسدة وليزو كولين فسفاتيديل قبل التهابي (32). يرتبط Lp-PLA2 بـ LDL ويدور معه ويجري تحوله بصورة خاصة إلى أجزاء LDL كثيفة وصغيرة. واعتماداً على مدى ارتباط Lp-PLA2 بالغليكوزيل، يمكن أن يرتبط أيضاً مع جزيئات HDL كثيفة، وصغيرة ويعتقد بأنها تسهم في الآلية المضادة للتعصد. يُنتج Lp-PLA2 ويُعبر عنه في آفات التصلب العصيدي الغنية بالبلاعم ويرتفع بشكل كبيرفي الآفات التاجية المتقدمة. وافقت FDA على استخدام Lp-PLA2 كعامل اختطار تشخيصي طويل الأمد في المرض القلبي التاجي والسكتة؛ حيث أنه يزداد مرتين في حالة حدوث السكتة (33) وفي السكتة المعاودة التي تبلغ فيها نسبة الخطر المعدلة hazard ratio (HR) 2.54(95% CI 6.39-1.01) (34). برز Lp-PLA2 كواصم التهابي مستقل للاختطار القلبي الوعائي ومنبئ عن أحداث السكتة الإقفارية اعتماداً على ما توصلت إليه عدة تجارب سريرية ضخمة.
جرى البرهان على الارتباط الإيجابي بين تركيزLp-PLA2 البلازمي واختطار السكتة الإقفارية في تجربة Rotterdam، الدراسةالاستباقية – الاستعادية لحوالي 8000 رجل وامرأة بعمر يزيد على 55 عاماً. حدثت السكتة الإقفارية في هذه المجموعة عند 110 أشخاص خلال فترة مراقبة بلغت وسطياً 6.4 عاماً، وكانت نسبة الخطر المعدلة العمر/ الجنس 2.0 بين الشريحة الربعية الأولى والرابعة لنشاط Lp-PLA2 (35). وكانت المتثابتات الشحمية البديلة (الكوليستيرول الكلي والكوليستيرول ماعدا HDL ) متماثلة لدى مرضى السكتة والشواهد. وبتصميم مشابه، عينت دراسة اختطار التصلب العصيدي في المجتمعات Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) 194 حالة سكتة إقفارية خلال ستة أعوام من المتابعة، مع اختلافات يعتد بها في متوسط قيمة Lp-PLA2 البلازمية القاعدية بين مجموعة السكتة والشواهد (443 َو374 مكغ/ل على الترتيب ، P<0.001 ) (36). كانت تراكيز Lp-PLA2 والبروتين التفاعلي C-reactive protein (CRP) متتامة في استعراف اختطار السكتة في هذه الدراسة؛ حيث أن الأشخاص الذين كانت مستويات Lp-PLA2 عندهم في الثلث الثالث (? 422مكغ/ل) وCRP>3مغ/ ل بلغوا اختطاراً للإصابة بالسكتة الإقفارية أعلى بـ 11 ضعفاً من الأشخاص الذين تكون مستويات Lp-PLA2 في الثلث الأول (< 310 مكغ/ ل) وCRP < 1مغ /ل (36). وبغض النظر عن تركيز كوليستيرول LDL، فإن Lp-PLA2 تنبأ بالسكتة بشكل مستقل (نسبة الخطرHR 2.08; 95% CI 1.20-3.62)، مما يقترح أنه على الرغم من أن Lp-PLA2 يُحمل بواسطة جزيئات LDL، إلاأن وجوده يعكس اختطاراً مختلفاً عن LDL لوحده.
قيمت تجربة مبادرة صحة المرأة Women’s Health Initiative (WHI) الاختطار الاستباقي للسكتة الإقفارية في نساء بلغن سن الإياس وعوامل اختطارهم ضعيفة في 40 مركزاً سريرياً مختلفاً عبر الولايات المتحدة وحصلت هذه الدراسة على نتائج أقل تشجيعاً (37). ففي هذه الجمهرة، كان اختطار السكتة العرضية أكبر بشكل يعتد به فعلياً لدى المشاركين في الدراسة الذين أبدوا مستويات عالية من Lp-PLA2 مقارنة مع الشواهد (929 حالة سكتة مقابل 935 مجموعة شاهدة ، P< 0.003) (38). لكن، كان الاختطار النسبي لكل زيادة انحراف المعياري في اختطار السكتة الإقفارية 1.07 (95% CI 1.01-1.14)، مع تقدم يعتد به باتجاه حدوث أكبر للسكتة في الأوعية الكبيرة وليس الصغيرة. ولم يكن في هذه الدراسة أيضاً،على عكس دراسات أخرى، أي ارتباط بين اختطار السكتة والتراكيز المتزايدة من CRP.
تعتمد مقايسة Lp-PLA2 على قياس الكتلة أو النشاط، وهنالك اتساق قليل تبعاً لنمط المقايسة المستخدم من الدراسة 1 إلى ما بعدها. هنالك شركة وحيدة حالياً تسوق طريقة مقايسة Lp-PLA2 وموافق عليها من قبل FDA هي مقايسة كتلة Lp-PLA2 (PLAC assay; diaDexus)، ومقايسات النشاط جميعها هي للاستخدام البحثي فقط. تكون كتلة Lp-PLA2 وفعاليته مرتبطتين بشكل غير كامل، ربما بسبب اختلاف الركيزة المستخدمة في مقايسات النشاط. تعتمد النتائج في مقايسات النشاط على الركازة، ومن غير الواضح طريقة تآثر الليبازات الفسفورية البلازمية الأخرى مع الركازة المستخدمة؛ وهذا مصدر لتغيرات تحليلية كامنة لم تحدد خاصيته تماماً. إن مما يجب ذكره هو أن مقايسات كتلة Lp-PLA2 قد تكون لها تحدياتها التحليلية الخاصة: المعتمدة على الكتلة حيث خلصت الدراسات التي تستخدم مقايسات الكتلة إلى استنتاجات متغيرة، وربما يعزى ذلك إلى عدم الثبات المشكوك به لمقايسات الجيل الثالث الحالية (39). إذا أثبتت الاستراتيجيات الخافضة لـ Lp-PLA2 التي تستخدم المثبطات الفموية (مثل darapladib) فائدتها في تخفيض اختطار السكتة والاختطار القلبي الوعائي، فإنه سيكون حرجاً وضع معايير لحدوث مقايسات الكتلة والنشاط. على الرغم من الحاجة إلى توصيف تحليلي كامل لجعل Lp-PLA2 متاحاً في الاستخدام السريري المثالي، وتشير الدلائل المتوفرة إلى أنه يمكن أن يكون واصماً هاماً في تنبؤ اختطار السكتة.

ثنائي ميثيل أرجينين اللامتناظر Asymmetric Dimethylarginine (ADMA)

تصطنع الميثيل أرجينينات بواسطة المثيلة بعد الترجمة لـ L-arginine وتُحرر كثنائيات ميثيل أرجينينات حرة بعد التحلل البروتيني. ويكون ثنائي ميثيل الآرجينين اللامتناظر (ADMA) والمتناظر (SDMA) قابلين للكشف في الدم، والبول، والسائل المخي النخاعي. بينما يكون SDMA غير منشط، فإن ADMA مثبط قوي لسينثاز أكسيد النتريك، الذي يتوسط خللاً وظيفياً بطانياً واسعاً. لذا يفترض أن تكون المستويات المرتفعة من ADMA واصماً للتنبؤ باختطار السكتة وهو يكون مترافقاً مع عوامل الاختطار القلبية الوعائية التقليدية بما فيها فرط ضغط الدم (40-42)، والداء السكري (43-44)، وفرط هوموسيستئين الدم (45-47)، وتضخم البطين الأيسر (43-48)، وفرط كوليستيرول الدم (49-51). يمكن مقايسة ADMA كمياً بدقة بواسطة ELISA أو liquid chromatography-tandem mass spectrometry HPLC/ (MS/MS-LC)، وتتصف هذه الطرق بالدقة المطلوبة وبالقدرة على فصل ADMA عن غيره من المزامرات البنيوية الأخرى.
أظهر مستوى ADMA البلازمي في دراسات سريرية عديدة ارتباطاً مع اختطار السكتة. طوع Yoo and Lee (52) 52 مريضاً بالسكتة و36 شاهداً صحيحاً وبرهن على اختلافات يعتد بها في تراكيز ADMA بين مرضى السكتة المعاودة (المتوسط 2.28 مكرومول/ل)، والسكتة البدئية (متوسط 1.46 مكرومول/ل)، والمجموعة الشاهدة (المتوسط 0.93 مكرومول/ل) (p=0.0001). إن زيادات الشريحة المئوية فوق 90 لمجموعة الشاهد (? 1.43 مكرومول/ل) زادت الاختطار الكلي للسكتة في مجموعة كبار السن المدروسة
(%95,6.05RO ratio Odds 0.02=p, 13.3-2.77 IC). قيمت دراسة مجموعة سكانية من النساء فيGothenburg الـ ADMA المرتفع لدى 880 امرأة وبرهنت على أن الزيادات الصغيرة (0.15 مكرومول/ل) في مستويات ADMA خلال فترة 24 عاماً ترافقت مع زيادة مقدارها 30% في حدوث السكتة واحتشاء العضل القلبي(53)، كما أعطت تراكيز ADMA في الخمس الأعلى (? 0.71 مكرومول/ل) أكبر اختطار نسبي relative risk (RR) (2.59-1-18 CI 95% ;1.75 ). إن دراسة Framingham Offspring قيمت أيضاً تراكيز ADMA البلازمية لدى 2013 شخصاً توفرت لهم دراسات التصوير العصبي المتزامنة (54). ارتبط ADMA بشكل مستقل (OR بين الربع الأول والربعين 2-4 : 1.43، 95%، CI 1.00- 2.04 ) مع معدل انتشار متزايد لشذوذات وآفات MRI في غياب الأعراض السريرية، والتي هي عامل اختطار يعتد به للسكتة التداخلية.
يظهر ADMA بشكل عام كواصم حيوي حديث يرتبط بالوفيات القلبية الوعائية، والخلل الوظيفي البطاني، واختطار السكتة، وتقوم دراسات إضافية على إثبات فائدته السريرية.

البروتين المعدني 9 المطرسي Matrix Metalloprotein 9

تعد بروتينازات المطرس المعدنية Matrix Metalloproteins (MMPs) عائلة من الببتيدازات الداخلية المعتمدة على الزنك والكالسيوم والمسؤولة عن تحول وتدرك بروتينات المطرس خارج الخلوية. إن تنظيم نشاط MMP يكون مهماً في إعادة تشكيل النسج، والالتهاب، وتكوين الأوعية، ونقائل الخلايا الورمية (55-56). يجري تفعيل MMPs بعد طرحها كمولدات إنزيم (pro-MMPs)، بواسطة بروتينازات متنوعة، ويكون نشاطها منظماً بشكل عالٍ بواسطة التداخل مع المثبطات النسيجية للبروتينازات المعدنية (TIMPs) وبالألفا 2 ماكروغلوبولين. يُعبر النسيج الدماغي عن MMP-9 وهو يكون غير قابل للكشف في حدوده السوية الدنيا، لكن زيادات MMP-9 اكتشفت في إقفار الدماغ منذ أكثر من عقد مضى (57-58). ويحدث التنظيم صعداً للـ MMP-9 ضمن الدماغ استجابة للضرر ومن المفترض أنه يلعب دوراً مرضياً مركزياً في السكتة عبر تدرك بروتينات المطرس خارج الخلوية الضرورية للإبقاء على حالة الاستتباب. بعد بدء السكتة، يتوسط النشاط والتعبير غير المراقب للـ MMP تحلل البروتين ويؤدي إلى تسرب في الحاجز الدموي - الدماغي وموت خلوي (59-62).
لم تحدد خاصية طرز تحرر MMP-9، لكن شوهدت الزيادات عند كل من مرضى السكتة الإقفارية والنزفية بعد حضورهم إلى قسم الإسعاف بالمقارنة مع الأشخاص الأصحاء، مما يقترح فترة قصيرة نسبياً (ساعات) بين التحرر والكشف (63-64). ولقد ارتبطت تراكيز MMP-9 الحادة أيضاً بحجم الاحتشاء، والحصيلة العصبية السيئة، وبمضاعفات الاستحالة النزفية (63-65-66). قُيمت تراكيز MMP-9 عند دخول المستشفى كمتنبئ لحجم الاحتشاء كما قيس بـ diffusion-weighted MRI (67)، وارتبط الواصم أكثر بنمو آفة السكتة، حتى مع التطبيق الفعال للمعالجة الحالة للخثرة (68). بالإضافة إلى ذلك، فإن دراسة أولية اقترحت أنه بالمقارنة مع المعالجات الأخرى، كانخفاض الحرارة، فإن تراكيز MMP-9 تزايدت لدى المرضى المعالجين بـ rtPA، مما يقترح حدوث محتمل لظاهرة "الاجتراف washout" (69). أكدت دراسة أحدث أن تراكيز MMP-9 الدموية لدى مرضى السكتة المعالجين بـ rtPA أعلى بشكل يعتد به من نظيراتها عند المرضى غير المعالجين (70). بالتلازم مع فرضية أفعال MMP الضارة خلال السكتة الإقفارية فإن تراكيز MMP-9 فوق حدية تبرز كمتنبئ لمضاعفات نزفية أكثر بعد إعطاء rtPA (67). ومن الناحية التقنية، فإن مقايسات MMP-9 كلها مقايسات مناعية أنزيمية، وهي غير معيارية لذلك فإن خصائص المقايسة وقيمها الحدية لا يمكن فرضها من دراسة 1 إلى التي تلي (دراسة أخرى).
من المحتمل أن MMP-9 يتوسط دوراً مزدوجاً في إمراضيات السكتة، والذي يتضمن تخرب الحاجز الدموي الدماغي، وموت الخلايا العصبية، والنزف بعد السكتة، كما يلعب دوراً علاجياً خلال عملية تجديد الدماغ وإعادة التشكيل العصبي الوعائي في طور الإصلاح النسيجي المتأخر. إن المعطيات التجريبية والسريرية الخاصة بـ MMPs واعدة، كما برهنت معظم الدراسات على علاقة واضحة للـ MMPs مع MRI والنتائج العصبية للسكتة.

S100 BETA

يتصف S100 (B) بكونه بروتيناً دبقياً منخفض الوزن الجزيئي (10 كيلودالتون تقريباً) ينتمي إلى عائلة متعددة المنشأ الجيني من البروتينات المتواسطة بالكالسيوم (S100 proteins)، وسميت بذلك نظراً لذوبانيتها في محلول كبريتات الأمونيوم 100% (71). تؤلف عدة توليفات من تحت الوحيدات (ألفا وبيتا)عائلة بروتين S100، والتي تتفرع إلى أشكال مثنوية متجانسة وغير متجانسة من وحيدات ألفا- ألفا ، ألفا- بيتا ، بيتا- بيتا، يتصف S100 (B) المكون من أشكال ألفا- بيتا وبيتا- بيتا بنوعيته العالية للنسيج العصبي، وتوفره بكمية كبيرة في الحيز المخي (الدماغي) النجمي الدبقي، وخلايا شوان المحيطية، وخارج عصبي في الخلايا الميلانينية، والشحمية والغضروفية (72). يفترض أن S100 (B) واصم للخلل الوظيفي المعمم في الحاجز الدموي الدماغي أكثر من كونه نوعياً للتخرب الدبقي بسبب توضعه الواسع في أنماط خلوية مختلفة (73). يتحرر S100( B) ضمن السائل المخي النخاعي بعد التخرب البنيوي للخلايا العصبية، لكن الآلية الكامنة مروره عبر الحاجز الدموي الدماغي لا تزال غير واضحة. يبلغ تركيز S100 (B) في السائل الدماغي الشوكي 40 ضعفاً أكثر من تركيزه في المصل. ولا يتأثر هذا الواصم بالانحلال الدموي ويملك ثباتية استثنائية (74)، مما يدعو إلى استخدامه كواصم حيوي سريري.
برهنت عدة دراسات على تزايد التراكيز المصلية من S100 (B) بشكل يعتد به بعد السكتة (75-82)، حيث يتزايد إفرازه خلال 48 سا بعد هجمة الأعراض ويبلغ تركيزه القمة خلال 24 سا الأولى بعد الاحتشاء المخي (الدماغي). بين Elting وزملاؤه (78) أن المرضى الذين لديهم سكتة إقفارية عابرة TIA أو CT دماغ سوي حين قدومهم يملكون تراكيز S100 (B) أخفض بشكل يعتد به مع تبدل في حده الأدنى مع الوقت بالمقارنة مع الأشخاص الذين تعرضوا إلى حوادث عجز عصبي كبير وصورة شاذة للدماغ تبدي احتشاءات قشرية شريانية - كبيرة. يتضمن المأزق في استخدام S100 (B) الواسع في الحالات الحادة تحرره المتأخر وظهوره المطول في الدم. وحالياً يعيق النقص في الحساسية التشخيصية للـ S100 (B) المصلي استخدامه التشخيصي في حالات السكتة الحادة.
بُرهن على ارتباطات يعتد بها بين تراكيز S100 (B) في الدم وحجم منطقة الاحتشاء في تنوع من دراسات تجريبية أو سريرية على الإقفار البؤري. بين Jonsson وزملاؤه (83) ذلك الارتباط القوي لحجم الآفة بتراكيز S100 (B) بعد 48 سا من الجراحة القلبية في حال كون الإقفار البؤري مضاعفة ثانوية. أفادت دراسات قليلة عن ارتباط مباشر بين وخامة (شدة) السكتة وتراكيز S100 (B). وجد Jauch وزملاؤه (80) تراكيز أعلى من S100 (B) مرتبطة إحصائياً مع مستويات NIHSS قاعدية أعلى (r²=0.263, p<0.0001). وبين Hill وزملاؤه أيضاً (84) تراكيز قمية من S100 (B) مرتبطة ارتباطاً يعتد به مع إحراز معدل إدخال NIHSS (P<0.05).
لا تتمتع زيادة S100 (B) في الدم بالنوعية للاحتشاء المخي (الدماغي)، وبما أن هذه الزيادة يمكن أن تحصل في أمراض عصبية أخرى بما فيها ضرر الدماغ الرضحي والخباثات خارج القحف، فإن هذا يعطي إمكانية الميل عن التفسير الصحيح للنتائج (72-85-86). بشكل عام يخفت الأداء السريري لـ S100 (B) في التشخيص والتفريق بين السكتة الإقفارية الحادة، والنزفية ومحاكيات السكتة. لهذا لا يبدو أن S100 (B) سيكون واصماً مفيداً في السياق السريري للسكتة، ويمكن أن تحفظ قياساته لتقدير مدى الرضح والضرر الدماغي.

ببتيدات مستقبل NMDA والأضداد NMDA receptor peptides and antibodies

تربط مستقبلات N-ميثيل- D- أسبارتيك أسيد N-methyl-D-aspartic acid(NMDA) الناقل العصبي للغلوتامات وتتميز بكونها متغايرة المنشأ على الخلايا العصبية عبر الدماغ. تحتوي مستقبلات NMDA على 4 وحيدات، 2NR2,2NR1، ويعتقد أن تجزؤ NR2 إلى NR2B وNR2A يحدث في الإقفار المخي (الدماغي) أو السمية العصبية. يتم تواسط جيل أضداد مستقبلات NMDA (NR2Abs) بالجهاز المناعي بعد الأحداث الإقفارية، ويمكن تحديد هذه الأضداد الذاتية أو شدف ببتيد NR2 ذاتها في السائل المخي النخاعي والدم.
تحرت دراسات قليلة دور ببتيدات NR2 وNR2Ab كواصمات للسكتة. حيث قاس Dambinova وزملاؤه (87) باستخدام الاليزا، أضداد NR2A/2B الذاتية عند 105 مرضى سكتة أو TIA مقابل 255 شاهداً وتم كشف أضداد NR2Abs بكميات أعلى بشكل يعتد عند مرضى السكتة وTIA مقابل مجموعة الشواهد (p<0.0001)، لكن لم يكن ممكناً استخدام تراكيز الأضداد للتفريق بين السكتة الإقفارية وTIA. لم تكن NR2Abs مرتفعة عند مرضى ICH ومجموعة الشواهد، مما يقترح أن النتيجة السلبية لـ NR2Abs لا تستبعد الإصابة ICH. في هذه الحالة، يبقى التصوير هو الأساس. كانت الحساسية عند نقطة حدية ? 2.0 مكغ/ل عالية (97%)، وكانت النوعية التشخيصية (98%) للسكتة الإقفارية أو TIA خلال 3 ساعات من بداية الأعراض. كانت القيمة التنبؤية الإيجابية 86% للسكتة الإقفارية و91% للـ TIA، أما القيمة التنبؤية السلبية فكانت 98% لكليهما. لوحظت تراكيز مرتفعة من الأضداد الذاتية لدى مرضى فرط الضغط الدموي والأشخاص الذين لديهم سابقة لسكتة أو تصلب عصيدي. لأن العوامل السابقة الذكر عوامل تنبئ بالسكتة، لكن ليس واضحاً فيما إذا كانت التراكيز المرتفعة من الأضداد الذاتية عكست حالة سكتة حالية أو كانت متنبئاً لأحداث عصبية وعائية مستقبلية. في تجربة سريرية استباقية شملت عدة مراكز، قُيمت تراكيز NR2Ab لتحديد قدرتها على التنبؤ بالاختلاطات العصبية الضائرة لدى 557 مريضاً يجرون جراحة تاجية (88). ظهر تركيز NR2Abs سابق للعملية عند 25 مريضاً فقط ? 2.0مكغ/ل، لكن عانى 24/25 من اختلاطات عصبية تالية خلال 48 ساعة بعد الجراحة (27.6-11.6 CI 95% ,17.9RR) لذلك يمكن أن تكون NR2Ab مفيدة في تنبؤ الأحداث العصبية لدى الأشخاص ذوي الاختطار الكبير.
يتطلب إنتاج الأضداد الذاتية في العضوية بعض الوقت، ويحد ذلك عملياً من الاستفادة من مقايسة NR2Abs المصلية مباشرة بعد بداية أعراض السكتة. ولهذا السبب يمكن أن تثبت شدف ببتيد NR2 أفضليتها كهدف للمقايسة، لأنها تتشكل مباشرة بعد الأحداث الإقفارية. تعطي مقايسات مستقبل NMDA أملاً كواصمات للسكتة، وإن تعدد الدراسات التي تخصها ضروري للتخلص من الخطأ المهني الكامن في القياس.

البروتين الدبقي اللييفي الحمضي Glial Fibrillary Acidic Protein

يعتبر البروتين الدبقي اللييفي الحمضي GLIAL FIBRILLARY ACIDIC PROTEIN (GFAP) بروتيناً خيطياً موحوداً نوعياً للخلايا النجمية في الدماغ (89). على الرغم من أن دوره المحدد غير معروف، فإنه يشترك في عمليات خلوية عصبية متعددة ويعدُّ مسؤولاً بشكل جزئي عن الوظائف العصبية ضمن الحاجز الدماغي الدموي. برهنت دراسات سريرية أولية لـ GFAP على تراكيز مصلية مرتفعة منه لدى مرضى السكتة الإقفارية مقابل مجموعة الشواهد، حيث بلغت ذروتها بعد 2-4 أيام من بدء الأعراض (90-92). أدى تحري GFAP المطول ونوعيته إلى القول بإمكان استخدامه في تمييز السكتة، لأن هجمة ICH تكون عادةً سريعة وتؤدي أي أذية مثنية إلى تسرب GFAP من الخلايا الدبقية النجمية.
شملت دراسة استباقية من قبل Foerch وزملائه
(93) 135 مريضاً تم إدخالهم إلى المستشفى خلال 6 ساعات من بدء أعراض السكتة. جرى الحصول على عينات الدم مباشرةً بعد دخولهم المستشفى، واعتُمد في تشخيص مرضى السكتة الإقفارية أو النزفية على نتائج CT أو MRI.عند استخدام المعايرة المناعية الأنزيمية الآلية، كان مستوى GFAP المصلي قابلاً للكشف لدى 81% من مرضى ICH و5% فقط لدى مرضى السكتة الإقفارية. بالإضافة إلى ذلك كانت تراكيز GFAP المصلية أعلى بكثير لدى مرضى ICH، وبلغ المتوسط المسجل 111.6 نغ /ل مقابل 0.4 نغ /ل لدى مرضى السكتة الإقفارية (P<0.001). عند نقطة حدية 2.9 نغ /ل بلغت حساسية GFAP التشخيصية 79% ونوعيته في التفريق بين السكتة الإقفارية وICH 98% (P<0.001). في دراسة لاحقة لنفس المجموعة حُددت نافذة GFAP المتاحة بـ 2-6 ساعات بعد بدء أعراض السكتة للتفريق بين السكتة الإقفارية و ICH (94). وتراوحت المضبوطية التشخيصية ضمن هذا الإطار الزمني بين 83% و88%. أبدى GFAP حساسية تشخيصية ضعيفة خلال ساعتين من بدء الأعراض، على الرغم من أن نسبة ضئيلة من المرضى تم إدخالهم إلى المستشفى ضمن هذا الإطار الزمني.
برهن تقييم لـ S100B، NSE، GFAP، معقد البروتين C المفعل ومثبط البروتين C (PCI-APC) شمل عدة مراكز على قدرة كبيرة لـ GFAP على التفريق بين ICH والسكتة الإقفارية (P=0.005) في مجموعة مؤلفة من 97 مريضاً بالسكتة، وهذا لم يلاحظ في S100B (p=0.13) أوفي NSE (p=0.67) أوفي PCI-APC (P=0.84) (95). بالإضافة إلى ذلك، فإن توليفة GFAP وPCI-APC مع إحرازNIHSS أعطت حساسية تشخيصية وقيمة سلبية متوقعة 100% مما يسمح باستبعاد سريع لـ ICH وإمكان بدء مبكر بالمعالجة بـ rtPA.
تعد المقايسات الوحيدة المتوفرة لـ GFAP مقايسات مناعية أنزيمية، وهي ليست معيارية حتى الآن. برهن GFAP على ملاحظات سريرية أولية مهمة، ويبدو أنه واصم واعد لحالة السكتة النزفية ومن الممكن استخدامه ضمن رعيل الواصمات المتعددة.

PARK7

اكتُشف بروتين PARK7 (المعروف أيضاً بـ DJ-1) كجين ورمي (96) ثم حُدد لاحقاً كمورثة جسمية متنحية متعلقة بداء باركنسون (97). لم تعرف تعقيدات PARK7 الآلية، لكن الافتراضات الحالية تدور حول دوره الترميمي في الإجهاد التأكسدي العصبي وعملياته. عين Lescuyer وزملاؤه (98) PARK7 من مجموعة بروتينات CSF تالية للموت والتي كانت زائدة بالمقارنة مع بروتيناتCSF السابقة للموت. برهن تحليل آخر لتراكيز PARK7 البلازمية باستخدام الاليزا ELISA على زيادة يعتد بها عند مرضى السكتة مقابل مجموعة الشواهد (P<0.001)، مع تراكيز متزايدة بعد 30 د -3 سا من بدء الأعراض(99). عند استخدام القيمة الحدية 14.1مكغ /ل بلغت حساسية PARK7 التشخيصية 54% ونوعيته 90%. لم تفرق زيادات PARK7 بدقة بين أنماط السكتة (إقفارية أو نزفية أو TIA)؛ لذلك لا تسمح القيمة الزائدة في البدء السريع بالمعالجة بـ rtPA بدون تصوير إضافي لاستبعاد ICH. فنحن بحاجة إلى دراسات إضافية لتحليل وتحسين إنجاز PARK7 في الحالة السريرية الحادة.

نوكليوزيد ثنائي فسفات كيناز A Nucleoside Diphosphate Kinase A

تعد إنزيمات (NDKA) مسؤولة عن تحفيز تبادل الفسفات بين عدة نكليوزيدات ثنائية الفسفات. يتم التعبير عن NDKA في العصبونات، ويعتقد أنها تتدخل في الشلال الإقفاري الذي يعقب السكتة. حُددت NDKA ودُرست بالتزامن مع PARK7 (98) وقيست بواسطة الاليزا ELISA من قبل المجموعة البحثية نفسها (99). وكما في حالة PARK7، تزايدت تراكيز NDKAالبلازمية باكراً بعد بدء الأعراض. تحسنت الحساسية التشخيصية المبلغ عنها لـ NDKA قليلاً (67%) مع المقارنة لنوعية 90% للـ PARK7. بشكل مشابه للواصمات السابقة الذكر، فإن النقص بشكل عام في الحساسية التشخيصية أعاق الاستخدام اليومي لـ NDKA في السكتة؛ لكن يمكن أن تبرر نوعيته الممتازة دراسات إضافية ضمن رعيل الواصمات المتعددة.

واصمات حيوية متفرقة Miscellaneous Biomarkers

يظهر الجدول 3 عدداً من الواصمات الحيوية الأخرى التي تم التحري عنها في مجال السكتة إما وحدها أو مع واصمات أخرى. بشكل عام، فإن الواصمات الموجودة في الجدول 3 هي إما غير نوعية للسكتة أو،هي في الواقع، لعمليات فيزيولوجية أخرى. وعلى الرغم من عدم وجود دراسات منشورة داعمة أو بيانات تخص إنجاز هذه الواصمات، فيمكن لها أن تلعب دوراً في تشخيص وإنذار السكتة ومعالجتها في المستقبل.

دور رعيل الواصمات المتعددة

لا يوجد حالياً واصم وحيد معروف يمكن استخدامه روتينياً لتشخيص وتنبؤ وتفريق حالة السكتة الحادة. تم تطوير رعيل الواصمات المتعددة والتحري عن فائدتها في محاولة لتحسين حساسية الواصمات الفردية التشخيصية ونوعيتها. ولكي يكون الرعيل ناجحاً ينبغي أن يعطي معلومات إضافية للتشخيص السريري ونتائج سريعة، ويجب أن يكون استخدامه سهلاً واقتصادياً.
تحرى Reynold وزملاؤه (100) استباقياً مجتمعاً مؤلفاً من 223 مريضاً بالسكتة يستخدمون رعيلاً من الواصمات التي تضم SB100، العامل التغذوي العصبي نمط B، عامل فون ويلبراند، MMp-9، بروتين جذب الوحيدات 1. وتم تطويع 214 شاهداً سليماً أيضاًَ وتم قياس 50 واصماً حيوياً مصلياً. تم الحصول على حساسية تشخيصية عالية (91%) ونوعية عالية )97%) لتشخيص السكتة الإقفارية الحادة عند جمع معطيات الواصمات الخمس المذكورة، على عينات مأخوذة ضمن 12 ساعة بعد بدء الأعراض، وذلك بالمقارنة مع استخدام واصم وحيد فقط. امتحنت دراسة أخرى رعيلاً يضم 26 واصماً في دراسة استباقية لـ 65 مريضاً يشتبه إصابتهم بالسكتة الإقفارية و157 شاهداً (101).تم التبليغ عن حساسية تشخيصية ونوعية 90% للتنبؤ بالسكتة عند جمع معطيات SB100، عامل فون ويلبراند، MMp-9، جزيء التصاق الخلية الوعائي. في كلا الدراستين، كانت المعوقات أن غالبية مجموعة الشواهد متماثلة عمرياً، ولا تشكو من أي أعراض عصبية.
عاين Laskowitz وزملاؤه (102) رعيلاً من الواصمات تضمن D-dimer، CRP، BNP، MMP-9، S100B عند 130 مريضاً. حضرت هذه المجموعة ضمن فترة 6 ساعات من بدء الأعراض، وشملت أفراداً مشتبهاً بإصابتهم بالسكتة الحادة أو محاكيات السكتة. وكانت الحساسية التشخيصية 81% والنوعية 70% أقل لتنبؤ وتشخيص السكتة الإقفارية من الدراستين السابقتين اللتين استخدمتا رعيل الواصمات الحيوية. أجرت المجموعة نفسها اختباراً استباقياً شمل عدة مراكز قيم القدرة التشخيصية لرعيل الواصمات نفسه باستثناء CRP باستخدام Triage Stroke Panel on the triage point-of-care platform على أكثر من 1100 مريضاً يشتبه بإصابتهم بالسكتة (103). كان الزمن منذ بدء الأعراض حتى حضورهم أقل من 24 ساعة. يمكن أن تسمح الحساسية التشخيصية 86% والنوعية 37% للرعيل وحده ،ولو أنه غير مثالي، بتدخل سريري مبكر عند بعض المرضى لتفريقه بين السكتة ومحاكيات السكتة.لم تُعرف القيمة الحدية لكل واصم مستخدم في اللوحة لحساب احتمال حدوث السكتة.
تم مؤخراً نشر مراجعات منهجية ممتازة عن دور
واصمات السكتة الحيوية في تشخيص وإنذار السكتة الإقفارية من قبل Whiteley وزملائه (104-105)، واختبرت المراجعة التشخيصية 21 دراسة قيمت 58 واصماً مستقلاً ورعيل 7 من الواصمات المتعددة. بُرهن على الحساسية التشخيصية العالية أو النوعية لغالبية الواصمات المستخدمة وحدها؛ لكن كان هناك معوقات كبيرة في تصميم الدراسة والحث على منع التوصيات باستخدام واصم محدد سريرياً. تضمنت أخطاء الدراسة الشائعة المذكورة في هذه المراجعة حجوم الدراسة الصغيرة، وعدم توفر الاختيار الجيد للمعياري المرجعي ولمجموعة الشواهد، وعدم وضوح النقاط الحدية التشخيصية، والنقص الكلي في الوصف التحليلي وتوثيق المصدوقية السريرية للواصمات المقترحة (104). لم تقدم أي من دراسات رعيل الواصمات المتعددة معادلات انحدار لتحديد احتمالية السكتة، واستخدمت نقاطاً حدية متعددة للواصم نفسه. بالإضافة إلى ذلك كانت النقاط الزمنية غالباً خارج نافذة الفرصة العلاجية. تم الاستقصاء عن واصمات حيوية متنوعة أخرى للسكتة، إما وحدها أو ضمن رعيل، على الرغم من عدم وجود دراسات منشورة داعمة واسعة أو بيانات عن إنجاز الواصمات، الجدول 3.
هنالك إمكانية كبيرة لواصمات قوية ضمن رعيل الواصمات المتعددة لتحسن بشكل سريع عملية الفرز الأولية في السكتة وتؤثر بشكل إيجابي في الحصيلة الطبية، والمالية، والعملية. لكن لا يوجد حتى الآن دراسات تقيم وتحاكي بشكل شامل الجوانب المالية للمقاربة الفردية للواصمات مقابل المقاربـة المتعددة في السـكتة. أظهرت تحاليل وحدة العناية للواصمات القلبية في حالة احتشاء العضل القلبي الحاد فوائد مالية وعملية في دراسات متعددة (106-108) لكنها لم تبرهن حتى الآن على تحسُّن الحصيلة السريرية (109). والأكثر من ذلك، فإن التحديد الكمي الدقيق للتأثير المحتمل وفائدة التحليل المخبري في أي حالة سريرية تقريباً صعب بسبب التعقيدات في نظام الرعاية الصحية والتدخل الحتمي للمتغيرات المحتملة في المعادلات المالية.

الجدول 3:

الاستنتاجات

تخاطب هذه المراجعة الحالة الراهنة لتشخيص السكتة وتعاين عدة واصمات محتملة للاستخدام في تصنيف الاختطار، والتنبؤ، والتشخيص. من الواضح أن هنالك الكثير مما يجب عمله قبل ترشيح واصم واعد للمخبر السريري. ولأن النتائج المناسبة هي المفتاح، يجب أن يكون التركيز الأولي لواصمات السكتة الجديدة على توفرها بشكل أقرب ما يمكن إلى المريض. نظرياً، يملك تطوير مقايسات وحدة العناية الإمكانية للتأثير الأكبر في المعالجة وتدبير السكتة وينبغي أن تبقى أولوية في تطوير الواصمات. ينبغي أن يتم عرض أي واصم جديد على أنه يضيف معلومات جديدة إلى الحكم السريري ووسائل التصوير.
يجب أن تجيب الدراسات المستقبلية التي تقيم واصمات السكتة الحديثة على الأسئلة المتعلقة بإسهامها السريري الواضح في تشخيص، وتدبير، وتوقع اختطار السكتة : هل يعاني المريض من السكتة ؟ هل سبب السكتة إقفاري أو نزفي ؟ هل تقترح الأعراض تحرياً مكثفاً إضافياً أو معالجة حالة للخثرة؟ هل المريض عرضة للإصابة بالسكتة أو معاودة الأحداث القلبية الوعائية ؟ يبقى تشخيص السكتة الحديث معتمداً بشكل كبير على التفسير السريري، وهناك جهود بحثية نحو اكتشاف واصمات للسكتة تملك إمكان تحسن نتائج المريض ونوعية الرعاية.

المراجع

1. Lloyd-Jones D, Adams R, Carnethon M, De Simone G, Ferguson TB, Flegal K, et al. Heart
disease and stroke statistics-2009 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation 2009;119:e21–181.
2. Asplund K, Stegmayr B, Peltonen M. From the twentieth to the twenty-first century: a public
health perspective on stroke. In: Ginsberg MD, Bogousslavsky J, eds. Cerebrovascular disease pathophysiology, diagnosis, and management. Vol. 2. Malden (MA): Blackwell Science; 1998.
3. Adams HPJ, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE 3rd. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment Stroke 1993;24:35– 41.
4. Easton JD, Saver JL, Albers GW, Alberts MJ, Chaturvedi S, Feldmann E, et al. Definition and evaluation of transient ischemic attack: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council; Council on
Cardiovascular Surgery and Anesthesia; Council on Cardiovascular Radiology and Intervention; Council on Cardiovascular Nursing; and the Interdisciplinary Council on Peripheral Vascular Disease: the American Academy of Neurology affirms the value of this statement as an educational tool for neurologists. Stroke 2009;40: 2276–93.
5. Albers GW, Caplan LR, Easton JD, Fayad PB, Mohr JP, Saver JL, et al. Transient ischemic
Attack-proposal for a new definition. N Engl J Med 2002;347:1713–6.
6. Levy DE. How transient are transient ischemic attacks? Neurology 1988;38:674–7.
7. Adams HP Jr, Del Zoppo GJ, Alberts MJ, Bhatt DL, Brass L, Furlan A, et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart
Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educational tool for neurologists. Circulation 2007;115:e478–534.
8. Brouns R, De Deyn PP. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke. Clin Neurol Neurosurg 2009;111:483–95.
9. Testai FD, Aiyagari V. Acute hemorrhagic stroke pathophysiology and medical interventions: blood pressure control, management of anticoagulant-associated brain hemorrhage and general management principles. Neurol Clin 2008;26:963–85.
10. Xi G, Keep RF, Hoff JT. Mechanisms of brain injury after intracerebral haemorrhage. Lancet Neurol 2006;5:53–63.
11. Morgenstern LB, Lisabeth LD, Mecozzi AC, Smith MA, Longwell PJ, McFarling DA, Risser
JM. A population-based study of acute stroke and TIA diagnosis. Neurology 2004;62:895-900.
12. Hand PJ, Kwan J, Lindley RI, Dennis MS, Wardlaw JM. Distinguishing between stroke and mimic at the bedside: the brain attack study. Stroke 2006;37:769–75.
13. Goldstein LB, Samsa GP. Reliability of the National Institutes of Health Stroke Scale: extension to non-neurologists in the context of a clinical trial. Stroke 1997;28:307–10.
14. Tan JC, Dillon WP, Liu S, Adler F, Smith WS, Wintermark M. Systematic comparison of
perfusion-CT and CT-angiography in acute stroke patients. Ann Neurol 2007;61:533– 43.
15. Kohrmann M, Schellinger PD. Acute stroke triage to intravenous thrombolysis and other therapies with advanced CT or MR imaging: pro MR imaging. Radiology 2009;251:627–33.
16. Gonzalez RG, Schaefer PW, Buonanno FS, Schwamm LH, Budzik RF, Rordorf G, et al.
Diffusion-weighted MR imaging: diagnostic accuracy in patients imaged within 6 hours of
stroke symptom onset. Radiology 1999;210: 155–62.
17. Schaefer PW, Grant PE, Gonzalez RG. Diffusionweighted MR imaging of the brain. Radiology 2000;217:331–45.
18. Schulz UG, Briley D, Meagher T, Molyneux A, Rothwell PM. Diffusion-weighted MRI in 300 patients presenting late with subacute transient ischemic attack or minor stroke. Stroke 2004; 35:2459–65.
19. Kang DW, Latour LL, Chalela JA, Dambrosia J, Warach S. Early ischemic lesion recurrence within a week after acute ischemic stroke. Ann Neurol 2003;54:66–74.
20. Wen HM, Lam WW, Rainer T, Fan YH, Leung TW, Chan YL, Wong KS. Multiple acute cerebral infarcts on diffusion-weighted imaging and risk of recurrent stroke.
Neurology 2004;63:1317–9.
21. Coutts SB, Hill MD, Simon JE, Sohn CH, Scott JN, Demchuk AM. Silent ischemia in minor stroke and TIA patients identified on MR imaging. Neurology 2005;65:513–7.
22. Sylaja PN, Coutts SB, Subramaniam S, Hill MD, Eliasziw M, Demchuk AM. Acute ischemic lesions of varying ages predict risk of ischemic events in stroke/TIA patients. Neurology 2007; 68:415–9.
23. Ringelstein EB. Ultrafast magnetic resonance imaging protocols in stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:905.
24. U-King-Im JM, Trivedi RA, Graves MJ, Harkness K, Eales H, Joubert I, et al. Utility of an ultrafast magnetic resonance imaging protocol in recent and semi-recent strokes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005;76:1002–5.
25. Grotta JC, Chiu D, Lu M, Patel S, Levine SR, Tilley BC, et al. Agreement and variability in the interpretation of early CT changes in stroke patients qualifying for intravenous rtPA therapy. Stroke 1999;30:1528-33.
26. Kalafut M, Schriger DL, Saver JL, Starkman S. Detection of early CT signs of -1/3 middle
cerebral artery infarctions: interrater reliability and sensitivity of CT interpretation by physicians involved in acute stroke care. Stroke 2000;31: 1667–71.
27. Schriger DL, Kalafut M, Starkman S, Krueger M, Saver JL. Cranial computed tomography interpretation in acute stroke: physician accuracy in determining eligibility for thrombolytic therapy. JAMA 1998;279:1293–7.
28. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, Brozman M, Da´ valos A, Guidetti D, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008;359:1317–29.
29. Katzan IL, Hammer MD, Hixson ED, Furlan AJ, Abou-Chebl A, Nadzam DM. Utilization of intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke.
Arch Neurol 2004;61:346–50.
30. Wang DZ, Rose JA, Honings DS, Garwacki DJ, Milbrandt JC. Treating acute stroke patients with intravenous tPA. The OSF Stroke Network experience.
Stroke 2000;56:1015–20.
31. Kleindorfer D, Kissela B, Schneider A, Woo D, Khoury J, Miller R, et al. Eligibility for recombinant tissue plasminogen activator in acute ischemic stroke: a population-based study. Stroke 2004;35:e27–9.
32. Davidson MH, Corson MA, Alberts MJ, Anderson JL, Gorelick PB, Jones PH, et al. Consensus panel recommendation for incorporating lipoprotein-associated phospholipase A2 testing into cardiovascular disease risk assessment guidelines.
Am J Cardiol 2008;101:51F–57F.
33. Gorelick PB. Lipoprotein-associated phospholipase A2 and risk of stroke. Am J Cardiol 2008;101:34F–40F
34. Elkind MS, Tai W, Coates K, Paik MC, Sacco RL. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of recurrent stroke. Cerebrovasc Dis 2009;27:42–50.
35. Oei H-H, van der Meer IM, Hofman A, Koudstaal PJ, Stijnen T, Breteler MMB, Witteman JCM. Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity is associated with risk of coronary heart disease and ischemic stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2005;111:570–5.
36. Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Bang H, Coresh J, Folsom AR, Chambless LE, et al. Lipoproteinassociated phospholipase A2, high-sensitivity C-reactive protein, and risk for incident coronary heart disease in middle-aged men and women in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study. Arch Intern Med 2005;165:2479–84.
37. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003;289:2673–84.
38. Wassertheil-Smoller S, Kooperberg C, McGinn AP, Kaplan RC, Hsia J, Hendrix SL, et al.
Lipoprotein-associated phospholipase A2, hormone use, and the risk of ischemic stroke in
postmenopausal women. Hypertension 2007; 51:1115–22.
39. McConnell JP, Jaffe AS. Variability of lipoprotein-associated phospholipase A2 measurements. Clin Chem 2008;54:932–3.
40. Achan V, Broadhead M, Malaki M, Whitley G, Leiper J, MacAllister R, Vallance P. Asymmetric dimethylarginine causes hypertension and cardiac dysfunction in humans and is actively metabolized by dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: 1455–9.
41. Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Wang BY, et al. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence. Circulation 2003;108:3042–7.
42. Kielstein JT, Bode-Boger SM, Frolich JC, Ritz E, Haller H, Fliser D. Asymmetric dimethylargininearginine, blood pressure, and renal perfusion in elderly subjects. Circulation 2003;107:1891–5.
43. Miyazaki H, Matsuoka H, Cooke JP, Usui M, Ueda S, Okuda S, Imaizumi T. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis. Circulation 1999;99:1141–6.
44. Masuda H, Goto M, Tamaoki S, Azuma H. Accelerated intimal hyperplasia and increased endogenous inhibitors for NO synthesis in rabbits with alloxan-induced hyperglycaemia. Br J Pharmacol 1999;126:211–8.
45. Stuhlinger MC, Oka RK, Graf EE, Schmolzer I, Upson BM, Kapoor O, et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocysteinemia: role of asymmetric dimethylarginine. Circulation 2003;108:933–8.
46. Boger RH, Lentz SR, Bode-Boger SM, Knapp HR,Haynes WG. Elevation of asymmetrical dimethylarginine may mediate endothelial dysfunction during experimental hyperhomocysteinemia in humans. Clin Sci (Lond) 2001;100:161–7.
47. Boger RH, Bode-Boger SM, Sydow K, Heistad DD, Lentz SR. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase, is elevated in
monkeys with hyperhomocyst(e)inemia or hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vasc
Biol 2000;20:1557–64.
48. Zoccali C, Mallamaci F, Maas R, Benedetto FA, Tripepi G, Malatino LS, et al. Left ventricular hypertrophy, cardiac remodeling and asymmetric dimethylarginine (ADMA) in hemodialysis patients. Kidney Int 2002;62:339–45.
49. Bode-Boger SM, Boger RH, Kienke S, Junker W, Frolich JC. Elevated L arginine/dimethylarginine ratio contributes to enhanced systemic NO production by dietary L-arginine in hypercholesterolemic rabbits. Biochem Biophys Res Commun1996;219:598–603.
50. Yu X, Li Y, Xiong Y. Increase of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in serum of high cholesterol fed rabbits. Life Sci 1994;54: 753–8.
51. Boger RH, Bode-Boger SM, Szuba A, Tsao PS, Chan JR, Tangphao O, et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia. Circulation 1998;98:1842–7.
52. Yoo J-H, Lee S-C. Elevated levels of plasma homocyst(e)ine and asymmetric dimethylarginine in elderly patients with stroke. Atherosclerosis 2001;158:425–30.
53. Leong T, Zylberstein D, Graham I, Lisner L, Ward D, Fogarty J, et al. Asymmetric dimethylarginine independently predicts fatal and nonfatal myocardial infarction and stroke in women: 24-year follow-up of the population study of women in Gothenberg. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28:961–7.
54. Pikula A, Boger RH, Beiser AS, Maas R, DeCarli C, Schwedhelm E, et al. Association of plasma ADMA levels with MRI markers of vascular brain injury. Stroke 2009;40:2959–64.
55. Parks WC, Wilson CL, Lopez-Boado YS. Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation and innate immunity. Nat Rev Immunol 2004;4:617–29.
56. Yong VW. Metalloproteinases: mediators of pathology and regeneration in the CNS. Nat Rev Neurosci 2005;6:931–44.
57. Clark AW, Krekoski CA, Bou S-S, Chapman KR, Edwards DR. Increased gelatinase A (MMP-2) and gelatinase B (MMP-9) activities in human brain after focal ischemia. Neurosci Lett 1997;238:53–6.
58. Anthony DC, Ferguson B, Matyzak MK, Miler KM, Esiri MM, Perry VH. Differential matrix metalloproteinases expression in cases of multiple sclerosis and stroke. Neuropathol Appl Neurobiol 1997;23:406–15.
59. Lo EH, Wang X, Cuzner ML. Extracellular proteolysis in brain injury and inflammation: role for plasminogen activators and matrix metalloproteinases. J Neurosci Res 2002;69:1–9.
60. Rosenberg GA, Navrati LM, Barone F, Feuerstein G. Proteolytic cascade enzymes increase in focal cerebral ischemia in rat. J Cereb Blood Flow Metab 1996;16:360–6.
61. del Zoppo GJ. Stroke and neurovascular protection. N Engl J Med 2006;354:553–5.
62. Lo EH, Broderick JP, Moskowitz MA. tPA and proteolysis in the neurovascular unit.
Stroke 2004;35:354–6.
63. Montaner J, Alvarez-Sab?´n J, Molina C, Angle´ s A, Abilleira S, Arenillas J, et al. Matrix metalloproteinase expression after human cardioembolic stroke: temporal profile and relation to neurological impairment. Stroke 2001;32:1759–66.
64. Alvarez-Sab?´n J, Delgado P, Abilleira S, Molina CA, Arenillas J, Ribo´ M, et al. Temporal profile of matrix metalloproteinases and their inhibitors after spontaneous intracerebral hemorrhage: relationship to clinical and radiological outcome. Stroke 2004;35:1316–22.
65. Vukasovic I, Tesija-Kuna A, Topic E, Supanc V, Demarin V, Petrovcic M. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in different acute stroke subtypes.
Clin Chem Lab Med 2006;44:428–34.
66. Montaner J, Alvarez-Sab?´n J, Molina CA, Angle´ s A, Abilleira S, Arenillas J, Monasterio J. Matrix metalloproteinase expression is related to hemorrhagic transformation after cardioembolic stroke. Stroke 2001;32:2762–7.
67. Montaner J, Molina CA, Monasterio J, Abilleira S, Arenillas JF, Ribo´ M, et al. Matrix metalloproteinase- 9 pretreatment level predicts intracranial hemorrhagic complications after thrombolysis in human stroke. Circulation 2003;107: 598–603.
68. Rosell A, Alvarez-Sab?´n J, Arenillas JF, Rovira A, Delgado P, Ferna´ ndez-Cadenas I, et al. A matrix metalloproteinase protein array reveals a strong relation between MMP-9 and MMP-13 with diffusion-weighted image lesion increase in human stroke.
Stroke 2005;36:1415–20.
69. Horstmann S, Kalb P, Koziol J, Gardner H, Wagner S. Profiles of matrix metalloproteinases and their inhibitors, and laminin in stroke patients: influence of different therapies. Stroke 2003;34: 2165–70.
70. Ning M, Furie KL, Koroshetz WJ, Lee H, Barron M, Lederer M, et al. Association between tPA therapy and raised early matrix metalloproteinase-9 in acute stroke.
Neurology 2006; 66:1550–5.
71. Moore BW. A soluble protein characteristic of the nervous system. Biochem Biophys Res Commun 1965;19:739–44.
72. Donato R. S100: a multigenic family of calciummodulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. Int J Biochem Cell Biol 2001;33:637– 68.
73. Kapural M, Krizanac-Bengez L, Barnett G, Perl J, Masaryk T, Apollo D, et al. Serum S-100beta as a possible marker of blood–brain barrier disruption.Brain Res 2002;940:102– 4.
74. Kanner AA, Marchi N, Fazio V, Mayberg MR, Koltz MT, Siomin V, et al. Serum S100beta: a noninvasive marker of blood-brain barrier function and brain lesions.
Cancer 2003;97:2806–13.
75. Persson L, Hardemark HG, Gustafsson J, Rundstro ¨m G, Mendel-Hartvig I, Esscher T, P?hlman S. S-100 protein and neuron-specific enolase in cerebrospinal fluid and serum: markers of cell damage in human central nervous system. Stroke 1987;18:911–8.
76. Abraha HD, Butterworth RJ, Bath PM, Wassif WS, Garthwaite J, Sherwood RA. Serum S-100 protein, relationship to clinical outcome in acute stroke.
Ann Clin Biochem 1997;34:366–70.
77. Buttner T, Weyers S, Postert T, Sprengelmeyer R, Kuhn W. S-100 protein: serum marker of focal brain damage after ischemic territorial MCA infarction. Stroke 1997;28:1961–5.
78. Elting JW, de Jager AE, Teelken AW, Schaaf MJ, Maurits NM, van der Naalt J, et al. Comparison of serum S-100 protein levels following stroke and traumatic brain injury. J Neurol Sci 2000; 181:104–10.
79. Wunderlich MT, Wallesch CW, Goertler M. Release of neurobiochemical markers if brain damage is related to the neurovascular status on admission and the site of arterial occlusion in acute ischemic stroke. J Neurol Sci 2004;227:49–53.
80. Jauch EC, Lindsell C, Broderick J, Fagan SC, Tilley BC, Levine SR; NINDS rt-PA Stroke Study Group. Association of serial biochemical markers with acute ischemic stroke: the National Institute of Neurological Disorders and Stroke recombinant tissue plasminogen activator Stroke Study. Stroke 2006;37:2508–13.
81. Foerch C, Du Mesnil de Rochemont R, Singer O, Neumann-Haefelin T, Buchkremer M, Zanella FE, et al. S100B as a surrogate marker for successful clot lysis in hyperacute middle cerebral artery occlusion. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:322–5.
82. Foerch C, Singer OC, Neumann-Haefelin T, du Mesnil de Rochemont R, Steinmetz H, Sitzer M. Evaluation of serum S100B as a surrogate marker for long-term outcome and infarct volume in acute middle cerebral artery infarction. Arch Neurol 2005;62:1130–4.
83. Jonsson H, Johnsson P, Birch-Iensen M, Alling C, Westaby S, Blomquist S. S100B as a predictor of size and outcome of stroke after cardiac surgery.
Ann Thorac Surg 2001;71:1433–7.
84. Hill MD, Jackowski G, Bayer N, Lawrence M, Jaeschke R. Biochemical markers in acute ischemic stroke. CMAJ 2000;162:1139–40.
85. Ishiguro Y, Kato K, Ito T, Nagaya M. Determination of three enolase isozymes and S-100
protein in various tumors in children. Cancer Res 1983;43:6080–4.
86. Raabe A, Grolms C, Keller M, Do¨ hnert J, Sorge O, Seifert V. Correlation of computed tomography findings and serum brain damage markers following severe head injury. Acta Neurochir 1998;140:791–2.
87. Dambinova SA, Khounteev GA, Izykenova GA, Zavolokov IG, Ilyukhina AY, Skoromets AA. Blood test detecting autoantibodies to N-methyl- D-aspartate neuroreceptors for evaluation of patients with transient ischemic attack and stroke.Clin Chem 2003;49:1752–62.
88. Bokesch PM, Izykenova GA, Justice JB, Easley KA, Dambinova SA. NMDA receptor antibodies predict adverse neurological outcome after cardiac surgery in high-risk patients. Stroke 2006; 37:1432–6.
89. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic protein: GFAP thirty-one years (1969–
2000). Neurochem Res 2000;25:1439–51.
90. Niebro´ j-Dobosz I, Rafa?owska J, Lukasiuk M, Pfeffer A, Mossakowski MJ. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes. Folia Neuropathol 1994;32:129–37.
91. Herrmann M, Vos P, Wunderlich MT, de Bruijn CH, Lamers KJ. Release of glial tissue-specific proteins after acute stroke: a comparative analysis of serum concentrations of protein S-100B and glial fibrillary acidic protein. Stroke 2000; 31:2670–7.
92. Foerch C, Singer O, Neumann-Haefelin T, Raabe A, Sitzer M. Utility of serum GFAP in monitoring acute MCA territorial infarction. Cerebrovasc Dis 2003;16:45.
93. Foerch C, Curdt I, Yan B, Dvorak F, Hermans M, Berkefeld J, et al. Serum glial fibrillary acidic protein as a biomarker for intracerebral haemorrhage in patients with acute stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:181–4.
94. Dvorak F, Haberer I, Sitzer M, Foerch C. Characterisation of the diagnostic window of serum glial fibrillary acidic protein for the differentiation of intracerebral haemorrhage and ischaemic stroke. Cerebrovasc Dis 2009;27:37– 41.
95. Unden J, Strandberg K, Malm J, Campbell E, Rosengren L, Stenflo J, et al. Explorative investigation of biomarkers of brain damage and coagulation system activation in clinical stroke differentiation. J Neurol 2009;256:72–7.
96. Nagakubo D, Taira T, Kitaura H, Ikeda M, TamaiK, Iguchi-Ariga SM, Ariga H. DJ-1, a novel oncogene which transforms mouse NIH3T3 cells in cooperation with ras. Biochem Biophys Res Commun 1997;231:509–13.
97. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, Schaap O, Breedveld GJ, Krieger E, et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science (Wash DC) 2003;299:256–9.
98. Lescuyer P, Allard L, Zimmermann-Ivol CG, Burgess JA, Hughes-Frutiger S, Burkhard PR, et al. Identification of post-mortem cerebrospinal fluid proteins as potential biomarkers of ischemia and neurodegeneration. Proteomics 2004; 4:2234–41.
99. Allard L, Burkhard PR, Lescuyer P, Burgess JA, Walter N, Hochstrasser DF, Sanchez JC. PARK7 and nucleoside diphosphate kinase A as plasma markers for the early diagnosis of stroke. Clin Chem 2005;51:2043–51.
100. Reynolds MA, Kirchick HJ, Dahlen JR, Anderberg JM, McPherson PH, Nakamura KK, et al. Early biomarkers of stroke. Clin Chem 2003;49:1733–9.
101. Lynch JR, Blessing R, White WD, Grocott HP, Newman MF, Laskowitz DT. Novel diagnostic test for acute stroke. Stroke 2004;35:57–63.
102. Laskowitz DT, Blessing R, Floyd J, White WD, Lynch JR. Panel of biomarkers predicts stroke. Ann N Y Acad Sci 2005;1053:30.
103. Laskowitz DT, Kasner SE, Saver J, Remmel KS, Jauch EC, Group BS. Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke: the biomarker rapid assessment in ischemic injury (BRAIN) study. Stroke 2009; 40:77–85.
104. Whiteley W, Tseng M-C, Sandercock P. Blood biomarkers in the diagnosis of ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2008; 39: 2902–9.
105. Whiteley W, Chong WL, Sengupta A, Sandercock P. Blood markers for the prognosis of
ischemic stroke: a systematic review. Stroke 2009;40:e380–9.
106. Apple FS, Chung AY, Kogut ME, Bubany S, Murakami MM. Decreased patient charges following implementation of point-of-care cardiac troponin monitoring in acute coronary syndrome patients in a community hospital cardiology unit. Clin Chem Acta 2006;370:191–5.
107. Singer AJ, Ardise J, Gulla J, Cangro J. Point-ofcare testing reduces length of stay in emergency department chest pain patients. Ann Emerg Med 2005;45:587–91.
108. Ryan RJ, Lindsell CJ, Hollander JE, O’Neil B, Jackson R, Schreiber D, et al. A multicenter randomized controlled trial comparing central laboratory and point-of-care cardiac marker testing strategies: the Disposition Impacted by Serial Point of Care Markers in Acute Coronary Syndromes (DISPO-ACS) trial. Ann Emerg Med 2008;53:321– 8.
109. Storrow AB, Lyon JA, Porter MW, Zhou C, Han JH, Lindsell CJ. A systematic review of emergency department point-of-care cardiac markers and efficiency measures.
Point Care 2009;8:121–5.
110. Andersson J, Johansson L, Ladenvall P, Wiklund P-G, Stegmayr B, Jern C, Bomana K. C-reactive protein is a determinant of first-ever stroke: prospective nested case-referent study. Cerebrovasc Dis 2009;27:544–51.
111. Kaplan RC, McGinn AP, Baird AE, Hendrix SL, Kooperberg C, Lynch J, et al. Inflammation and hemostasis biomarkers for predicting stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Observational Study. J Stroke Cerebrovasc Dis 2008;17:344–55.
112. Allard L, Lescuyer P, Burgess J, Leung KY, Ward M, Walter N, et al. ApoC-I and ApoC-III as potential plasmatic markers to distinguish between ischemic and hemorrhagic stroke. Proteomics 2004;4:2242–51.
113. Makikallio AM, Makikallio TH, Korpelainen JT, Vuolteenaho O, Tapanainen JM, Ylitalo K, et al. Natriuretic peptides and mortality after stroke. Stroke 2005;36:1016–20.
114. Montaner J, Perea-Gainza M, Delgado P, Ribo´ M, Chaco´ n P, Rosell A, et al. Etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers.Stroke 2008;39:2280–7.
115. Wunderlich MT, Hanhoff T, Goertler M, Spener F, Glatz JF, Wallesch CW, Pelsers MM. Release of brain-type and heart-type fatty acid-binding proteins in serum after acute ischaemic stroke. J Neurol 2005;252:718–24.
116. Pelsers MMAL, Hanhoff T, Van der Voort D, Arts B, Peters M, Ponds R, et al. Brain-type and heart-type fatty acid-binding proteins in the brain; tissue distribution and clinical utility. Clin Chem 2004;50:1568–75.
117. Anand N, Stead LG. Neuron-specific enolase as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review. Cerebrovasc Dis 2005;20:213–9.
118. Barber M, Langhorne P, Rumley A, Lowe GD, Stott DJ. D-dimer predicts early clinical progression in ischemic stroke: confirmation using routine clinical assays.
Stroke 2006;37:1113–5.
119. Barber M, Langhorne P, Rumley A, Lowe GD, Stott DJ. Hemostatic function and progressing ischemic stroke: D-dimer predicts early clinical progression. Stroke 2004;35:1421–5.
120. Folsom AR, Rosamond WD, Shahar E, Cooper LS, Aleksic N, Nieto FJ, et al. Prospective study of markers of hemostatic function with risk of ischemic stroke. Circulation 1999;100:736–42

المجلد 5 , العدد 8 , رجب 1431 - تموز (يوليو) 2010

SCLA