العدد التاسع - تشرين أول (أكتوبر) 2010 -SCLA مجلة التشخيص المخبري

المجلد 5 , العدد 9 , شوال 1431 - تشرين أول (أكتوبر) 2010

مقايسة مستويات الأديبونكتين عند مرضى الفشل القلبي، وارتباطها بوخامة المرض

Determination of Adiponectin Levels in Patients with Heart Failure, and their Association with Severity of Disease

د. صفاء الحلو و أ.د. سحر الشماع

Alhelo S. and Alshammaa S.

كلية الصيدلة، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University

الملخص Abstract

الخلفية: الأديبونكتين، هرمون مشتق من الخلايا الشحمية، يعبر عنه في النسيج الشحمي، ويحسس الجسم مباشرة تجاه الإنسولين. يعزز الأديبونكتين تأكسد الأحماض الدسمة في القلب والعضلات الهيكلية، وكذلك في الكبد، فيخفض بهذا محتوى ثلاثيات الغليسيريد، في هذه الأنسجة. وهو يحرض قبط الغلوكوز في العضلات الهيكلية والقلب. كان قد جرى تعيين أن انخفاض الأديبونكتين الدموي هو عامل اختطار مستقل للسكري النمط الثاني، ومرض الشريان التاجي، وارتفاع الضغط، وأظهرت دراسات تجربية أن الأديبونكتين يلعب دوراً صائناً من تطور المقاومة للأنسولين، والتصلب العصيدي، والالتهاب. وظهر مؤخراً أن الأديبونكتين يؤثر مباشرة في نقل الإشارات في خلايا العضلة القلبية، ويبرز تأثيرات حميدة على القلب بعد أذية عودة التروية الإقفارية. في حين أثبتت العلاقة بين مستويات الأديبونكتين المنخفضة والاختطار المتزايد للإصابة بأمراض الشرايين الإكليلية أو إحتشاء العضلة القلبية، إلا أن دوره في فشل القلب الإحتقاني ما زال معقداً. تركز هذه الدراسة على ارتباط فرط أدبيكونتين الدم بوخامة الفشل القلبي.

هدف الدراسة: تعيين مستويات الأديبونكتين المصلية لدى مرضى فشل القلب الاحتقاني.

الطرق والنتائج: شملت مجموعة دراستنا 110 مريضاً بالفشل القلبي، وقد تم توزيعهم إلى أربع مجموعات وفقاً لجمعية نيويورك للقلب (NYHA)، و 27 من الأسوياء. عينت التراكيز المصلية للأديبونكتين؛ ولقد زادت تراكيز الأديبونكتين بشكل ملحوظ عند مرضى فشل القلب الاحتقاني، وبشكل متناسب مع تصنيف الـ NYHA الوظيفي حيث كانت النتائج:

Control: 5.6±2.29 μg/ml, NYHA II: 9.14±7.18 μg/ml, NYHA III: 13.68±12.06 μg/ml, NYHA IV: 22.34±16.08 μg/ml (p<0.05).

الاستنتاج: زادت مستويات الأديبونكتين عند مرضى فشل القلب الاحتقاني، بشكل متناسب مع شدة المرض، وقد تشير هذه النتائج إلى الدور المحتمل للأديبونكتين في إمراضية فشل القلب الاحتقاني.

Background: Adiponectin, an adipocyte-derived hormone, is expressed in adipose tissue and directly sensitizes the body to insulin. It enhances fatty acid oxidation in skeletal, cardiac muscle and in the liver, thus reducing triglyceride content in these tissues. It stimulates glucose uptake by skeletal and cardiac muscle. Hypoadiponectinemia has been identified as an independent risk factor for type 2 diabetes, coronary artery disease (CAD), and hypertension. experimental studies show that adiponectin plays a protective role in the development of insulin resistance, atherosclerosis, and inflammation. More recent findings have shown that adiponectin directly affects signaling in myocardial cells and exerts beneficial actions on the heart after ischemia–reperfusion injury. Whereas the relationship between low adiponectin levels and increased CAD or myocardial infarction risk has been established, the role of plasma adiponectin in congestive heart failure (CHF) appears to be more complex. This study focuses on Association of hyperadiponectinemia with severity of heart failure.

Objectives: To determine serum adiponectin levels in patients with congestive heart failure (CHF).

Methods and results: our study group comprised 110 patients with CHF who were divided into 4 subgroups according to New York Heart Association (NYHA) functional class, and 27 control subjects. Serum levels of adiponectin were determined. Serum adiponectin levels were significantly increased according to the NYHA class in the patients with CHF; control: 5.6±2.29 μg/ml, NYHA II: 9.14±7.18 μg/ml, NYHA III: 13.68±12.06 μg/ml. NYHA IV: 22.34±16.08 μg/ml (p<0.05).

Conclusion: serum adiponectin increased according to the severity of CHF. These results indicate that release of adiponectin is involved in the pathogenesis of CHF.

الكلمات المفتاح Key words: الأديبونكتين adiponectin، فشل القلب Heart failure، الدنف Cachexia.

المقدمة Introduction

تعد الأمراض القلبية الوعائية أكثر أسباب الوفاة في العالم، وأهمها الفشل القلبي، الذي أصبح ظاهرةً وبائيةً متزايدة ومنتشرة (1). وبناءً على تقارير الجمعية الأمريكية لأمراض القلب فإن حوالي 550.000 حالةً جديدةً تشخص كل عام، في الولايات المتحدة وحدها، ويتأثر تواتر هذا المرض باختلاف المجموعات العرقية، وعدة عوامل أخرى (2).
تتداخل العديد من الآليات في ظهور الفشل القلبي منها: الآليات الالتهابية، والتفعيل الهرموني العصبي (3)، ويتفاقم المرض بسبب التغيرات الجينية، المؤثرة في خلايا العضلة القلبية والنسيج الخلالي القلبي (4). وأثناء ذلك تحدث تبدلات في استقلاب الطاقة تتمثل بانخفاض في الوارد القلبي من الأكسجين، وضعفٍ في إنتاج الـ ATP، التي تعد مصدر الطاقة الرئيسي لتقلص العضلة القلبية (5). وقد أظهرت العديد من الدراسات أن نقص الأديبونكتين يؤهب للإصابة بالأمراض القلبية الوعائية (6). بينما أشارت دراسات أخرى إلى زيادة تراكيزه في الفشل القلبي، وتناسبها مع شدة المرض، أي وجود علاقة إيجابية بين تراكيزه وبين مراحل الـ NYHA، واعتباره مشعراً للوفاة في الحالات الشديدة (7). حيث يشكل هذا التبدل دليلاً لحدوث الدنف الملاحظ في المراحل المتقدمة من الفشل القلبي (8). وقد وُضِّحت العلاقة بين الأديبونكتين والدنف عند مرضى الـفشل القلبي من خلال الآلية التالية: يزيد الأديبونكتين استهلاك الطاقة بتأثيره المباشر في الدماغ. ويحرض على خسارة الوزن، والتي تؤدي بدورها إلى زيادة مستويات الأديبونكتين، لذلك يعد الأديبونكتين عند مرضى الفشل القلبي واسماً للهزال، ومتعلقاً بالإنذار السيء للمرض (7).
ويعرف الفشل القلبي بأنه متلازمةٌ سريريةٌ ناجمةٌ عن اضطرابات قلبيةٍ تشخص بنماذجَ مميزةٍ من الديناميكية الدموية، واستجاباتٍ كلويةٍ، عصبيةٍ، وهرمونية. ويعد المرحلة النهائية لكافة الأمراض القلبية (9). ويتظاهر بعدة أعراض أهمها: ضيق التنفس (الزلة) Dyspnea، الزلة الاضطجاعية Orthopnea، ضيق النفس الانتيابي الليلي Paroxysmal nocturnal dyspnea (PND)، الحبن ascites، انصباب جنب، وذمة رئوية، تضخم الكبد الاحتقاني Congestive hepatomegaly، الدنف القلبي Cardiac Cachexia (9، 10).
ويشخص الفشل القلبي من خلال: تخطيط كهربية القلب Electrocardiography (ECG)، الصورة الشعاعية للصدر Chest x-ray: والتي تُظهر تَضَّخم القلب. كما يمكن أن يجري التشخيص الأولي للـفشل القلبي وتقييم تطوره باستخدام الإيكو، لقياس الجزء المقذوفEjection Fraction (EF) والذي يقدر كما يلي:
45–70% طبيعي normal.
35–45% فشل خفيف الشدة mildly impaired.
25–35% فشل متوسط moderately impaired.
EF< %25 فشل قلبي شديد severely impaired.
EF< %15 في المراحل النهائية، ويفضل زرع القلب.
EF = %5 قادر على الحياة ولكن لفترة قصيرة (11).

- تصنيف الفشل القلبيClassification of the Heart Failure
ورد التصنيف وفقاً لـ New York Heart Association (NYHA) للفشل القلبي كما يلي:
- Class I: لا أعراض عند المريض، ويظهر التعب أو ضيق النفس عند القيام بالتمارين.
- Class II: يظهر التعب وعسر التنفس عند الجهد الشديد، وتزول تلك الأعراض عند الراحة.
- Class III: تظهر الأعراض عند الجهد البسيط، وتسبب أبسط الفعاليات التعب وضيق النفس.
- Class IV: عدم القدرة على القيام بأية فعالية فيزيائية، وتظهر الأعراض أثناء الراحة (12).

الأديبونكتين Adiponectin

بروتين يفرز من الخلايا الشحمية (13)، والخلايا الكبدية، النبيبات العضلية، والعضلات الهيكلية، ويعبَّر عنه في الخلايا المشكلة للعظم (14)، وخلايا العضلة القلبية cardiomyocytes (15). يتألف من 247 حمضاً أمينياً وله نهايتيان: نهاية أمينية، وأخرى كربوكسيلية كروية (13). يجول في البلازما على شكل full length، إلى جانب آثار من الأديبونكتين الكروي الناتج عن شطر البروتين بإيلاستاز العدلات أو الوحيدات المفعلة (16) يمارس تأثيراته النسيجية من خلال نوعين من المستقبلات هما (R1, R2). يجري التعبير عن R2 في الكبد، بينما R1 في العضلات الهيكلية (17)، بينما يتم التعبير عن النوعين في العضلة القلبية مع سيطرة للـR1 (18). كما يعبر عن الأديبونكتين ومستقبلاته R1 ، R2 في الوطاء والغدة النخامية، مما يسمح للأديبونكتين بممارسة تأثيراته المركزية في ضبط استتباب الطاقة، وضبط الوارد الغذائي (19).
- للأديبونكتين خصائص مضادة للسكري، مضادة للتصلب العصيدي، ومضادة للالتهاب anti-inflammatory (20). ويعدُّ المعدِّل الأساسي لعمل الأنسولين، حيث تمثِّل تراكيزه المنخفضة مشعراً لتطور الداء السكري. وبما أن الفشل القلبي الاحتقاني يتعلق بتغيرات استتباب الطاقة، التهاب العضلة القلبية، الضخامة، والتليف، لذلك يعتقد أن الأديبونكتين قد يتعلق بـ CHF (6).
- يمارس الأديبونكتين تأثيرات خاصة في القلب من خلال (R2, R1) حيث يفعل الـ AMP-activated protein Kinase (AMPK) وبالتالي زيادة قبط الغلوكوز وتأكسد الأحماض الدسمة. ويؤدي عوز الأديبونكتين إلى ضعف استقلاب الغلوكوز، مقاومة الأنسولين، ولاحقاً تفاقم الفشل القلبي (21).

هدف الدراسة

1. تقييم مستويات الأديبونكتين المصلية لدى مرضى فشل القلب.
2. دراسـة العلاقـة بين المسـتويات المصليـة للأديبونكتين ومراحل فشل القلب.
3. مقارنة مستويات الأديبونكتين المصلية ومنسب كتلة الجسم BMI لدى مرضى فشل القلب.

المواد والطرق

مجموعة مرضى الفشل القلبي: شملت الدراسة 110 مريضاً تراوحت أعمارهم ما بين (85-35 سنة)، جرى جمعهم من مستشفى الأسد الجامعي، المواساة، مركز جراحة القلب والأوعية، مركز الباسل لجراحة القلب. في الفترة مابين آب 2008 ونيسان 2009، مع استبعاد مرضى السكري (النمط الأول أو الثاني)، القصور الكلوي، والمصابين بأمراض مناعة ذاتية. ولقد توزع المرضى حسب تصنيف NYHA الوظيفي إلى المجموعات التالية:
Class I: لم نتمكن من الحصول على مرضى كون المرضى ذوي أعراض خفيفة نادراً ما يراجعون المستشفى قبل تكرار الأعراض، وعندما تتكرر الأعراض غالباً ما ينتقل المريض إلى المرحلة الثانية.
class II 31 مريضاً class III، 49 مريضاً، class IV 30 مريضاً.
المجموعة الشاهدة: شملت 27 شخصاً من الأسوياء لا يراجعون أي مركز طبي ولا يعانون من أمراض قلبية، أو ضيف النفس (زلة) زلات تنفسية.
الاعتيان
جرى جمع 6-8 مل دم في أنابيب جافة ثم نُبذت العينات بسرعة 3500 دورة/دقيقة، مدة 10 دقائق وبدرجة حرارة 18°م. وحفظت المصول في أنابيب إيبندروف في درجة حرارة -°80م إلى حين إجراء المقايسة حيث أجريت مقايسة مستويات الأديبونكتين بطريقة الامتزاز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) وجرت المقايسة باستخدام عتيدة Human Adiponectin ELISA المصنعة من قبل شركة Bio Vendor التشيكية. تعيين منسب كتلة الجسم Body Mass Index (BMI).
حدد منسب كتلة الجسم للأفراد المشمولين بالدراسة جميعهم بتقسيم وزن الجسم مقدراً بالكيلوغرام على مربع الطول مقدراً بالمتر.
BMI = weight (kg) / (length)² (m)²

النتائج Results

جرت مقايسة مستويات الأديبونكتين لدى المجموعة الشاهدة (27 فرداً سوياً)، فكان المتوسط الحسابي 5.6، والانحراف المعياري SD 2.29 (5.6±2.29 µg/ml). أما عند مرضى الفشل القلبي 110 فلقد جرى تقسيمهم حسب الـ NYHA، وكانت النتائج كما هي مبينة بالجدول 1. ظهرت فروقات يعتدُّ بها إحصائياً بين المجموعـة الشـاهدة ومجموعة الفشل القلبي (P<0.0001). وبين المجموعة الشاهدة ومجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ((P=0.009. وبين مجموعة مرضى فشل القلب NYHA II، ومجموعة مرضى فشل القلب NYHA III (P=0.03)، وفارق يعتد به إحصائياً (P=0.02)، بين مجموعتي مرضى فشل القلب IIIو IV. (الشكل 1).

مقارنة مستويات الأديبونكتين وBMI لدى مرضى فشل القلب: بلغ المتوسط الحسابي لقيم BMI عند مجموعة الفشل القلبي Kg/m2 4.06±25.11، وبدراسة العلاقة بين الأديبونكتين و BMI لوحظت علاقة عكسية ذات دلالــة إحصـائيـة (r= - 0.383 و P<0.001) الشكل 2. كما أظهرت دراستنا ارتفاع مستويات الأديبونكتين المصلية عند المرضى المصابين بالدنف (تعرضوا لانخفاض الوزن)، مقارنة مع المرضى غير المصابين بالدنف، ووجود فارق يعتد به إحصائيا ً بين تراكيز الأديبونكتين في مجموعتى المرضى المصابين وغير المصابين بالدنف (P<0.0001)، والشكل 3 يبين ذلك.
لقد أظهرت دراستنا ما يلي:
1- زيادة مستويات الأديبونكتين عند مرضى الفشل القلبي مقارنة مع الأسوياء، وتوافقت نتائجنا مع Tamura T. et al. 2007 (22)، ومع Mc Entegart M.B. et al. 2007 (23). وكذلك زادت تراكيز الأديبونكتين مع ترقي شدة المرض أي متناسباً مع تصنيف الـ NYHA ومع وجود فوارق إحصائية بين مرحلة وأخرى وتوافقت نتائجنا مع George J. et al. 2006 (24).
2- ارتفاع مستويات الأديبونكتين عند المرضى المصابين بالدنف خاصة في المراحل النهائية للمرض، كما ظهرت علاقة ارتباط عكسية يعتد بها إحصائياً بين الأديبونكتين، ومنسب كتلة الجسم BMI. وتوافقت النتائج مع Kistorp C. et al. 2005 (25).

الجدول 1: متوسط تراكيز الأديبونكتين في مراحل الـ NYHA المختلفة.

*NYHA*	N=	*Adiponectin µg/ml*	*STDEVA* (الانحراف المعياري)
I	0	-----	-----
II	31	9.14	7.18
III	49	13.68	12.06
IV	30	22.34	16.08

الشكل 2: العلاقة بين مستويات الأديبونكتين المصلية لدى مرضى فشل القلب والـ BMI .

الشكل 3: تراكيز الأديبونكتين عند المرضى المصابين وغير المصابين بالدنف.

مناقشة النتائج

الأديبونكتين والفشل القلبي

قد تكون زيادة المستويات المصلية للأديبونكتين نتيجة لإحدى الآليات التي يستجيب بها الجسم للحفاظ على الوظيفة القلبية، لما له من خصائص مضادة للالتهاب، ومعدل لعملية إعادة الهيكلة القلبية (remodeling)، كذلك لدوره في حفظ الطاقة واستتبابها. وتقوم الخلايا القلبية بالتعبير عن الأديبونكتين الذي يعمل على تخفيف شدة الالتهاب في القلب مـن خلال تفعيل الـCOX-2 وإنتاج البروستاغلاندين PG E-2 الضروري لحماية القلب (6). كذلك قد يمثل ارتفاع الأديبونكتين في الفشل القلبي أحد الآثار الجانبية للأدوية المستخدمة لعلاج الفشل القلبي مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاجبات مستقبلات الأنجيوتنسين (الـ ARB)، فلقد تبين أنها تعمل على زيادة التعبير عن الأديبونكتين والذي يثبط الاستماتة والضخامة القلبية (26، 27).

الأديبونكتين ومراحل الفشل القلبي
يقوم الأديبونكتين بتعديل التبدلات الاستقلابية التي تزداد مع مراحل الفشل القلبي، وتزيد بدورها من تفاقم الفشل القلبي حيث يتراجع أثناء تطور المرض تأكسد الأحماض الدسمة والغلوكوز وازدياد تحرر اللاكتات (28)، ويزداد الأديبونكتين متناسباً مع شدة المرض كآلية دفاعية للحد من تراكم الأحماض الدسمة من خلال زيادة أكسدتها، وزيادة قبط الغلوكوز (23). وكذلك يزداد الأديبونكتين متناسباً مع شدة المرض بسبب تأثير الببتيدات المدرة للصوديوم (BNP) المترافق مع شدة الفشل القلبي، حيث يزيد من تأكسد الأحماض الدسمة، مما يؤهب زيادة إفراز الأديبونكتين، وكذلك يزيد التعبير عن الـ mRNA الخاص بالأديبونكتين وزيادة تراكيزه المصلية (23).

الأديبونكيتن والدنف ومنسب كتلة الجسم الـ BMI
تنخفض تراكيز الأديبونكتين عند البدينين مقارنة مع غير البدينين وتتناسب مستوياته عكساً مع الـ BMI، حيث ينجم هذا الانخفاض عن كبح التعبير عن mRNA الخاص بالأديبونكتين في حالة السمنة (29).
و في الدنف الذي يعرف بأنه فقدان أكثر من
%7.5 من وزن الجسم بشكل غير مقصود خلال 6 أشهر (23)، يعاني المرضى من هزال معمم، استماتة عضلات هيكلية، وفقدان الشهية (30). ويعتقد أن فقدان الوزن هو الذي يحرض على إفراز الأديبونكتين الذي يزيد بدوره تطور الدنف ذاته ،ولقد تبين أن الأديبونكتين يؤدي إلى فقدان ملحوظ في الوزن عند حيوانات التجربة (23).

الخلاصة

نستتج من الدراسة أن مستويات الأديبونكتين المصلي ترتفع عند مرضى الفشل القلبي وبشكل متناسب مع شدة المرض وتصنيف الـ NYHA الوظيفي وكذلك فهي تعد مشعراً لظهور الدنف عند هؤلاء المرضى.

المراجع References

1-Clyde W. Yancy.
Heart Failure in Special Populations.
Heart Failure: A Comprehensive Guide
to Diagnosis and Treatment; 425-426: 2005.

2-Campion Quinn.
100 Questions & Answers about Congestive Heart Failure; 3-10: 2006.

3-Eugene Braunwald.
Heart Failure and Cor Pulmonale.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. Ed16 th. 2005.

4-Eugene Braunwald.
Biomarkers in Heart Failure.
N Engl J Med. 358; 2148-2159, 2008.

5-Eugene Braunwald
Normal and Abnormal Myocardial Function.
Harrison’s Principles of Internal Medicine.16th. 2005.

6-Teresa A. Hopkins, Noriyuki Ouchi, Rei Shibata and Kenneth Walsh.
Adiponectin actions in the cardiovascular system.
Cardiovascular Research. 74; 11-18, 2007.

7-Tarquini R; Lazzeri C; Laffi G. and Gensini G.F.
Adiponectin and the cardiovascular system: from risk to disease,
Intern Emerg Med. 2;165-176, 2007.

8-David S. Frankel, Ramachandran S. Vasan, Ralph B. D'Agostino and Sr. Emelia J.
Resistin, Adiponectin, and Risk of Heart Failure: The Framingham Offspring Study.
Journal of the American College of Cardiology, 53, 9, 2009.

9-Adam Timmis and Terry Mc Cormik.
Epidemiology and pathophysiology.
Heart Failure; 7-25, 2003.

10-Eugene Braunwald
Heart Failure and Cor Pulmonale.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. Ed16th, Chapter 216; 1367-1372: 2005.

11-Euan A Ashley and Josef Niebauer
Heart failure
Cardiology explained; 93-109, 2004.

12-European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines, Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.
European Heart Journal; 7-8, 2005.

13-Paul E. Szmitko, Hwee Teoh, Duncan J. Stewart and Subodh Verma.
Adiponectin and cardiovascular disease: state of the art?
Am J Physiol Heart Circ Physiol. 292; 1655-1663, 2007.

14-Peter J. Simons, Petra S. van den Pangaart, Cindy P.A.A. van Roomen, Johannes M.F.G. Aerts and Louis Boon.
Cytokine-mediated modulation of leptin and adiponectin secretion during in vitro adipogenesis: Evidence that tumor necrosis factor-a- and interleukin-1b-treated human preadipocytes are potent leptin producers.
Cytokine. 32, 94-103, 2005.

15-Takano H; Obata JE; Kodama Y; Kitta Y; Nakamura T; Mende A; Kawabata KI; Saito Y; Fujioka D; Kobayashi T; YanoT; Sano K. and Kugiyama K.
Adiponectin is released from the heart in patients with heart failure.
Int. J Cardiol. 132, 221-226, 2008.

16-Takashi Kadowaki and Toshimasa Yamauchi.
Adiponectin and Adiponectin Receptors.
Endocrine. 26, 439-451, 2005.

17-Eduardo Caminos J; Rube´n Nogueiras, Rosal?´a Gallego, Susana Bravo, Sulay Tovar, Toma´s Garc?´a-Caballero, Felipe F. Casanueva, and Carlos Die´guez.
Expression and Regulation of Adiponectin and Receptor in Human and Rat Placenta.
J Clin Endocrinol Metab. 90, 4276-4286, 2005.

18-Barry J. Goldstein and Rosario Scalia.
Adiponectin: A Novel Adipokine Linking Adipocytes and Vascular Function.
J Clin Endocrinol Metab; 89, 2563-2568, 2004.

19-Psilopanagioti A; Papadaki H; Kranioti EF; Alexandrides TK. and
Varakis JN.
Expression of adiponectin and adiponectin receptors in human pituitary gland and brain.
Neuroendocrinology, 89 38-47, 2009.

20-Fang X. and Sweeney G.
Mechanisms regulating energy metabolism by adiponectin in obesity and diabetes.
Biochemical Society Transactions. 34, 798-800, 2006.

21-Karbowska J. and Kochan Z.
Role of Adiponectin in the Regulation of Carbohydrate and Lipid Metabolism.
Journal of Physiology and Pharmacology. 57; 103-113: 2006.

22-Tamura T; Furukawa Y; Taniguchi R; Sato Y; Ono K; Horiuchi H; Nakagawa Y; Kita T. and Kimura T.
Serum adiponectin level as an independent predictor of mortality in patients with congestive heart failure.
Circ J. 71(5): 623-630, 2007.

23-Margaret B. McEntegart, Bonaventure Awede, Mark C. Petrie, Naveed Sattar, Francis G. Dunn, Niall G. MacFarlane and John J.V. McMurray.
Increase in serum adiponectin concentration in patients with heart failure and cachexia: relationship with leptin,other cytokines, and B-type natriuretic peptide.
European Heart Journal. 28, 829-835, 2007.

24-George J; Patal S; Wexler D; Sharabi Y; Peleg E; Kamari Y; Grossman E; Sheps D; Keren G. and Roth A.
Circulating adiponectin concentration in patients with congestive heart failure.
Heart, 92, 1420-1424, 2006.

25-Kistorp C; Faber J; Galatius S; Gustafsson F; Frystyk J; Flyvbjerg A. and Hildebrandt P.
Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure.
Circulation. 20, 1756-62, 2005.

26-Takashi Kadowaki, Toshimasa Yamauchi, Naoto Kubota, Kazuo Hara, Kohjiro Ueki, and Kazuyuki Tobe.
Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome. Journal of Clinical Investigation.
J. Clin. Invest. 116, 1784-1792, 2006.

27-Toshinari Tanaka, Takayoshi Tsutamoto, Hiroshi Sakai, Keizo Nishiyama, Masanori Fujii, Takashi Yamamoto and Minoru Horie.
Effect of atrial natriuretic peptide on adiponectin in patients with heart failure.
European Journal of Heart Failure. 10, 360-366, 2008.

28-Renee Ventura-Clapier, Anne Garnier and Vladimir Veksler
Energy metabolism in heart failure.
J Physiol, 555, 1-13, 2003.

29-Haugen E.
Pathophysiological role andclinical relevance of cytokines in hypertensive heart failure.
International Journal of Cardiology. 115: 24-28, 2007.

30-Paul Aukrust, Lars Gullestad , Thor Ueland, Jan K. Dama`S and Arne Yndestad.
Inflammatory and anti-inflammatory cytokines in chronic heart failure: Potential therapeutic implications.
Annals of Medicine, 37: 74-85, 2005.

المجلد 5 , العدد 9 , شوال 1431 - تشرين أول (أكتوبر) 2010

SCLA