| الملخص Abstract |
| يعد سرطان البروستات السبب الرئيسي للإمراضية والوفاة بين الرجال متوسطي ومتقدمي العمر. ينفرد سرطان البروستات عن السرطانات الصلبة بكونه يتواجد بشكلين متميزين، شكل كامن Latent form، يكبر ببطء ولا يشكل تهديداً على حياة المريض، وشكل عدواني Aggressive form، ينتقل بسرعة ويودي بحياة المريض. أدى اكتشاف المستضد النوعي للبروستات (PSA)2 وإثبات استعماله في التشخيص المبكر ومراقبة السرطانة البروستاتية إلى رفع الآمال في إمكان أن يكون هذا الاختبار المصلي البسيط ذا قيمة في تحري الأفراد اللاعَرَضيين بغرض التشخيص المبكر لسرطان البروستات. الفرضية المنطقية أن مثل هذا التشخيص المبكر قد يقود إلى تداخلات علاجية مبكرة من شأنها أن تحسِّن من إجمالي البقيا لدى مرضى سرطان البروستات. ومع ذلك، فقد بقي تقصي PSA لدى الأشخاص اللاعَرَضيين خلال الأعوام الخمسة عشر المنصرمة مثيراً للجدل لفقدان وجود دليل على تحسين بقيا المريض. تم مؤخراً، نشر نتائج تجربتين سريريتين عشوائيتين كبيرتين لتأثير PSA كأداة تحري في كل من الولايات المتحدة الأمريكية وأوروبا، إلا أن هذه النتائج لم تكن حاسمة بشكل واضح. لهذا السبب، من المتوقع أن يستمر الجدل حول تقصي سرطان البروستات لسنوات. قمنا بالاستفسار عن هذه القضية مع أربعة من الخبراء في هذا المجال. |
Question # 1: What do you think is driving the widespreaed use of PSA testing for prostate cancer screening over the last decade, despite the obsence of evidence for its benefit?
السؤال الأول: ما الذي أدى برأيك إلى الانتشار الواسع لاستعمال اختبار PSA في تحري سرطان البروستات خلال العقد الأخير، على الرغم من عدم وجود دليل على فائدته؟
|
Patrick Wolsh3: هناك دليل لا جدال حوله على فائدة PSA! لا يوجد مجال لمناقشة أن اختبار PSA جعله ممكناً لتشخيص سرطان البروستات في مرحلة أبكر قابلة للشفاء. لأن أعراض سرطان البروستات لا تحدث إلا بعد أن يصبح السرطان متقدماً جداً، قبل اختبار PSA أغلب المرضى يكون لديهم المرض إما متقدماً موضعياً أو بالنقائل غير قابلاً للشفاء. ومع ذلك، بعد ظهور اختبار PSA، أصبح فجأة ممكناً لتشخيص سرطان البروستات في المرحلة المبكرة القابلة للشفاء. وفقاً لبيانات الجمعية الأمريكية للسرطان، في عام 1990، كان هنالك 68% فقط من الرجال لديهم مرض موضع و 20.6% لديهم مرض بالنقائل. في عام 2009، 91% من المرضى كان لديهم سرطان بروستات موضع، فقط 4% كان لديهم مرض نقيلي، انخفضت الوفيات بسبب سرطان البروستات بين عامي 1996 و 2006 من 41400 إلى 27350. للإجابة عن السؤال بإيجاز أكبر، لقد منح اختبار PSA الرجال خياراً لم يكن متوافراً من قبل: يمكن للرجال أيضاً أن يخضعوا لاختبار PSA، فإذا كان لديهم سرطان يخيروا ما بين المعالجة أو المراقبة أو يمكن لهم أن لا يُجروا شيئاً فيصبحوا عندها عُرضةً لاختطار التشخيص المتأخر حيث يطول الشفاء كثيراً.
Klaus Jung4: أصبح PSA الواصم السرطاني الأكثر شيوعاً على الإطلاق بسبب ارتباطه مع مرحلة الورم وزيادة اختطار تطور سرطان البروستات بزيادة PSA، كما أشارت نتائج PSA التي حصل عليها قبل التشخيص بعدة سنوات. لم يُبدِ أي واصم حيوي من واصمات السرطانات الأخرى فعالية مقارنة في كشف سرطانة ما في مرحلة مبكرة كافية، من أجل المعالجة الشافية والذي من شأنه أن يقلل من انتشار النقائل السرطانية الأولية. وعلى الرغم من كل المشاكل الناجمة عن العوامل الحيوية المؤثرة في تراكيز PSA غير المرتبطة بالسرطان (مثلاً التبدل الحيوي في PSA بين الأفراد وضمن الفرد الواحد والعمر وحجم البروستات واحتمال الالتهاب) وكذلك المسائل التحليلية، مثل عدم وجود قابلية تبادل كافية بين مقايسات تجارية مختلفة لـ PSA، لا يوجد حالياً بديل عن PSA وسيبقى هذا الواصم الإشارة الكيميائية الحيوية المبكرة لسرطان البروستات لدى أطباء البولية في المستقبل القريب.
William Catalona5: الإجابة المختصرة هي: "لأنه يفي بالغرض". يعتمد المرضى والأطباء على هذا الاختبار لأنه يعطيهم المعلومات القيّمة التي يريدون الحصول عليها، كما تستمر معدلات الوفاة بالانخفاض في عهد PSA.
تعلّم الأطباء من تجربتهم الخاصة أنه على الرغم من أن اختبار PSA ليس مثالياً، إلا أنه فعال في معرفة الرجال ذوي الاختطار العالي للإصابة بسرطان البروستات وكشفه باكراً. حوالي 10% من الرجال فوق عمر 50 عاماً يكون لديهم تركيز PSA > 4 مكغ/ل، وحوالي 20% يكون لديهم تركيز PSA > 2.5 مكغ/ل. يكون لدى هؤلاء الرجال اختطار الإصابة بسرطان البروستات أكبر بكثير بما يعادل 80% من الرجال الذين تكون لديهم مستويات PSA أقل. وأكثر من ذلك، هنالك أيضاً ارتباط قوي ما بين PSA وعدوانية المرض.
Neil Fleshner6: يستمر تقصي PSA رغم الجدل حول دليل فائدته في البقيا. وهنالك مجموعة من العوامل التي تقود هذه الاستمرارية. من الضروري أولاً أن نتذكر كيف كان الوضع في كشف سرطان البروستات قبل عهد PSA. في أواخر السبعينات وبداية الثمانينات، قسم كبير من مرضى سرطان البروستات الذين جرى تشخيصهم بالمس الشرجي لوحده، كان لديهم احتمال كبير لانتقال المرض إلى العقد اللمفاوية واحتمال أكبر لتوسع المرض خارج البروستات.
و السبب الثاني لانتشار تحري PSA هو استحسان النتائج التي جرى رصدها مبكراً وبعد فترة متوسطة من المرضى الذين تحروا أورامهم بواسطة PSA. فقد تحسن إنذار المرض عند المرضى الذين اكتُشف لديهم المرض مبكراً لسببين، الأول أن المرض لم ينتشر بعد، بل بقي محصوراً في العضو، والثاني بفضل الجراحة المحافظة على الأعصاب.
|
| السؤال الثاني: انخفض معدل الوفيات بسرطان البروستات في الولايات المتحدة بنسبة 4% كل عام منذ عام 1992. هل ذلك بسبب التحري التطوعي لـ PSA أم لأسباب أخرى؟ |
Question # 2: Mortality from prostate cancer in the US has fallen by about 4% per year since 1992. Is it because of the voluntary PSA screening or some other reasons?
|
Patrick Walsh: يتطلب إدخال أي شكل جديد لعلاج سرطان البروستات الموضع عشر سنوات على الأقل حتى يظهر تأثيره الأساسي في معدل الوفيات. يعود الانخفاض الكبير في معدل الوفيات منذ عام 1992 إلى سببين: الأول هو التشخيص المبكر في مرحلة قابلة للشفاء، والثاني هو المعالجة الفعالة. في عام 1982، 7% فقط من الرجال المصابين بسرطان بروستات موضع الذين خضعوا للجراحة والمعالجة الشعاعية لم تكن معالجتهم كافية للشفاء. فلم يتلقَّ أيٌ منهم تقريباً علاجاً بمقدارٍ شافٍ. إلا أنه بعد عقدٍ من الزمن، خضع أكثر من 100000 رجل للجراحة، خاصةً بعد أن تم التعرف على المزيد من الرجال الذين شُفوا من المرض بعد انخفاض التأثيرات الجانبية لعملية الاستئصال الجذري للبروستات. إذا طبق ما توصلت إليه التجربة العشوائية التي أجرتها المجموعة الاسكندينافية لسرطان البروستات بشأن إجراء الجراحة مقابل مع الانتظار الحذر لهؤلاء الرجال دون جراحة، سينخفض عدد الرجال الذين يموتون بسبب المرض أو الذين يعانون من النقائل المؤلمة بمعدل 7500 إلى 15000 رجلاً في العام. إن هذا بالإضافة إلى تطور المعالجة الشعاعية - يمثل أسباب تناقص عدد الرجال الذين يموتون بهذا المرض.
Klaus Jung: إن هذا السؤال أعقد بكثير من أن يكون جوابه سبباً واحداً. فبعد البدء بتقصي PSA في أواخر الثمانينات، كان هنالك انحدار مستمر في معدل الوفيات بسرطان البروستات خلال السنوات اللاحقة. يبدو أن تأثير تقصي PSA على تراجع معدل الوفيات أمر جائز جداً لكنه غير مُثبَت. كان هنالك جدل في ما يخص انخفاض معدل الوفيات بسرطان البروستات بعد فترة قصيرة جداً من البدء بتحري سرطان البروستات عن طريق PSA، سرطانة بطيئة النمو مع تاريخ حيوي طويل. وهكذا، يكون الانخفاض في معدل الوفيات على الأغلب ناجماً عن المشاركة ما بين ازدياد تواتر كشف سرطان البروستات في مرحلة مبكرة قابلة للشفاء بفضل التحري بـ PSA، بالإضافة إلى التقدم في طرق العلاج في السنوات الأخيرة كالجراحة والإشعاع والمعالجة الهرمونية خلال السنوات الأخيرة. فعلى سبيل المثال، بالنسبة للمرضى ذوي الاختطار العالي لحدوث النكس، توجد هنالك استراتيجية متطورة بعد الجراحة تكون بإجراء تشعيع مبكر مساعد ومعالجة هرمونية مطوَّلة. تُستعمل الآن المعالجة الشعاعية بجرعات أعلى (Gy80 تقريباً) للشفاء من سرطان البروستات مقارنة مع السنوات الماضية. بالإضافة إلى ما سبق، هنالك خيارات علاجية ناجحة لمرضى المراحل المتقدمة مع وجود نقائل لا عَرَضية (حمض الزوليدرونيكzoledronic acid ، المعالجة الكيميائية بالدوسيتاكسيل Docetaxel) تحسن من البقيا. وعلى كلٍ، لا بد من ملاحظة سوء تصنيف الوفيات الذي يشوبه التحيز واستعمال الستاتينات التي تمت مناقشتها على أنها مساهمة في تراجع معدل وفيات سرطان البروستات.
William Catalona: يعود السبب الرئيسي لتحري PSA طبعاً إلى العوامل الأخرى دوراً في ذلك، مثل تطور المعالجات والتطبيق المبكر لها. ولكن، قُدِّر أن تحري PSA كان السبب في 40% إلى 75% من التراجع الحاصل.
لا يمكن للمرء أن يفصل تماماً آثار التحري عن العلاج. فالاكتشاف المبكر للمرض يبقى بدون فائدة في غياب العلاج الفعال. فلا جدوى من الاكتشاف المبكر دون معالجة فعالة. تكون المعالجات الشافية فعالة بشكل رئيسي عند حديثي الاكتشاف. وعلى كلٍ، المعالجة الشافية الأكثر فعالية بالاستئصال الجذري للبروستات كانت موجودة قبل عهد PSA. وعليه، يعد تحري PSA العامل الأكثر أهمية والمسؤول عن تراجع معدل الوفيات.
Neil Fleshner: من المستحيل طبعاً معرفة تأثير تحري PSA على معدل الوفيات بشكل لا ريب فيه. لكن، فيما لو ألقينا نظرة إلى نتائج تجربة الدراسة العشوائية الأوروبية لتحري سرطان البروستات المبكر (ERSPC)، تبدو نتائج التجربة أنها مفيدة في معدل الوفيات بسرطان البروستات بصورة مبكرة بعد إجراء فترة التحري بحوالي 8-10 سنوات.
وأكثر من ذلك، فإننا نعلم من التجربة العشوائية السويدية التي قامت بالمقارنة ما بين استئصال البروستات والانتظار الحذر، أن معدلات الوفيات قد بدأت بالانخفاض بشكل مماثل في 7-9 سنوات تقريباً. لهذا السبب أعتقد أنه من المعقول جداً أن يكون التحري أو الكشف المبكر مسؤولان جزئياً عن انخفاض معدل الوفيات في الولايات المتحدة الأمريكية. كما أعتقد أن PSA كواصم في الكشف المبكر عن النكس، وخاصة عند استعمال المعالجة الهرمونية المبكرة والتي تنشأ عن اختبار PSA، قد حسَّن من معدل وفيات سرطان البروستات.
|
| السؤال الثالث: لماذا برأيك توصلت التجربتان العشوائيتان الكبيرتان عن تحري سرطان البروستات إلى نتائج يبدو أنها متناقضة؟ (New Eng J Med 2009;360:1310-9 and 1320-8). |
Question # 3: Why do you think that the 2 large, randomized trials on prostat cancer screening reached seemingly contradictory results? (New Eng J Med 2009;360:1310-9 and 1320-8.)
|
Patrick Walsh: يسهل الإجابة على هذا السؤال. أُنجزت إحدى التجربتين (ERSPC) بشكل جيد وكانت منبِّئة. بينما التجربة الأخرى، تجربة تحري سرطان البروستات والرئة والقولون والمستقيم والمبيض (PLCO) فلم تُنجَز بشكل جيد ولم تكن منبِّئة. وكانت ERSPC دراسة ذات نقطة تحول، أُجريت في سبعة بلدان ضمت 162000 رجلٍ مع متابعة استمرت 14 عاماً. وُجد أن المرضى اللذين جرى تحريهم بشكل فعلي كان لديهم انخفاض في معدل الوفيات بسرطان البروستات بمقدار 27%. أما PLCO التي كانت بنصف حجم التجربة الأوروبية ومدة المتابعة 7 سنوات فقد وجدت أنه لا أثر للتحري في معدل الوفيات بسرطان البروستات. تتضمن هذه الدراسة عدداً من العيوب:(a) كانت مدة متابعة المرضى قصيرة جداً. إذ يحتفظ بالتقصي والمعالجة الهجومية نموذجياً للأفراد الذين يتوقع لهم أن يبقو على قيد الحياة 10 سنوات على الأقل وأي مريض يموت في غضون 7 سنوات من التشخيص يكون لديه مرضاً غير قابل للشفاء عند التشخيص وبالتالي لن يستفيد من التقصي. في تجربة ERSPC الإيجابية لم يكن هناك تحسن أيضاً في البقيا قبل 10 سنوات. (b) لم تختبر التجربة الأشخاص الذين خضعوا للتقصي مقابل الأشخاص الذين لم يخضعو له، لكن على نقيض ذلك كان هناك تقصٍ أكثر مقابل أقل من 85% من المرضى اللذين خضعوا لاختبار PSA مقارنة مع 52% من المجموعة الشاهدة. (c) 44% من الرجال الذين دخلوا التجربة كانوا قد أجروا اختبار PSA مرة واحدة أو أكثر مسبقاً. وبالتالي فمن غير المرجَّح أن يصاب هؤلاء الرجال بسرطان البروستات فحسب، بل من غير المرجَّح أن يصابوا بمرض مهدد للحياة. هذا هو السبب في أن فقط قلة من الرجال الذين ماتوا نتيجة السرطان وعدم وجود تراجع في المرض المتقدم لدى الرجال الذين خضعوا للتحري. (d) 30% فقط من الرجال الذين خضعوا للتحري كان لديهم PSA > 4 نغ/ مل بينما في التجربة خضعوا لإجراء خزعة فعلياً. وفي الواقع، لو أن خبراء هذه التجربة خططوا لإجراء دراسة تقلل من شأن تقصي PSA لما استطاعوا القيام بعمل أفضل مما قاموا به.
Klaus Jung: من الواضح أن الاختلاف قي تصميم التجربتين هو المسؤول عن النتائج المتناقضة (مثلاً تمت تجربة PLCO على 73000 رجل تراوحت أعمارهم ما بين 55-74 عاماً باستخدام التحري السنوي، حيث اعتبرت عتبة PSA 4 مكغ/ ل، بينما تمت تجربة ERSPC على 162000 رجل تراوحت أعمارهم ما بين 55-69 عاماً، حيث اعتبرت النقطة الحدية لـ PSA 3 مكغ/ ل ومتوسط فترة التقصي 4 سنوات (لكن باستخدام إجراءات تجنيد وعشوائية مختلفة بين البلدان المشاركة). وكان لكلا التجربتين قيود. ولقد أظهرت تجربة PLCO ضعفاً واضحاً في تصميم الدراسة، (a) تحري PSA المُسبق لدى 40% من المشاركين في الدراسة قبل الاختيار العشوائي مما أدى إلى احتمال استبعاد الرجال المصابين بسرطان البروستات من مجموعة الدراسة، (b) العدد القليل نسبياً من المشاركين، (c) المعدل المرتفع لخلط PSA في المجموعة الشاهدة، مما أدى إلى المقارنة بين دراستي تحري جمهرتين مختلفتين، حيث جرت اختبارات PSA لدى 85% و 52%؛ (d) الفترة المحدودة للمتابعة والتي اقتصرت على 7 سنوات. لذا لم يكن مفاجئاً ألا نلاحظ فائدة من تحري PSA في تراجع معدل وفيات سرطان البروستات. على الرغم من أن عدد المرضى في دراسة ERSPC أكبر إلا أنه ما يزال صغيراً نسبياً، وأظهرت النتائج الأولى وجود فائدة، بعد إجراء تعديل لغير الملتزمين في ذراع التحري Screening arm (عرف بفشل الالتزام بدورة التحري الأولية) وخلط PSA في ذراع التحري (عرف بقيام اختبار PSA واحد على الأقل بعد الاختيار العشوائي) بلغ التراجع في معدل الوفيات 31%. ولو نُشرت هذه النتائج قبل إعلان بيانات تجربة PLCO لما وُجد نقاش سلبي مركز محتمل ضد فعالية تقصي PSA.
William Catalona: قدمت التجربة الأوروبية ERSPC دليلاً حاسماً على أن تحري PSA يمكن أن يكون منقذاً للحياة، بينما كانت التجربة الأمريكية PLCO متكتمة بشكل أساسي بهذا الشأن. علاوة على ذلك، يبدو أن فائدة معدل الوفيات في تجربة ERSPC لم تعط حقها بسبب فترة المتابعة القصيرة نسبياً وفواصل التحري الزمنية الطويلة نسبياً وعدم استخدام فحص المسّ الشرجي كاختبار تحري بعد الدورة الأولى، وخلط المجموعة الشاهدة. بالمقابل، من غير المحتمل تبدل نتائج تجربة PLCO جوهرياً في ما لو تمت إطالة فترة المتابعة، لأن الدراسة كانت مشوبة بالأخطاء منذ البداية، وأكبر هذه الأخطاء كانت:
1. أكثر من 43% من المشاركين قد جرى استقصاء PSA لديهم مسبقاً مما أدى إلى استبعاد العديد من الرجال ذوي الاختطار العالي للإصابة بسرطان البروستات من الدراسة (كان معدل الوفيات بسرطان البروستات لدى الرجال الذين أجروا التحري مسبقاً أقل بـ 25%) وقلل القدرة على ملاحظة الفرق في معدل الوفيات.
2. أجري تحري أكثر من 52% من أفراد المجموعة الشاهدة أثناء الدراسة. يقلّل هذا الخلط من الاختلاف في معدل وفيات سرطان البروستات وكذلك يضخّم عدد الرجال اللازم معالجتهم لإنقاذ حياة واحد منهم.
3. لم تتطلب تجربة PLCO رجالاً ممن لديهم نتائج تحر شاذة ليخضعوا لأخذ خزعة، وخضع 40% تقريباً فقط من الرجال الذين لديهم نتائج تحر شاذة لأخذ خزعة خلال عام واحد، وهذا ما جعل الكشف المبكر والمعالجة الفورية مثيراً للاشتباه.
4. يستغرق المرضى فترة وسطية قدرها 13 عاماً بعد النكس الكيميائي الحيوي الذي يلي الاستئصال الجذري للبروستات ليتوفوا بسرطان البروستات. إلا أن فترة المتابعة الوسطية للرجال المصابين بسرطان البروستات في تجربة PLCO كانت 5-6 سنوات وهي غير كافية لتقييم نتائج معدل الوفيات.
5. تضمنت تجربة PLCO رجالاً تصل أعمارهم إلى 74 عاماً واللذين هم على الأرجح أقل حظاً في أن يمنحهم التحري فائدة في معدل الوفيات.
الخلاصة، تقدم تجربة ERSPC إثباتاً أوحد على أن تحري PSA يقلل من معدل وفيات سرطان البروستات 20% على الأقل ( كما ذُكر سابقاً، بعد 31% من التصحيح من أجل الأفراد غير الملتزمين بإجراء التحري في مجموعة المتحرى عنهم، والخلط في المجموعة الشاهدة). وقد عبَّر خبراء التجربة عن تركيز مخاوفهم من اكتشاف أورام قد لا تشكِّل أي خطر على حياة المشاركين في التجربة.
على النقيض من ذلك، لم تقدم تجربة PLCO معلومات عن الفوائد المحتملة للتقصي باستخدام متثابتات PSA الحالية (العتبة 2 مكغ/ل، سرعة ارتفاع PSA، كثافة PSA، نسبة PSA الحر المئوية) من أجل إجراء خزعة (مع 12 خزعة لبّية) لرجال شبان أصحاء يستجيبون فوراً للموجودات غير الطبيعية ويخضعون لعلاج فوري وفعال عالي الجودة.
Neil Fleshner: تقدم التجربتان العشوائيتان الواسعتان مؤخراً عن تحري سرطان البروستات واللتان نُشرتا في New England Journal of Medicine معضِلة مثيرة للاهتمام. على الرغم من أنهما لم تُنشرا في المخطوطة الكتابية لـ New England Journal، أظهرت بيانات سابقة لنشرة لتجربة PLCO أن ما يقارب 40% من المرضى الذين كان لديهم PSA شاذاً في الدراسة لم يُجروا خزعة لاحقاً. أضف إلى ذلك العدد الكبير من المرضى الذين أجروا اختبار PSA في المجموعة الشاهدة. أدى ذلك، من وجهة نظري، إلى دراسة مختلطة بشدة ضمن جمهرة PLCO.
و هو السبب برأيي الذي أدى إلى نتائج عديمة الفائدة. لهذا، فإن الدراسة الأوروبية معبِّرة أكثر عن التأثير الحقيقي لتقصي PSA في فترة 8-10 سنوات.
|
| السؤال الرابع: هل تعتقد أن البيانات المنشورة عن الدراستين سابقتي الذكر كانت غير ناضجة؟ وأنه ينبغي علينا انتظار المزيد من المستجدات؟ ومتى؟ هل يمكن لهذه المستجدات أن تبدل جوهرياً الصورة التي لدينا الآن ؟ |
Question # 4: Do you think that data released by the 2 aforementional studies were premature? And should we expect more updates? And when? Could these updates substantially change the picture we have now?
|
Patrick Walsh: بالتصميم، كان ينبغي على التجربة الأوروبية ERSPC أن تطلق بياناتها عندما تبيّنت العتبة الحرجة للفعّالية. لقد جرى بناء الكثير على أساس تجنب وفاة رجل واحد بسرطان البروستات في 10 سنوات، ينبغي تحري 1400 رجل ومعالجة 48 رجلاً إضافياً. من ناحية أخرى، لأن التحري أدى إلى انخفاض 41% في عدد الرجال المصابين بمرض غير قابل للشفاء، لذا بالمتابعة طويلة الأمد سيقلّ عدد الرجال المحتاجين للعلاج. بالمقابل، لم تبلغ تجربة PLCO أبداً العتبة الحرجة الضرورية لتبليغ النتائج، وهناك احتمال كبير أن تكون التجربة قد نُشرت في هذا الوقت لإحباط الحماس الناجم عن التجربة الأوروبية. ولما كان التحري في هذه الدراسة لم يحسِّن المرحلة السريرية، فإن المتابعة الأطول لن تبدل النتائج.
Klaus Jung: لما كان سلوك سرطان البروستات وتطوره البطيء والفترة اللازمة هي 5-12 عاماً، تعرف بفترة كشف التحري عن PSA حتى التشخيص السريري للسرطان، فإنه من المتوقع أن تكون دراسة PLCO بفترة متابعة متوسطها 7 أعوام ودراسة ERSPC بفترة متابعة متوسطها 9 أعوام، قد قدمتا بيانات غير ناضجة. علاوة على ذلك، ستدعم النتائج فعالية تحري PSA فقط. جرى تنظيم فترة المتابعة في دراسة PLCO لتشمل 13 عاماً على الأقل لجميع المشاركين. من ناحية أخرى، من المستبعَد أن تُظهر تجربة PLCO اختلافاً بين الجمهرتين يكون موضعاً للشك، بسبب دوام التأثيرات المستمرة للتقصي المسبَق قبل الاختيار العشوائي، وخلط ذراع المجموعة الشاهدة بأفراد أجروا تحري PSA. كذلك الأمر ستستمر دراسة ERSPC في متابعة المرضى، وستقوم بالتحليل بالإضافة إلى نقاط النهاية الرئيسية لمعدلات الوفاة، وكما هو الحال في تجربة PLCO ستحلل تأثير تحري PSA على المظاهر المهمة لجَودة الحياة وتأثيره في التكاليف. بالإضافة إلى ذلك ستكون نتائج تجربة ERSPC ذات قدرة أكبر على إظهار الفائدة المتزايدة لتحري PSA. لأن المرضى الذين لديهم أمراض نقائلية يمكن أن يبقوا على قيد الحياة لمدة 10-15 عاماً وأكثر، ومن الصعب أن نتنبأ عن الإطار الزمني الأمثل، لكن تحديث النتائج كل 4 سنوات بعد كل دورة تقصًّ من شأنه أن يساعدنا في ذلك.
Wiliam Catalona: وفقاً لرأيي، جرى نشر بيانات دراسة PLCO قبل أوانها، لا بد للمرء أن يتساءل لماذا استعجلت هذه الدراسة المشوبة بالأخطاء لنشرها بشكل متزامن في المجلة نفسها التي نُشرت فيها الدراسة الأوروبية الضخمة التي تقدم أول دليل حاسم على أن تحري PSA منقذ للحياة. قلّلت التغطية المتحيزة لدراسة PLCO من تأثير مصداقية تحري PSA الذي أثبتته دراسة ERSPC وخلقت التباساً بين المرضى والأطباء الذين لم يقدّروا نقاط القوة والضعف النسبية في التجربتين.
لاشك أنه ستكون هنالك تحديثات في كِلا الدراستين. ستُظهر دراسة ERSPC فائدة أعظم في معدل الوفيات وأعداداً موافقة أقلّ من المحتاجين للتحري والعلاج في سبيل إنقاذ حياة رجل واحد. أما بالنسبة لدراسة PLCO فمن الممكن أن تُظهر التحديثات فائدة للتحري في معدل الوفيات، إلا أن الأخطاء القاتلة في تصميم هذه الدراسة ستمنع التحديثات من تقديم الفوائد الحقيقية للتحري بشكل دقيق.
Neil Fleshner: إذا تأمل المرء التاريخ الطبيعي لاكتشاف سرطان البروستات بالتحري، يجد تحيزاً هاماً للوقت اللازم لتطور المرض، لذا أعتقد أن البيانات قد نُشرت قبل أوانها. إن سرطان البروستات مرض بطيء التطور ومن غير المحتمل أن يشكِّل اختطاراً هاماً على معدل وفاة المريض بين 10 و20 عاماً اللاحقة لكشف المرض. لهذا أعتقد أن التحديثات اللاحقة لهاتين الدراستين ستؤمن إجابة أوضح عن دور التحري. لا أعلم على وجه التحديد متى ستأتي هذه التحديثات. لكني واثق أن البيانات طويلة الأمد ستبيّن فائدة مميزة لمعدل الوفيات خاصة في الدراسة الأوروبية، حيث كان الخلط بوجود PSA في المجموعة الشاهدة أقل ما يمكن. كذلك أعتقد أن القوة المنافسة الأخرى هو معدل الوفيات الكلية بسبب تقدم المريض بالعمر، وطبعاً من المستحيل التنبّؤ كيف سيكون أثر ذلك على منحنيات البقيا. مع ذلك، أرى مؤكداً أن فوائد التحري ستصبح أوضح وأكثر جوهرية مع الزمن.
|
| السؤال الخامس: وفقاً للبيانات المنشورة، هل تنصح مرضاك بتحري PSA ؟ كيف ستعلل نصيحتك (نعم أو لا) لهم؟ |
Question # 5: Based on the released data, woud you recommend PSA screening to your patients? How would you justify your recommendation (yes or no) to them?
|
Patrick Walsh: نصيحتي بسيطة. أخبر المرضى الذين هم من النوع الذي لا يضع حزام الأمان ولا يذهب بانتظام إلى طبيب الأسنان أو طبيب العائلة لإجراء فحص دوري وليس قلقاً من الموت بسرطان البروستات، فلا ينبغي لهم إجراء اختبار PSA. ومن ناحية أخرى، إذا كان المرضى رجال أصحاء تتراوح أعمارهم بين 55-69 عاماً ولا يريدون الموت بسرطان البروستات، تقدم التجربة الأوروبية إثباتاً حاسماً على أن اختبار PSA يمكن أن ينقذ حياتهم.
Klaus Jung: تدعم البيانات الأسلوب المتبع في عيادتنا، حيث ننصح بإجراء اختبار PSA لكن للمرضى المثقفين فقط. وهكذا، قبل أن يطلب طبيب البولية اختباراً دموياً يجب أن يُطلِع المريض على حدود PSA في الدم وفوائد ومضار تحري PSA وعواقبه المحتمَلة في ما يخصّ الآثار الجانبية المحتمَلة للعلاج وخيارات العلاج، بما فيها الترصد الفعال. يعلل هذا القرار الانخفاض في معدل الوفيات بمقدار 31% في الدراسة الأوروبية. تبين من خلال خبرتنا أنه حتى المرضى الذين لديهم أورام غير ذات أهمية والمُرشّحين للترصد الفعال كان قرارهم يصب في مصلحة المعالجة الجراحية أو المعالجة الشعاعية، بسبب قلقهم الدائم من تطور المرض. إن ارتباط PSA الذي لا شك فيه بسرطان البروستات، وانخفاض المرضى الذين يُبدون أمراضاً نقائلية بمقدار 80% بعد إدخال PSA كلها يعطي مبررات إضافية تنصح بتقصي PSA.
William Catalona: نعم، أنصح مرضاي بتحري PSA. أبرر ذلك بأنه سيقدم لهم أفضل تقدير لاختطار إصابتهم بسرطان البروستات وأعظم فرصة لتفادي الموت بهذا المرض.
Neil Fleshner: لما كان العدد المتطلب علاجه للمرضى ذوي الاختطار الأعلى للإصابة بالمرض أقل، سأكون أكثر استباقية مع المرضى ذوي الاختطار الأعلى للإصابة بسرطان البروستات كالرجال الذين لديهم قصة عائلية للإصابة بالمرض أو ذوي الأصل الأفريقي. من الممكن أيضاً أن يصبح في المستقبل نوع من الرجال الحاملين لأنماط جينية محددة مناسبين أكثر لإجراء التحري.
سأؤكد للرجال قبل إجرائهم التحري أنه أكيد ليس الرجال المشخَّصين بسرطان البروستات جميعهم يتطلبون معالجة فعالة. يمثل الترصد الفعال حالياً خياراً متاحاً لأغلبية الرجال وسأشرح ذلك للمريض كأولوية. أعتقد أن دمج الترصد الفعال مع مراسم (بروتوكولات) التحري من شأنه أن يقلل من العلاج المفرط ويزيد من كشف الحالات الخطيرة ويزيد بذلك من النتائج الكلية.
|
| السؤال السادس: هل قمت بقياس PSA لديك في زمانك ولماذا ولماذا لا؟ |
Question # 6: Did you ever measure your own PSA and why or why not?
|
Patrick Walsh: عندما كنت شاباً، شاهدت ثلاثة من عمومي توفوا بسرطان البروستات. أتساءل كم ناقد من نقاد اختبار PSA قد شاهدوا فعلاً رجلاً مصاباً بنقائل سرطانية يموت بهذا المرض؟ هل يفهمون أنه منذ عام 1995 حتى عام 2004 استطاع تحري PSA وكذلك العلاج الفعال أن يقللا من معدل الوفاة بسرطان البروستات المتناسب مع العمر بمقدار 37% في الولايات المتحدة؟ لدي مستوى PSA أقل من 3 نغ/مل وأقوم بقياس PSA سنوياً منذ عام 1991 وسأبقى كذلك حتى أبلغ 75 عاماً من العمر.
Klaus Jung: نعم، لقد قمت بقياس PSA عدة مرات خلافاً لإرشادات أطباء البولية. والسبب في ذلك أننا نجري بحثاً حول PSA ولوجود قلة من الرجال في مخبرنا. كنت أقوم بتقديم الدم بغرض التجارب بشكل منتظم. وقدّر التقنيون هذا العرض مع ملف كامل لـ PSA للمقايسات المختلفة!
William Catalona: نعـم، لتحـديد درجـة
الاختطار لدي للإصابة بسرطان البروستات.
Neil Fleshner: نعم، لدي تاريـخ عائلي قوي
بسرطان البروستات. قمت بقياس PSA أول مرة بعمر 40 ومازلت أقيسه سنوياً منذ ذلك الحين.
|
| السؤال السابع: هل تستعرف سيناريواً آخراً (مثال.واصماً أفضل أو تصوير) الذي من خلاله تنتفي أو تقلّ الآثار الجانبية للتحري (الإفراط في التشخيص والإفراط في العلاج)؟ |
Question # 7: Can you identify a possible scenario(e.g., with a better marker or imaging) by which the side effects of screening (overdiagnosis and overtreatment) would be elimination or diminished?
|
Patrick Walsh: أجل، التصوير الأفضل. ليس بمقدورنا في الوقت الحالي أن نستعرف على موقع السرطان وامتداده بالضبط ضمن البروستات. يوماً ما، عندما يصبح ذلك ممكناً سنكون قادرين على استعراف أولئك المرضى الذين شُخِّص لديهم أوراماً تكون صغيرة جداً لمعالجتها ومراقبة هؤلاء المرضى بشكل دقيق تنبهاً لأي تطور في الورم.
Klaus Jung: سأميز بين خَيارين ممكنين، الخَيار الحالي والمستقبلي. إذا أخذنا بعين الاعتبار معرفتنا الحالية بالعوامل المرتبطة بالسرطان جميعها وعلاقتها ببعضها، أقترح أسلوباً متعدد العوامل لحساب الاختطار لتفادي الإفراط في التشخيص. منذ عام 2003 نستعمل في عيادتنا شبكة عصبية اصطناعية artificial neural network لتجنب إجراء خزعات غير ضرورية. يحسب هذا البرنامج الاختطار المحتمل للإصابة بسرطان البروستات على أساس العمر، حجم البروستات، ونتائج المسّ الشرجي بالإضافة إلى PSA الكلي والنسبة المئوية الحرة لـ PSA. يمكن الوصول إلى حاسبات الاختطار الأخرى بسهولة عبر الإنترنت. نرى يوماً بعد يوم المزيد من المرضى المثقفين الذين يريدون تجريب جميع الخيارات قبل اللجوء إلى الخزعة، بما في ذلك الشبكة العصبية الاصطناعية وواصمات جديدة كواصم سرطان البروستات 3 (PCA3). قد يتحسن الوضع الحالي للتحري بوجود بعض الواصمات الدموية والبولية الجديدة مع نتائج أولية واعدة. حتى الآن، وحدها الواصمات التي يمكن استعمالها تجارياً (مثل PCA3 أو قريباً 2proPSA) لديها الفرصة نظرياً لتحسين التحري (خاصة للسرطانات العدوانية) كواصمات مساعِدة بالإضافة إلى PSA والنسبة المئوية الحرة لـ PSA. لا تزال الواصمات الأخرى المتضمنة الدمج الجيني تمتلك حساسية ضعيفة جداً وغير متوفرة تجارياً حتى الآن. إن ما يصب في صالح PSA سرعته، على أساس فردي بدون وجود عتبات صارمة، مما يساعد غالباً في أخذ القرار الصحيح بشأن الخزعة. يُضاف إلى ذلك أنه مع استراتيجيات خزعة البروستات المعززة بالتباين contrast-enhanced prostate strategies أو التصوير بالرنين المغناطيسي المقطعي (MRT) أصبح بالإمكان رفع معدل كشف سرطان البروستات اعتماداً على خزعة البروستات. وبهذا يمكن الإقلال من فرط التشخيص حالياً بالانتقاء الدقيق للمرضى الواجب إجراء خزعة لهم، في حين يمكن الإقلال من فرط العلاج بالمشاورة بعناية مع المرضى المشخصين
حديثاً بسرطان البروستات.
يتحدد الخَيار المستقبلي بالمشاكل الرئيسية غير
المحلولة لكشف الأنماط العدوانية لسرطان البروستات فقط باستخدام واصمات حيوية غير باضعة. يكمن التحدي في استعراف هذه الأورام التي يمكن أن تتطور وتشكِّل نقائل فيما لو تُركت بدون علاج. إن أهم الأهداف حالياً هو البحث المكثف عن واصمات أفضل اعتماداً على منهج (-omics) الجديد، وتطوير نماذج حسابية موثوقة تجمع جميع البيانات السريرية والكيميائية الحيوية ذات الصلة. سيكون مستقبل تحري سرطان البروستات على الأغلب مزيجاً من واصمات دموية وبولية ونماذج متعددة المتغيرات. ستكون مهمة الكيميائي السريري ترجمة الأبحاث الأساسية في علوم الجينوميات genomics، الانتساخيات transcriptomics، البروتينات Proteomics، الاستقلابيات Metabolomics لتطوير واصمات موثوقة غير باضعة في الدم والبول كمشعرات تشخيصية وإنذارية. يمكن للعلماء المخبريين بالتعاون القوي مع الأطباء السريريين أن يشاركوا بخبراتهم مشاركة هامة في الأمور التحليلية وقبل التحليلية وكذلك في تفسير البيانات.
William Catalona: لسوء الحظ، لا يوجد حتى الآن اختبار مصدَّق يفوق اختبار PSA كوسيلة تحري. هنالك أمل دائماً بأن يتم تحسين اختبار PSA نفسه، أو بأن يتم اكتشاف بعض الاختبارات الأخرى والتي قد تكون أكثر دقة.
بالتأكيد يمكن للاستعمال الذكي لهكذا اختبارات أن يقلل، لكن لا يلغي تماماً، من الإفراط في التشخيص والعلاج.
Neil Fleshner: أعتقد أن واصمات حيوية واعدة قد تلعب دوراً في التقليل من العلاج المفرِط المصاحب للتحري بواسطة PSA. إلا أن ذلك ما زال تخميناً ونحن بحاجة إلى المزيد من البيانات.
كما ذُكر سابقاً، يمكن للترصد الفعال بالمشاركة مع التحري أن يشكِّلا وسيلة منطقية للتقليل من العلاج المفرط للمرضى الذين قد لا يحتاجون علاجاً لسرطان البروستات. أصبح الترصد الفعال يوماً بعد يوم خَياراً شائعاً مضطرداً لهؤلاء الرجال. يتضمن ذلك تحديداً متسلسلاً لـ PSA وأخذ خزعات مرحلية للبروستات والتدخل فقط عندما تصبح بعض متثابتات المرض أكثر إثباتاً مثل ازدياد درجة التنسج أو حجم السرطان. لقد ظهرت سلامة الترصد الفعال بوضوح في مجال 7-10 سنوات في جمهرة متنوعة. وتجري الآن تجربة عشوائية بهذا الخصوص. إذا أردنا الحديث بشكل منطقي فإن انطباعي الشخصي عن الترصد الفعال هو خَيار سليم لأغلبية الرجال الذين شُخِّص لديهم مرض صغير الحجم ضئيل الدرجة.
هنالك استراتيجية أخرى قد تبزغ إلى الوجود كخيار بديل عن الآثار الجانبية للمعالجة الجذرية وهي المعالجة البؤرية. تتضمن استخدام وسائل مثل الأشعة فوق الصوتية المركزة عالية الكثافة، الحرارة، أو التبريد لتدمير نسيج البروستات. إن الفكرة وراء هذا الإجراء العملي الجديد هي القضاء على القطعة الحاوية على سرطان البروستات دون القضاء على غدة البروستات ككل، بأقل تقنيات باضعة وبالدمج مع الرنين المغناطيسي والتوجيهات فوق الصوتية. والمنطق هنا هو تحقيق آثار جانبية جنسية وبولية أقل لتحقيق مراقبة موضعية للسرطان. تبقى الفعالية طويلة المدى لهذه الوسائل محدودة. ومن المؤكد أن الطبيعة متعددة البؤر الطبيعية لسرطان البروستات تطرح بعض التساؤل حول هذا الأسلوب. إلا أن عدة بؤر سرطانية صغيرة في البروستات قد تملك تأثيراً ضئيلاً على المريض خلال فترة حياته.
|
| السؤال الثامن: هل لديك أية تعليقات عامة أو خاصة عن هذا الموضوع؟ |
Question # 8: Do you have any other general or specific comments on this topic?
|
William Catalona: بنتيجة التحليل النهائي، يعد سرطان البروستات السبب الرئيسي الثاني المسبب للوفيات لدى الرجال في الولايات المتحدة وكذلك في العديد من الدول الأخرى. ينشأ بصمت ويبقى بالمرحلة القابلة للشفاء لفترة من الزمن، قبل أن ينسل بصمت إلى المرحلة غير القابلة للشفاء. لا توجد طريقة مُثبَتة لتفادي سرطان البروستات العدواني ولا توجد وسائل لعلاجه بمجرد وصوله إلى مرحلة متقدمة. لذا، ولتقليل المعاناة والوفاة بسرطان البروستات، يجب أن يجري كشفه مبكراً، وأكثر طريقة فعالة في الكشف المبكر هي تحري PSA.
بمجرد أن يثبُت تشخيص السرطان، ينبغي أن يُقرَّر العلاج بتقييم واصمات الورم والمريض. أثبتت دراسة ERSPC أن الشفاء ممكن عند الضرورة بإظهار مقدار التراجع في معدل الوفيات بسرطان البروستات والبالغ 20% بين الرجال الذين قاموا بالتحري (وكما ذُكر سابقاً، تصل النسبة إلى 31% بعد التعديل لحذف تأثير الخلط والمرضى غير الملتزمين). إثبات فائدة بيانات معدل الوفيات تُظهِر تراجعاً في معدل الوفيات بسرطان البروستات في الولايات المتحدة مقداره 40% والبيانات الواردة من منظمة الصحة العالمية التي تكشف تراجعاً مماثلاً لمعدل الوفيات بسرطان البروستات في الدول التي تطبِّق تحري PSA، ومعدلات ثابتة أو حتى متزايدة في الدول التي لا تطبِّق التحري.
الهدف من التحري هو كشف السرطانات التي قد تسبب المعاناة والوفاة، لكن يمكن للتقصي أيضاً أن يكشف السرطانات التي قد لا تسبب أعراضاً أبداً. حالياً، وبسبب القدرات المحدودة للتمييز بين السرطانات غير المؤذية والسرطانات القاتلة، يجري علاج معظم السرطانات.
ظهر الترصد الفعال والمعالجة البؤرية كاستراتيجيات للحماية من العلاج المفرط. إلا أنه ينبغي على الأطباء أن ينتبهوا إلى ألا يلقوا الطفل في مغطس الماء. حيث أن الترصد أو المعالجة البؤرية قد تؤخران العلاج المنقذ للحياة عند المرضى الذين لديهم ورم بدئي غير متقدم. قد يقع البعض في الفخ ويصبحوا مجبرين على المرور بمعاناة كان من الممكن تفاديها والموت بسرطان البروستات.
"التقليل من التشخيص" و "التقليل في العلاج"، مثل، كشف السرطانات المنتشرة إلى ما بعد البروستات والتأخير غير الضروري في تقديم العلاج الكافي للسرطانات القابلة للعلاج، على الترتيب، هي أيضاً من المخاوف المهمة التي لم تلق اهتماماً كبيراً كالاهتمام بفرط التشخيص.
أخيراً، يقع على عاتق الأطباء المعالجين وحدهم ضمان تلقي المرضى علاجاً فعالاً عالي الجودة لزيادة معدلات الشفاء وتقليل الآثار الجانبية.
|
| |
