تموز (يوليو) 2013 -SCLA - مجلة التشخيص المخبري

المجلد 6 , العدد 10 , شعبان 1434 - تموز (يوليو) 2013

انتشار عوز فيتامين D₃ وعلاقته بالكثافة العظميّة المعدنيّة في مرضى سوريين خاضعين لمعالجة جهازيّة طويلة الأمد بالقشرانيّات السّكريّة

Prevalence of Vitamin D₃ Deficiency and Relation to Bone Mineral Density in Syrian Patients Undergoing Long-Term Systemic Glucocorticoid Treatment

د. نجوى العبد الجّبار^[1]، أ. د ريما سيّد حسن^[2]، و د. لمى يوسف^[1]

Abdul Jabbar N;^[1] Sayed Hassan R.^[2] and Youssef L.^[1]

[1] قسم الصيدلانيّات والتكنولوجيا الصيدلانيّة، كليّة الصيدلة، جامعة دمشق
[2] قسم الأمراض الباطنة، كليّة الطب، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University.

الملخص Abstract

الخلفيّة: يشكّل عوز فيتامين D أو عدم كفايته وباءً عالميّاً صامتاً. ولهذه المشكلة الصحيّة أهميّة خاصّة لدى الجمهرات عالية الاختطار مثل المرضى الخاضعين لمعالجة جهازيّة طويلة الأمد بالقشرانيات السّكريّة.
الهدف: هدفت هذه الدّراسة إلى تقييم انتشار عوز/ عدم كفاية فيتامين D في جمهرةٍ من المرضى السوريين الخاضعين لمعالجة جهازيّة طويلة الأمد بالقشرانيات السّكريّة وعلاقته بقياسات الكثافة المعدنيّة للعظم BMD.
الطرق: أُجريت هذه الدراسة المقطعيّة في مستشفى المواساة الجامعي على مرضى معالجين بالقشرانيات السّكريّة مدّة تفوق ثلاثة أشهر. أجريت قياسات الكثافة العظميّة المعدنية BMD للفقرات القطنيّة (L2-L4) وعنق الفخذ للمرضى جميعهم باستعمال مقياس الأشعة السينيّة مضاعفة الطاقة(DXA) . جمعت عيّنات الدّم لقياس تراكيز 25-hydroxy vitamin D المصليّة باستخدام مقايسة مناعيّة باللمعان الكيميائي الكهربائي ECLIA.
النتائج: بلغ عدد المحقّقين لشروط التّضمين في هذه الدّراسة 81 مريضاً ومريضة (74.1% من الإناث، بمتوسط أعمار 42.1±14.2 عاماً). كانت مستويات فيتامين D في المجال السوي (25(OH)D₃>30 نغ/ مل) لدى 29% من المرضى فقط. وكان نقص الفيتامين D أكثر شيوعاً لدى النساء بالمقارنة مع الرجال (%58.3 مقابل 23.3%) p=0.03)). وكان متوسط قيم الـ BMD لعنق الفخذ لمجموعة المرضى الذين يعانون من عوز فيتامين D أقلّ منه لدى المجموعة سوية الفيتامين D (p<0.05). الإستنتاج: تثبت هذه الدّراسة وبوضوح الانتشار الكبير لعوز/عدم كفاية فيتامين D في عيّنةٍ من المرضى السوريين الخاضعين لمعالجة جهازيّة طويلة الأمد بالـ GC.

Background: Vitamin D inadequacy (deficiency/insufficiency) constitutes a largely unrecognized silent epidemic worldwide. This health problem is of particular importance in high risk populations including patients undergoing long-term systemic glucocorticoid (GC) treatment.
Objective: This study aimed at evaluating the prevalence of vitamin D deficiency/insufficiency in a cohort of Syrian patients undergoing long term systemic GC therapy in relationship with bone mineral density (BMD) measurements.
Methods: This cross-sectional study was conducted on patients undergoing GC for over three months in Al Mouassat teaching hospital. BMD at lumbar spine (L2-L4) and femoral neck were prospectively measured using Dual energy X-ray Absorptiometry (DXA). Blood samples were collected for total serum 25-hydroxyvitamin D and assayed using electrochemiluminescence immunoassay (ECLIA).
Results: A total of 81 patients were evaluated (74.1% females; age 42.1±14.2 years). Only 29% of the patients were Vit D sufficient (i.e; 25(OH) D>30 ng/ml). Moreover hypovitaminosis D was more prevalent in women than men (58% vs. 23.3%) (p=0.03). Mean femoral BMD was lower in Vitamin D deficient patients than normal Vitamin D group (p<0.05). Conclusions: This study proves the high prevalence of hypovitaminosis D in a cohort of Syrian patients on chronic systemic GC therapy.

المقدمة Introduction

يعدّ تخلخل العظام داءً هيكلياً جهازيّاً يتّسم بانخفاضٍ في كتلة العظم وحدوث تردٍ في البنية المعماريّة المجهريّة للنسيج العظمي، مما يؤدي إلى زيادةٍ في هشاشية العظم وقابليته للكسر. ويتميز بضياعٍ مترقٍ متواز في كلٍّ من معدن العظم ومطرسه matrix. يصنّف تخلخل العظام إلى تخلخلٍ أوليّ Primary Osteoporosis وهو يشمل تخلخل العظام المتعلق بسن الأياس (النمط الأول)، والمتعلق بالتّقدّم بالعمر (النّمط الثاني)، والتّخلخل مجهول السبب؛ وتخلخل عظامٍ ثانويٍّ Secondary Osteoporosis، والذي يعرّف بأنّه فقد العظم الناجم عن بعض الأمراض والأدوية والتي تأتي في مقدّمتها زمرة الستيرويدات القشريّة السكرية (GC)glucocorticosteroids (1-3). تكبح الـ GC تكاثر بانيات العظم osteoblasts وتثبط قيامها بوظائفها، كما تكبح إنتاج مكونات مطرس العظم مثل الكولاجين من النمط الأول. وينجم عن هذه التّأثيرات تثبيطٌ لعملية تشكل العظم. وعلى جبهة ناقضات العظم osteoclasts، تقوم الـ GC بزيادة عددها عن طريق كبح استماتتها الخلوية، وتسبب تناقصاً في الخلايا العظمية، ممّا يؤثر على قوة العظم وصلابته، وتزيد بالتّالي من عملية ارتشاف العظم. وإضافةً إلى هذه التّأثيرات المباشرة على العظام، تنقص الستيرويدات القشريّة من امتصاص الكالسيوم الهضمي وتزيد إطراحه البولي، وتؤثر على محور GH وIGH-1، وتكبح المحور الوطائي– النخامي- الكظري، ممّا يؤدي إلى انخفاض في إفراز الهرمونات الجنسية، كما تتسبب في حدوث ضعف عضلي. وتتضافر هذه الآليات لإحداث تخلخل العظام الذي يترافق بإمراضية عالية وازدياد في معدل الوفيات النّاجمة عن الكسور التي تعد أحد أهم مضاعفاته (3-5(.
يُعدَ عوز فيتامين د Vit D واحداً من أكثر الأسباب التي تساعد على انخفاض الكتلة العظميّة مقاسةٌ باستخدام DXA لدى البالغين. ويُنسب لفيتامين D عددٌ من الأدوار التي تُبرز أهميته في امتصاص الكالسيوم من السبيل المعوي المعدي، والمحافظة على الاستتباب الداخلي للكالسيوم، وسلامة ومصونيَة الهيكل العظمي وقوة العضلات. ينجم عوز/عدم كفاية فيتامين د عن نقص المتناول الغذائي منه، بالإضافة إلى تجنّب أو نقص التعرض لأشعة الشمس، ويترافق هذا مع اعتلال عضلي هيكلي، وفرط نشاط دريقات ثانوي مزمن وتخلخل العظام (6-8(.
هنالك ترابط وثيق بين زيادة انتشار ظاهرة تخلخل العظام وتفشي عوز/عدم كفاية فيتامين د، حيث يُنَظر إلى مستويات مصليّة من فيتامين د 25(OH)D تفوق الـ 80-75 نانومول/ مل (30-32 نانوغرام/ مل) على أنّها تصون من اختطار السقوط وحدوث الكسور، وتترافق هذه التّراكيز مع امتصاص أعظميٍّ للكالسيوم من الأمعاء، بما يضمن المحافظة على عملية تمعدن طبيعية للعظم. ولهذا، ينبغي ضبط مستوى فيتامين د في المصل لدى المرضى جميعهم الذين يعانون من نقص كثافة العظم أو من تخلخل العظام عند قيمة أعلى من 30 نانوغرام/ مل والقيام بتقييمٍ لنجاعة المعالجات اعتماداً على معايرة يعوّل عليها (9-11).
يعدّ انتشار تخلخل العظام مشكلةً صحيةً صامتةً يتعاظم اختطارها في سورية بسبب التزايد الحاصل في معدلات الأعمار التنبؤيّة life expectancy وعدم كفاية الوعي الصحّي حول طرق الوقاية والتدبير. كما تفتقر منظومة الصحة الوطنيّة إلى دراسات تتقصّى العلاقة بين انتشار تخلخل العظام وعوز/ عدم كفاية فيتامين D في الأسوياء والجمهرات مرتفعة الاختطار، مثل المرضى الخاضعين لمعالجة طويلة الأمد بالقشرانيّات السّكريّة. لهذه الأسباب، هدفت هذه الدّراسة إلى تقييم انتشار عوز/ عدم كفاية فيتامين D لدى مرضى معالجين بالقشرانيّات السّكريّة الجهازيّة لأمدٍ طويل، وتقصي إمكان وجود علاقة بين مستويات فيتامين D والكثافة المعدنيّة للعظام لدى هؤلاء المرضى.

المواد الطّرق Materials and Methods

اشتملت شروط التّضمين في الدّراسة أن يكون المرضى من كلا الجنسين وخاضعين لمعالجة جهازية بالقشرانيّات السّكريّة بجرعة تعادل 5 ملغ من البريدنيزولون أو أكثر ولمدةٍ تتجاوز ثلاثة أشهر لأسباب مرضية موجبة.

مرضى الدّراسة
ضمّت جمهرة الدّراسة 81 مريضاً ومريضة؛ بلغ عدد الإناثn=60 مريضةً (74.07%)، وكان متوسط أعمار المجموعة 42.1±14.2 عاماً (المتوسّط الحسابي ± الانحراف المعياري)، وتراوح المدى العمري بين 20-79 عاماً.

الاعتيان Sampling
بُزِلَ 5 مل من الدم الوريدي بعد صيام ليلةٍ كاملةٍ إلى أنبوب جاف، نبذت عيّنات الدّم بمنبذة من نوع Jouan B 3.11، ثم وزّع المصل إلى أنابيب إيبندورف وحُفِظَ في الدّرجة -80°C، جمّدت المصول لمرةٍ واحدةٍ فقط وجرى التذويب قبل إجراء المقايسات مباشرة.

مقايسة 25(OH)D₃
عيّنت التّراكيز المصليّة لـ 25(OH)D₃ باستعمال عتيدة من شركة Roche تعتمد مقايسةً مناعيّةً باللمعان الكيميائي الكهربائي electro-chemiluminescence immunoassay (ECLIA)، وذلك باستعمال جهاز Elecsys في مستشفى الأسد الجامعي.

قياس كثافة العظم المعدنية Bone Mineral Density (BMD)
جرى تقييم كثافة العظم المعدنية (BMD) بطريقة قياس الأشعة السينيّة مضاعفة الطاقة (DXA) وذلك باستعمال جهاز GE-Lunar DPX-NT في مستشفى المواساة، حيث خضع مرضى الدّراسة جميعهم لإجراء قياسات الـ BMD في منطقتين؛ الفقرات القطنيّة Lumbar Spine (L2-L4) وعنق الفخذ Femoral Neck.

الاختبارات الإحصائية المطبقة
اعتمد برنامج SPSS لتحليل البيانات إحصائيّاً، واشتملت الاختبارات المطبّقة كلاً من اختبار ستيودنت T- Test)) لدراسة الفروق في تراكيز فيتامين D، ومعامل الارتباط بيرسون Pearson correlation لدراسة العلاقة بين كثافة العظم المعدنية وفيتامين D. وعُدّ الفارق معتدّاً به إحصائيّاً إذا كانت قيمة 0.05>P Value.

النتائج Results

بلغ متوسط التراكيز المصليّة لـ 25(OH)D₃ في مجموعة المرضى المعالجين بالـ GC قيمةً قدرها 22.8±9.8 نانوغرام/ مل (متوسّط ± انحراف معياري)، وجاءت قيم 25(OH)D₃ ضمن المجال السوي (< 30 نغ/ مل) لدى29 % من المرضى فقط، في حين بيّنت نتائج هذه الدّراسة وجود نسبة تقارب الـ 22% من المرضى الذين يعانون من عدم كفاية فيتامين D (21-30 نغ/ مل) ووصلت نسبة المرضى الذين يعانون من عوز فيتامين D₃ (% 20 نغ/ مل) إلى ما يقارب الخمسين بالمئة (49%) (الشكل 1). بلغ متوسط تراكيز الـ 25(OH)D₃ لدى النساء 21.44± 9.97نغ/ مل، مقابل 26.65±6.27 نغ/ مل لدى الرجال، وكان الفارق بين المجموعتين معتداً به إحصائيّاً (p = 0.03)، كما كان عوز فيتامين D أشيع لدى النساء منه لدى الرجال، حيث بيّنت النتائج أنّ نسبةٌ تقارب الـ %58.3 من النساء تعاني من عوز فيتامين D، كما تعاني نسبة قدرها 18.3% من عدم كفايته، ممّا يحصر نسبة الإناث اللواتي يمتلكن تراكيز مصليّة سويّة من فيتامين D في 25.4% فقط. في حين لم تتعدَ نسبة الرّجال الذين يعانون من عوز فيتامين D وعدم كفايته 23.8% و33.3%، على التّرتيب، مما يرفع نسبة الرّجال الذين يتمتعون بكفايةٍ من فيتامين D إلى ما يقارب الـ 43%، وكان الفارق بين الجنسين معتداً به إحصائيّاً (P= 0.03)، في حين لم نجد اختلافاً في حالة فيتامين D وفقاً للعمر وفي كلا الجنسين (الجدول 1).

تقصّي وجود علاقة ارتباط بين كثافة العظم المعدنيّة والمستويات المصليّة لفيتامين D
لدى دراسة إمكان وجود علاقة بين التراكيز المصلية لـ 25(OH)D₃ وقيم BMD، تبيّن وجود علاقة ارتباط إيجابيّة ضعيفة (P=0.017، r= 0.3). وبيّنت نتائجنا تأثير حالة فيتامين D على قيم كثافة العظم المعدنية في منطقة عنق الفخذ، حيث كان متوسط قيم الـ BMD في مجموعة المرضى الذين يعانون من عوز فيتامين D أقل من متوسّط BMD لكلٍ من مجموعة المرضى الذين لديهم تركيز فيتامين D طبيعياً (P=0.031)، ومجموعة المرضى الذين يعانون من عدم كفاية فيتامين D (P=0.036). ولكن لم يكن لحالة فيتامين D تأثير ذو دلالةٍ إحصائيّة على قيم كثافة العظم المعدنية في منطقة الفقرات القطنية (الشكل 2).

دراسة علاقة جرعة فيتامين D بالمستويات المصليّة لـ 25(OH)D₃
على الرغم من تلقي ما يقارب الـ 61% من مرضى هذه الدّراسة معالجة داعمة من فيتامين D₃ وذلك بجرعة متوسّطة قدرها 1043±616 وحدة دولية/ يوم، إلا أنّ (19/49) 38.8% فقط من هؤلاء المرضى الذين وصف لهم فيتامينD₃ قد تحققت لديهم المستويات العلاجية المطلوبة في المصل. وهذه النتيجة قد تعكس ضعف فعّالية الأدوية التي يتناولها المرضى أو عدم كفاية جرعة فيتامين D. ولدى تقصينا لتأثير جرعة فيتامين التي يتلقاها المرضى على المستويات المصليّة لـ 25(OH)D₃، تبيّن أنّ متوسّط تراكيز 25(OH)D₃ لدى المرضى الذين يتناولون جرعة أصغريّة تتراوح بين 100-200 وحدة دوليّة/اليوم من فيتامين D كان مطابقاً لمتوسّط تراكيز فيتامين D₃ لدى المرضى الذين لم يتلقوا أيّة معالجة من الفيتامين D، كما لم تتجاوز نسبة المرضى الذين كانت مستويات 25(OH)D₃ ضمن المجال السوي (> 30 نغ/ مل) 15% في كلتا فئتي المرضى. في حين ضاعفت جرعة تتراوح بين 400-600 وحدة دوليّة/ اليوم من نسبة المرضى المحققين لمستويات سويّة من 25(OH)D₃، حيث وصلت هذه النّسبة إلى 33%، وكان متوسط تراكيز 25(OH)D₃ لدى هذه الفئة من المرضى 24.59.1± نغ/ مل (متوسّط ± انحراف معياري). وكان اللافت للنظر أنّ جرعةً قدرها 800-2400 وحدة دوليّة/ اليوم من فيتامين D، وهي جرعة متوافقة مع التّوصيات الواردة في الدلائل السّريريّة لتدبير تخلخل العظام المحدث بالقشرانيّات السّكريّة (9-10)، كانت الأقدر على زيادة تراكيز 25(OH)D₃ وصولاً إلى 9.3±27.4 نغ/ مل. وبالتّوازي مع هذه الزيادة الملموسة في متوسّط التراكيز المصليّة لفيتامين D، تمكّن 46.7% من المرضى من تحقيق مستويات مصليّة سوية من الـ 25(OH)D₃ (الجدول 2).

المناقشة Discussion

تترافق الاستطبابات التي تتطلّب استعمال الـ GC مع إمراضية عالية غالباً ما تجعل المريض عرضةً لأن يعاني عدم كفاية فيتامين D أو عوزه وذلك لعدة أسباب أهمها الحالة المرضية التي قد تجبر المرضى على ملازمة المنزل لفترات طويلة، ممّا يؤدّي إلى قلة تعرضهم لأشعة الشمس، (على سبيل المثال يجب على مرضى الذئبة الحمامية تجنب الضوء في الهجمات الحادة)، والمشاكل الكلوية التي ترافق بعض الأمراض التي تستدعي وصف الـ GC وتؤثر سلباً على استقلاب فيتامين D، ونقص امتصاص الكالسيوم وفيتامين D من الطعام نتيجة لسوء الامتصاص الذي يرافق الهجمات الحادة لدى مرضى داء كرون والتهاب القولون القرحي.
كان من الملاحظ أنّ تراكيز فيتامين 25(OH)D₃ في مصول المرضى الداخليين (8.04±19 نانوغرام/ مل) كانت أقلّ من نظيراتها لدى المرضى الخارجيين (10.1±24.9 نانوغرام/ مل) وكان الفارق بين المجموعتين معتداً به إحصائيّاً (P=0.007). وحيث أنّنا أثبتنا وجود علاقة بين تراكيز فيتامين D في المصل وقيم الـ BMD في منطقة عنق الفخذ، فإنّ المريض الداخلي معرض بصورةٍ أكبر للإصابة بتخلخل العظام في منطقة عنق الفخذ نظراً لعدم كفاية فيتامين D أو عوزه لديه.
لدى دراسة علاقة التراكيز المصليّة للفيتامين D بقيم الكثافات المعدنيBMD ، حسب مقياس DXA، في المنطقتين الفقريّة القطنيّة Lumbar Spine وعنق الفخذ Femoral Nec، أظهرت دراستنا وجود فوارق في متوسط الكثافات المعدنية للعظم BMD في منطقة عنق الفخذ بين مجموعة المرضى الذين يعانون من عوز فيتامين D وكلٍّ من مجموعة المرضى الذين لديهم تراكيز فيتامين D سوية ومجموعة المرضى الذين يعانون من عدم كفاية فيتامين D، وغاب هذا التأثير في منطقة الفقرات القطنية، وقد يعزى هذا الاختلاف المشاهد بين موقعي القياس إلى الاختلاف في نوعيّة العظم وتركيبه بين هاتين المنطقتين (12).
على الرّغم من أنّ سورية تعدّ واحدة من الدول المشمسة في الغالبيّة العظمى لأيام السّنة وأنّ جمعنا للعيّنات كان في أشهر الصيف أو تالياً مباشرة لفصل الصيف، الذي يعدّ الفترة المشمسة الأعظميّة، فإنّ نتائج هذه الدّراسة تشير وبوضوح إلى الانتشار الكبير لعوز/ عدم كفاية فيتامين D في فئةٍ تعدّ بأمسّ الحاجة إلى مستويات سويّة من 25(OH)D₃، كما تبيّن ضرورة إعادة النّظر في الجرعة الداعمة الموصوفة من فيتامين D في المرضى المعالجين بالـ CS.
لذلك نقترح في هذه الدّراسة تقصي انتشار نقص فيتامين D في جمهرةٍ ممّثلةٍ من السوريين الأصحاء، ومقارنة طرق المعايرة ومدى مضبوطيتها ودقّتها. ويبرز جليّاً ضرورة زيادة الوعي المجتمعي لأهميّة التعرض لأشعة الشمس وتناول الأطعمة المعززة بفيتامين D، واستخدام معالجات داعمة بجرعات عالية من فيتامين D (كحدٍّ أدنى 1000 وحدة دولية)، لدى المرضى ذوي الاختطار المرتفع لتطوّر تخلخل العظام، بهدف المحافظة على مستويات سويّة من فيتامين ( 25(OH)D₃?30 نغ/ مل).

المراجع References

1-Bone Health and Osteoporosis. A Report of the Surgeon General: Diseases of Bone. 40-65, 2004.

2-Kelman A. and Lane NE.
The management of secondary osteoporosis.
Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 19(6): 1021–1037, 2005.

3-Leong GM; Center JR; Henderson NK. and Eisman JA.
Glucocorticoid-induced osteoporosis: Basic pathological mechanisms, clinical features, and management in the new millennium. In: Marcus R. Feldman and Kelsey D.
J. (eds.) Osteoporosis, 2nd ed. 2.
Academic Press, San Diego, CA, USA, 169-193, 2001.

4-Mazziotti G; Angeli A; Bilezikian JP; Canalis E. and Giustina A.
Glucocorticoid-induced osteoporosis: an update.
TRENDS in Endocrinology and Metabolism, 17(4): 144-149, 2006.

5-Lai-Wa Kwok and Lai-Shan Tam.
Recent Advances in the Management of Steroid-Induced Osteoporosis.
Hong Kong Bull Rheum Dis; 8: 12-18, 2008.

6-Heckman GA. et al.
Effect of vitamin D on bone mineral density of elderly patients with osteoporosis responding poorly to bisphosphonates.
BMC Musculoskeletal Disorders, 3: 6, 2002.

7-Geller JL. and Adams JS.
Vitamin D Therapy.
Current Osteoporosis Reports 6: 5-11, 2008.

8-Geller JL; Hu B; Reed S; Mirocha J. and Adams JS.
Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-treated patients.
Endocr Pract. 14(3): 293-297, 2008.

9-Grossman JM. et al.
American College of Rheumatology 2010 Recommendations for the Prevention and Treatment of Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Care & Research, 62(11): 1515-1526, 2010.

10-Royal College of Physicians. Glucocorticoid-induced osteoporosis: guidelines for prevention and treatment.
A concise guide to prevention and treatment.
London: Royal College of Physicians, 2002.

11-Papaioannou A. et al.
Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada.
CMAJ 182(17): 1829-1830, 2010.

12-Laan RF. et al.
Differential effects of glucocorticoids on cortical appendicular and cortical vertebral bone mineral content.
Calcif Tissue Int, 52: 5-9, 1993.

المجلد 6 , العدد 10 , شعبان 1434 - تموز (يوليو) 2013

SCLA