بحث في أعداد المجلة
الجملة  
المؤلف   
 

المجلد 6 , العدد 2 , رجب 1432 - تموز (يوليو) 2011
 
الأنَّمَاطُ الجينِيّةHLA-DQB1 في السُّكَّرِيُّ المناعي الذاتي الخافِي عند البالغين والسكري التقليدي نمط 1 في اللاذقية
HLA-DQB1 Genotypes in Latent Autoimmune Diabetes of Adults and Classic Type 1 Diabetes in Latakia
د. أيمن الفروي1، د. إسماعيل أرشوكية2، أ. م. د. محمد عماد خياط1 وأ. د. منيف مرعي1
AL Farwi A1; Arshouukeih I2; Khayat M I1 and Murei M2
كلية الطب، جامعة تشرين1؛ الهيئة العامة للتقانة الحيوية، وزارة التعليم العالي، دمشق، سورية2
1Faculty of Medicine, Tichreen University; 2General Commission of Biotechnology, Ministry of High Education, Damascus, Syria
الملخص Abstract
المقدمة: تهدف هذه الدراسة إلى استعراف ترابط تواتر الأنماط الجينية HLA-DQB1 لدى مرضى مصابين بالسكري المناعي الذاتي الخافي للبالغين (LADA) وبالسكري التقليدي نمط 1 في مدينة اللاذقية/ سورية.
المواد والطرق: جرى تقييم مجموعة مرضى LADA (بأعمار 35-75 عاماً) وسكريين نمط 1 (بأعمار 4-33 عاماً) بتعابير الأنماط الجينية DQB1 المؤهبة والمُحَصِّنة بالمقارنة مع شاهد طبيعي.
النتائج: أظهرت نتائجنا أن هنالك زيادة يُعتد بها في النمط الجيني HLA-DQB1 *0302/x المؤهب (x = أي أليل DQB1 مرتبط آخر) بالمقارنة مع مجموعة الشاهد الطبيعي (56.25 مقابل 7.1 %؛ p = 0.007). اكتشف تواتر للأنماط الجينية عالية الاختطار 0201/x* (79.2 مقابل 7.1%؛ p = 0.0001>) و*0302/x (58.3 مقابل 7.1%؛ قيمة p = 0.002) و*0201/*0302 (45.8 مقابل 0%؛ p= 0.003) لدى السكريين التقليديين نمط 1 بالمقارنة مع مجموعة الشاهد الطبيعي. إن الاعتداد للـ /x 0601* كنمط جيني محصّن كان مرتبطاً سلبياً مع الأشخاص التقليديين نمط 1 لكن ليس مع مرضى LADA (35.7 مقابل 0%: قيمة p = 0.004).
الاستنتاج: أوضحت الدراسة الاعتداد للأنماط الجينية HLA-DQB1 المرتبطة بالأَلائِل المؤهبة 0201* و*0302 وبالأليل المحصّن 0601* في السكري التقليدي نمط 1. بينما كان الأليل المؤهب *0302 مرتفعاً بشكل يُعتد به لدى مرضى LADA.  
Introduction: This study aims to identify the frequency of HLA-DQB1 genotypes association in patients with latent autoimmune diabetes of adults (LADA) and classic type 1 diabetes in the city of Latakia/ Syria.
Materials and Methods: LADA patients (aged 35-75 years) and type 1 diabetics (4-33 years) were evaluated in terms of susceptible and protective DQB1 genotypes in comparison with normal control.
Results: Our results showed that there is significant increase in HLA-DQB1
*0302/x (x= any other associated DQB1 allele) susceptible genotype in comparison with normal control group (56.25 vs. 7.1 %; p=0.007). In classic type 1 diabetics, the frequency of high-risk genotypes *0201/x (79.2 vs. 7.1%; p= < 0.0001), *0302/x (58.3 vs. 7.1%; p=0.002), and *0201/*0302 (45.8 vs. 0%; p=0.003) was significantly detected in comparison with the normal control group. The significance of *0601/x as a protective genotype was negatively associated with classic type 1 subjects but not with LADA patients (35.7 vs. 0%; p=0.004).
Conclusion: The study clarifies the significance of HLA-DQB1 genotypes associated with *0201 and *0302 susceptible alleles and *0601 protective one in classic type 1 diabetes. However, only the *0302 susceptible allele was significantly increased in LADA patients.  
المقدمة Introduction 
على الرغم من تصنيف السكري إلى نمطين رئيسين النمط 1 (مناعي ذاتي غالباً) ونمط 2 (مقاوم للأنسولين)، إلا أن هنالك شكلاً لا يمكن تصنيفه ضمن هذين النمطين ويظهر بأنه متداخل بينهما. أطلق على هذا النمط تسمية السكري المناعي الذاتي الخافِي عند البالغين latent autoimmune diabetes of adults (LADA) (1)، ويصنف حالياً كسكري نمط 1 بطيء الترقي بدلاً من سريع الترقي (2-5). يتظاهر هذا النمط من السكري عادة لدى مرضى بالغين بعمر 35 عاماً وما فوق (6-9) ولكنه يتشابه إلى حد ما من حيث المظاهر الجينية والمناعية والاستقلابية مع السكري التقليدي نمط 1 (4، 5، 8، 10، 11).
أظهرت الدراسات السابقة، تشخيصياً، أهمية تقييم السكري نمط 1 بالاعتماد على دراسة الأضداد الذاتية ضد مستضدات خلايا βالبنكرياسية (1-6، 8، 9، 11). يشكل LADA، في أوروبا، حوالي 10% من حالات السكري نمط 2 عند البالغين (4، 12) بالمقارنة مع 16% في الصين (9) و17.7% في سورية (13)، وبذلك يعد LADA أكثر شيوعاً من النمط 1 التقليدي الذي يشكل نسبة 5-10% من المصابين بالسكري (14).
في السبعينات من القرن الماضي (15)، اكتشف دور جينات معقد مستضدات الكريات البيض البشرية (HLA)human leucocyte antigens المتوضعة على الصبغي 6 p21.3 (16)، في الاستعداد الوراثي للسكري نمط 1، حيث حددت الاختبارات الجينية الجزيئية ألائل معينة محصّنة أو مُؤهّبة للإصابة بالسكري نمط 1.
وعالمياً ركزت أغلب دراسات الأنماط الجينية لنظام HLA في السكري نمط 1 على الأطفال، بينما كانت الدراسات التي أجريت على النمط 1 لدى البالغين قليلة نسبياً. وأوضحت الدراسات السابقة أن ألائل DQB1 *0302 و*0201 (17-30)، اللتان تعملان على اختلال التوازن الارتباطي مع الأنماط الفردانية DR4 و DR3 (التي تتألف من مشاركة نوعية لمورثات الصنف II DQA1 وDQB1 وDRB1)، على الترتيب، تلعب دور عوامل مؤهبة في الفيزيولوجيا المرضية للسكري نمط 1. بينما أظهرت الأنماط الفردانية DR2 الحاوية على ألائل DQB1 *0602 أنها ذات تأثير محصّن من السكري نمط 1 (17، 24، 26-30).
يمتلك المرضى المصابين بـ LADA غالباً جينات منظومة HLA والتبدلاات المناعية المشاهدة في النمط السكري 1 نفسها. خلصت بعض الدراسات إلى أن الأنماط الجينية DQB1 *0302 و *0201 أقل انتشاراً عند مرضى السكري نمط 1 لدى البالغين مما هي عليه عند الأطفال (25، 26، 31) بينما أظهرت دراسات أخرى زيادة انتشار تلك المؤهبة لدى مرضى LADA وسكري نمط 1 لدى البالغين بالمقارنة مع عينة الشاهد أو مرضى نمط 2 (5، 6، 8، 10-11، 32-35). من جهة أخرى لوحظ زيادة تواتر الأنماط الجينية المحصّنة مع ازدياد عمر حدوث السكري LADA (6، 26، 33، 35).
تهدف هذه الدراسة إلى استعراف تواتر الأنماط الجينية HLA-DQB1 المؤهبة للمرض لدى مجموعة مرضى LADA ومقارنتها بتلك الموجودة في السكري التقليدي نمط 1 في اللاذقية/ سورية.  
المواد والطرق  
عينة الدراسة: اشتملت الدراسة على 16 مصاباً بـ LADA مشخصين سابقاً من كلا الجنسين من مراجعي مركز السكري في اللاذقية. تراوحت أعمار المرضى بين 35 و75 عاماً وجرى استبعاد المرضى الذين اخضعوا للأنسولين خلال فترة ستة أشهر الأولى من الإصابة بالمرض، كذلك جرى استبعاد المرضى المصابين بسرطان أو بمرض مناعي ذاتي أو باضطراب في وظيفة الدَّرَقِيَّة عند بدء الدراسة أو الذين يتناولون مضادات الالتهاب اللا ستيرويديّة NSAID أو المصابين بعَدْوَى في الأسبوعين السابقين لبدء الدراسة. كما شملت الدراسة عينة من 24 مريضاً سكرياً تقليدياً نمط 1 بأعمار تتراوح بين 4-33 عاماً مسجلين في مركز السكري ومشخصين سابقاً كمرضى سكري نمط 1 وفقاً لمعايير منظمة الصحة العالمية.
دُرست عينة شاهد طبيعي مؤلفة من 14 شخصاً سليماً من كلا الجنسين بأعمار 35-71 عاماً، حيث جرى انتقاء عينة الشاهد وفقاً لمعايير منظمة الصحة العالمية (7) فقط من الأشخاص ذوي اختبار تحمل السكر طبيعي وسلبيي الأضداد المناعية الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية β البنكرياسية مع عدم وجود قصة عائلية لمرض سكري لديهم.
الدراسة المخبرية: جمعت عينات المصل (5 مل دم وريدي على أنبوب جاف) وعينات البلازما (10 مل دم وريدي على أنبوب EDTA) بعد مقابلة المريض بين الساعة 8 إلى 10 صباحاً في مركز السكري في اللاذقية. جرت كافة الاختبارات في مختبر مستشفى الأسد الجامعي في اللاذقية.
قياس الأضداد المناعية الذاتية: جرى تأكيد التشخيص بالإصابة بالسكري المناعي الذاتي في المجموعات المرضية بناء على الإيجابية لواحد على الأقل من الأضداد المناعية الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية مثل الأضداد الذاتية المضادة لخلايا الجزيرية (ICA) islet cells antibodies أو أضداد إنزيم نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك Glutamic Acid Decarboxylase Antibodies (GADA) أو أضداد بروتين التيروزين فسفاتاز IA-2 أو أضداد الأنسولين IAA.
جرى تقيم الأضداد المناعية الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية مثل الأضداد الذاتية المضادة للخلايا الجزيرية (ICA) Islets Cells Antibodies أو أضداد إنزيم نازعة كربوكسيل حمض الغلوتاميك GADA أو أضداد بروتين التيروزين فسفاتاز IA-2 أو أضداد الأنسولين IAA في كافة المجموعات المدروسة، حيث أجريت كافة المقايسات في مختبر مستشفى الأسد الجامعي باللاذقية وذلك باستخدام المقايسة المناعية الإنزيمية (شركة Medipan Diagnostica الألمانية). وأجريت عينات شاهد منخفض ومرتفع أثناء إجراء المقايسات وذلك لضبط النتائج. اعتمدت عتبة الايجابية لكلٍ من الأضداد المناعية الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية ((36 حسب الجدول 1:  
التنميط الوراثي لألائل HLA-DQB1:
استخلص الـ DNA من عينات الدم الوريدي (أنبوب EDTA 10 مل) باستخدام عَتيدَة Nucleo Spin® Blood (شركة MACHERY-NAGEL GmbH الألمانية) وأجري التنميط الوراثي لألائل DQB1 بواسطة
عتيدة HLA-DQB1 SSP منخفضة التمثيل (المصنعة في برنامج الطعوم التعاونية CTS في جامعة هايدلبرغ/ ألمانيا). أُجري الرَحَلاَنٌ الكَهْرَبِيّ على هلامة الآغاروز 2%.
اشتملت الطريقة المستخدمة عينة شاهد إيجابي وأخرى سلبي مرفق مع العتيدة (الشكل 1) واستخدام إنزيم بُوليميِراز الـ DNA (Taq DNA polymerase) المصنع في شركة Fermentas وفقاً للإجراءات المطلوبة والمنصوح بها في العتيدة المستخدمة. جرى تفسير النتائج بالاعتماد على الجدول المرفق مع العتيدة.
الدراسة الإحصائية: جرت المقارنة بين تواتر ألائل DQB1 في مجموعة LADA والسكري التقليدي نمط 1 وبين عينة الشاهد باستخدام اختبار X2. جرى كذلك حساب معدل الأرجحية (OR) مع مجال ثقة 95% للأنماط الوراثية للـ HLA-DQB1 بالنسبة للمجموعتين المرضيتين بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي. وكانت قيمة p الأقل من 0.05 مُعْتَدّاً Significant بها إحصائياً.  

398

الشكل 1: التنميط الوراثي بطريقة SSP منخفضة التمثيل لألائل HLA-DQB1 باستخدام الرحلان الكهربي على هلامة الآغاروز 2%. يظهر الشكل النمط الجيني DQB1 *0201/*0301 وتبدي الأرقام 1 إلى 13 مزيج من مرئسات primers محددة لنوع الأليل. يدل الرمز NC على موضع عينة الشاهد السلبي والرمز PC على شَريط الشاهد الايجابي.

398
النتائج Results 
جرى تأكيد التشخيص بالإصابة بالسكري المناعي الذاتي في المجموعات المرضية بناء على الإيجابية لواحد على الأقل من الأضداد المناعية الذاتية المضادة للخلايا β البنكرياسية ICA أو GADA أو IA-2 أو IAA.
كما جرت دراسة الأنماط الجينية HLA-DQB1 وجرى التركيز على الأنماط الجينية المؤهبة والمحصّنة عند مرضى مجموعة LADA والسكري نمط 1 بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي. وجرى التركيز على الأنماط الجينية DQB1 0201/x* و 302/x* و0201/*0302* (x = أي أليل DQB1 مرتبط آخر) المؤهبة للسكري نمط 1.
يظهر الجدول 2 تزايداً معتداً به في النمط الجيني 302/x* (56.25 مقابل 7.1 %؛ p = 0.007) في مرضى LADA بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي. في مجموعة السكري التقليدي نمط 1 لوحظ ارتفاع معتد به في تواتر الأنماط الجينية 0201/x* (79.2 مقابل 7.1%؛ p=0.0001>) و302/x* (58.3 مقابل 7.1%؛ p=0.002) و0201/*0302* (45.8 مقابل 0%؛p =0.003) بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي. لوحظ في عينة الشاهد الطبيعي ازدياد معتد في تواتر النمط الجيني *0601/x بالمقارنة مع عينة السكري التقليدي نمط 1 (35.7 مقابل 0%: p=0.004) ولم تلاحظ أهميته المحصّنة عند مرضى LADA.
تُظهر النتائج الآلية المؤهبة للأنماط الوراثية الحاوية على الأليل 0201* عند مرضى السكري التقليدي نمط 1 (معدل أرجحية=49.4 : 95% مجال ثقة 5.1–473.4) وللأنماط الوراثية الحاوية على ألائل *0302 عند كلٍ من مرضى LADA (معدل أرجحية= 16.7 : 95% مجال ثقة 1.7– 160.3) والسكري التقليدي نمط 1 (معدل أرجحية= 18.2 : 95% مجال ثقة 2– 162.6). من جهة أخرى تشكل الأنماط الجينية *0601/x الحاوية على أليل *0601 عاملاً محصّناً عند مرضى السكري التقليدي نمط 1 (p=0.004) ولم تظهر أهميته المحصّنة عند مرضى LADA.  
المناقشة Discussion 
عالمياً ركزت عدة دراسات مساهمة عند مرضى السكري نمط 1، مثل مشروع DIAMOND (37) ودراسة DAISY (38) ودراسة DIPP (39)، بوضوح على التنوع العرقي والجغرافي لتواتر ألائل HLA-DQB1 في مرضى السكري نمط 1 لدى الأطفال، بينما لوحظ ندرة الدراسات التي تركز على مقارنة التنوع العرقي والجغرافي عند مرضى LADA.
حتى الآن لا توجد، في سورية، أبحاث تختص بدراسة الأنماط الجينية HLA-DQB1 المنتشرة عند مرضى LADA بالمقارنة مع تلك المنتشرة عند السكري التقليدي نمط 1 لدى الأطفال.
بشكل عام أكدت عدة دراسات مقارنة على اختلاف الأنماط الفردانية وألائل DQB1 المؤهبة للسكري نمط 1 بين الشرق (أغلب دول شرق آسيا ماعدا الصين) والغرب (القوقازيين) (23، 28، 40، 41). في تلك الدراسات جرى تقصي انتشار ألائل DQB1 المؤهبة للسكري نمط 1 المترافقة مع الأنماط الفردانية DR3 وDR4، حيث لوحظ انتشار ألائل DQB1 *0302 و*0201 عند القوقازيين وندرتها عند الآسيويين بينما لوحظ انتشار لألائل *0401 و *0303 المترافقة مع الأنماط الفردانية DR4 و DR9 عند الآسيويين كعوامل مؤهبة للمرض. في الدراسات ذاتها لوحظت أهمية النمط الفرداني DR2 المرتبط مع أليل DQB1 *0602 كعامل محصّن من الإصابة بالسكري.
أظهرت دراستنا لعينة مرضى السكري التقليدي نمط 1 تشابهاً مع عدة مجتمعات غربية مدروسة (القوقازيين) (18، 28، 40، 41) وشرقية (الصينيين 23)، من ناحية انتشار الأنماط الجينية المرتبطة مع ألائل DQB1 المؤهبة للمرض، حيث لوحظ انتشار معتد به في تواتر الأنماط الجينية الحاوية على ألائل *0302 و*0201 بالإضافة للنمط الجيني *0201/*0302 في مرضى السكري التقليدي نمط 1 بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي في مجتمعنا. وفي دراسة أجريت في تونس (42) على عينات مرضى سكري تقليدي نمط 1 تمثل ثلاث مجتمعات عربية هي البحرين وتونس ولبنان لوحظت أهمية أعطيت النتائج كعدد مرضى (n) أو نسبة مئوية (%). ترمز علامة x في كل من 0201/x* أو0302/x* أو 0601/x* لأي أليل مرتبط آخر. أعطي مجال ثقة (CI) 95% بالنسبة معدل الأرجحية (OR). الأنماط الفردانية الحاوية ألائل DQB1 *0201 في حدوث المرض عند المجموعات المرضية كافة، بينما لوحظت أهمية الأنماط الفردانية الحاوية على ألائل DQB1 *0302 في حدوث المرض فقط لدى التونسيين. في دراستنا لمجموعة مرضى LADA أظهرت النتائج ارتفاعاً معتداً به في تواتر ألائل DQB1 *0302 كعوامل مؤهبة ولم تلاحظ أهمية معتد بها للأليل DQB1 *0201 عند هذه الشريحة من المرضى بالمقارنة مع عينة الشاهد الطبيعي. عُدت الأنماط الجينية الحاوية على ألائل DQB1 *0302 و*0201، بالإضافة للنمط الجيني *0201/*0302 أكثر اختطاراً اتجاه الترقي السريع عند مرضى السكري نمط 1 مما هو عليه عند مرضى LADA (10، 24). أظهرت دراسات أخرى تشابهاً من حيث ارتفاع تواتر الألائل عالية الاختطار المؤهبة للمرض DQB1 *0201 و *0302 عند مرضى LADA مع ذلك المشاهد عند مرضى النمط 1 بالمقارنة مع عينة الشاهد أو النمط 2 (6، 26، 35). وعلى العكس أظهر Stenstr&m تواتراً أقل لتلك الألائل المؤهبة عند مرضى LADA بالمقارنة مع السكري التقليدي نمط 1 (33).
أظهرت الدراسات السابقة تنوعاً في ألائل HLA DQB1 المحصّنة من ترقي السكري المناعي الذاتي، حيث شكل أليل *0602 أهمية كبيرة في التحصين من السكري التقليدي نمط 1 (17، 19، 21-23، 42). كذلك اقترحت بعض الدراسات الأخرى ارتفاعاً في تواتر الأليل المحصّن DQB1 *0602 عند مرضى LADA بالمقارنة مع السكري نمط 1 (6، 35)، بينما أوضح Stenström عكس ذلك (33). وفي دراستنا لم يلاحظ، في العينات المدروسة كافة، انتشار لأليل DQB1 *0602 كعامل تحصين من السكري نمط 1 ولكن أظهرت دراستنا ارتفاعاً في تواتر الأليل DQB1 *0601 في عينة الشاهد واعتبر بشكل معتد به كعامل محصّن من السكري التقليدي نمط 1، بينما لم تلاحظ أهميته المحصّنة عند مرضى LADA في العينة المدروسة. أظهرت دراسة الباحثة Stayoussef ورفاقها (42) الأهمية المحصّنة للأنماط الفردانية الحاوية على ألائل DQB1 *0601 لدى اللبنانيين المصابين بالسكري نمط 1، بينما لوحظت أهمية ألائل *0501 عند البحرينيين. وعالمياً على الرغم من تنوع أليلات DQB1 المحصّنة من المرض تبعاً للأعراق والتوزع الجغرافي مثل *0602 و*0301 و*0402 و*0501 و*0503 (19، 21- 23) لوحظ انتشار أليل *0601 الموافق للأليل الموجود في مجتمعنا لدى اللبنانيين (42) والتونسيين من أصول عربية (22) والصينيين (23).
وكاستنتاج يمكن القول أن هذه الدراسة تظهر أهمية ألائل DQB1 *0302 و*0201 كعوامل مؤهبة للسكري التقليدي نمط 1 وأليل *0601 كعامل تحصين من المرض، بينما تبرز أهمية أليل *0302 فقط كعامل مؤهب لدى مرضى LADA.  
398_2
المراجع References 
1-Tuomi T; Groop LC; Zimmet PZ; Rowley MJ; Knowles W. and Mackay IR.
Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulin-dependent onset of disease.
Diabetes; 42: 359-362, 1993.

2-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care; 20: 1183-1197, 1997.

3-Alberti KG. and Zimmet PZ.
for the WHO Consultation. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Diagnosis and classification of diabetes mellitus: provisional report of a WHO Consultation.
Diabet Med; 15: 539-553, 1998.

4-Turner R; Stratton I; Horton V; Manley S; Zimmet P; Mackay IR; Shattock M; Bottazzo GF. and Holman R.
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: UKPDS 25: autoantibodies to islet-cell cytoplasm and glutamic acid decarboxylase for prediction of insulin requirement in type 2 diabetes.
Lancet; 350: 1288-1293, 1997.

5-Hosszufalusi N; Vatay A; Rajczy K; Prohaszka Z; Pozsonyi E; Horvath L; Grosz A; Gero L; Madacsy L; Romics L; Karadi I; Fust G. and Panczel P.
Similar genetic features and different islet cell autoantibody pattern of latent autoimmune diabetes in adults (LADA) compared with adult-onset type 1 diabetes with rapid progression.
Diabetes Care; 26: 452- 457, 2003.

6-Tuomi T; Carlsson A; Li H; Isomaa B; Miettinen A; Nilsson A; Nissen M; Ehrnstrom BO; Forsen B; Snickars B; Lahti K; Forsblom C; Saloranta C; Taskinen MR. and Groop LC.
Clinical and genetic characteristics of type 2 diabetes with and without GAD antibodies.
Diabetes; 48: 150-157, 1999.

7-Lohmann T; Seissler J; Verlohren H-J;
Schroeder S; Rotger J; Dahn K; Morgenthaler N. and Scherbaum WA.
Distinct genetic and immunological features in patients with onset of IDDM before and after age 40.
Diabetes Care; 20: 524-529, 1997.

8-Pozzilli P. and Di Mario U.
Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult): definition, characterization, and potential prevention.
Diabetes Care; 24: 1460-1467, 2001.

9-Li X; Zhou ZG; Huang G; Yan X; Yang L; Chen XY. and Wang JP.
Optimal Cutoff Point of Glutamate Decarboxylase Antibody Titers in Differentiating Two Subtypes of Adult-Onset Latent Autoimmune Diabetes.
Ann N Y Acad Sci; 1037: 122-126, 2004.

10-Horton V; Stratton I. and Bottazzo GF.
Genetic heterogeneity of autoimmune diabetes: age of presentation in adults is influenced by HLA DRB1 and DQB1 genotypes (UKPDS 43). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.
Diabetologia; 42: 608-616, 1999.

11-Ros?rio PW; Reis JS; Amim R; Fagundes TA; Calsolari MR; Silva SC; Purisch S.
Comparison of Clinical and Laboratory Characteristics Between Adult-Onset Type 1 Diabetes and Latent Autoimmune Diabetes in Adults.
Diabetes Care; 28: 1803-1804, 2005.

12-Zinman B; Kahn SE; Haffner SM; O’Neill MC; Heise MA. and Freed MI
Phenotypic characteristics of GAD antibody-positive recently diagnosed patients with type 2 diabetes in North America and Europe.
Diabetes; 53: 3193-3200, 2004.

13-Al-Farwi A; Alkhyat MI. and Mourgi M.
Latent Autoimmune Diabetes of Adults in Latakia/Syria: A cohort national study in type 2 diabetics aged 35-75 years. In press.

14-The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.
Diabetes Care; 23: 1, 2010.

15-Dorman JS. and Bunker C.H.
HLA-DQ Locus of the Human Leukocyte Antigen Complex and Type 1 Diabetes Mellitus: A HuGE Review.
Epidemiol Rev Vol; 22, 2, 2000.

16-Germain RN.
Antigen processing and presentation. In: Paul WE, ed. Fundamental immunology.
3rd ed. New York, NY: Raven Press, 629-676, 1993.

17-Kockum I; Wassmuth R; Holmberg E; Michelsen B. and Lernmark A.
HLA-DQ primarily confers protection and HLA-DR susceptibility in type I (insulin-dependent) diabetes studied in population-based affected families and controls.
Am J Hum Genet; 53(1): 150-167, 1993.

18-Santos JL; Pérez-Bravo F; Carrasco E; Calvill?n M. and Albala C.
Association between HLA-DQB1 Alleles and Type 1 Diabetes in a Case-Parents Study Conducted in Santiago, Chile.
Am J Epidemiol; 153: 794-798, 2001.

19-Cinek O; Kolouskova´ S; Snajderova´ M; Sumn?´k Z; Sedla´kova P; Drev?nek P; Vavrinec J. and Ronningen KS.
HLA class II genetic association of type 1 diabetes mellitus in Czech children.
Pediatric Diabetes; 2: 98-102, 2001.

20-Mimbacas A; Pérez-Bravo F; Hidalgo PC; Javiel G; Pisciottano C; Grignola R; Jorge AM; Gallino JP; Gasagoite J; Cardoso H.
Association between diabetes type 1 and DQB1 alleles in a case-control study conducted in Montevideo, Uruguay.
Genet Mol Res. 2(1): 29-35; 2003.

21-Shawkatova I; Michalkova D; Barak L; Fazekasova H; Kuba D. and Buc M.
HLA class II allele frequencies in type 1A diabetes mellitus Slovak patients.
Bratisl Lek Listy;107(3): 76-79, 2006.

22-Stayoussef M; Benmansour J; Al-Irhayim AQ; Said HB; Rayana CB; Mahjoub T. and Almawi WY.
Autoimmune type 1 diabetes genetic susceptibility encoded by human leukocyte antigen DRB1 and DQB1 genes in Tunisia.
Clin Vaccine Immunol; 16(8): 1146-1150; 2009.

23-ZHANG Xiao-mei; WANG Hong-yuan; LUO Ying-ying and JI Li-nong.
HLA-DQ; DR allele polymorphism of type 1 diabetes in the Chinese population: a meta-analysis.
Chin Med J;122(8): 980-986; 2009.

24-Caillat-Zucman S; Garchon HJ; Timsit J; Assan R; Boitard C; Djilali-Saiah I; Bougnères P. and Bach JF.
Age-dependent HLA genetic heterogeneity of type 1 insulin-dependent diabetes mellitus.
J Clin Invest; 90(6): 2242-2250; 1992.

25-Sabbah E; Savola K; Ebeling T; Kulmala P; V?h?salo P; Ilonen J; Salmela PI. and Knip M.
Genetic, autoimmune, and clinical characteristics of childhood- and adult-onset type 1 diabetes.
Diabetes Care; 23(9): 1326-1332; 2000.

26-Desai M; Zeggini E; Horton VA; Owen KR; Hattersley AT; Levy JC; Walker M; Gillespie KM; Bingley PJ; Hitman GA; Holman RR; McCarthy MI. and Clark A.
An association analysis of the HLA gene region in latent autoimmune diabetes in adults.
Diabetologia; 50(1): 68-73; 2006.

27-Noble J A; Valdes A M; Cook M; Klitz W; Thomson G; and Erlich H A.
The role of HLA class II genes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families.
Am. J. Hum. Genet; 59: 1134-1148, 1996.

28-Ikegami H; Noso S; Babaya N; Hiromine Y. and Kawabata Y.
Genetic Basis of Type 1 Diabetes: Similarities and Differences between
East and West.
Rev Diabet Stud; 5(2): 64-72; 2008.

29-Erlich H; Valdes AM; Noble J; Carlson JA; Varney M; Concannon P; Mychaleckyj JC; Todd JA; Bonella P; Fear
AL; Lavant E; Louey A. and Moonsamy P.
Type 1 Diabetes Genetics Consortium. HLA DR-DQ haplotypes and genotypes and type 1 diabetes risk: analysis of the type 1 diabetes genetics consortium families.
Diabetes; 57(4): 1084-1092; 2008.

30-Mehers K L. and Gillespie K M.
The genetic basis for type 1 diabetes.
British Medical Bulletin; 88: 115-129; 2008.

31-Valdes AM; Thomson G; Erlich H A. and Noble J A.
Association Between Type 1 Diabetes Age of Onset and HLA Among Sibling Pairs.
Ana M. Diabetes; 48: 1658-1661, 1999.

32-Caputo M; Cerrone GE; Lopez AP; Gonzalez C; Mazza C; Cedola N; Puchulu FM; Targovnik HM; Frechtel GD.
HLA-DQB1 genotyping in latent autoimmune diabetes of adults (LADA).
Medicine (B Aires); 65: 235-240, 2005.

33-Stenstr?m G; Berger B; Borg H; Fernlund P; Dorman J S; Sundkvist G.
HLA-DQ genotypes in classic type. 1 diabetes and in latent autoimmune diabetes of the adult.
Am J Epidemiol; 156: 787-796, 2002.

34-Buzzetti R; Di Pietro S; Giaccari A; Petrone A; Locatelli M; Suraci C; Capizzi M; Arpi ML; Bazzigaluppi E; Dotta F. and Bosi E;
Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes Study Group. High Titer of Autoantibodies to GAD Identifies a Specific Phenotype of Adult- Onset Autoimmune Diabetes.
Diabetes Care; 30: 932-938, 2007.

35-Cervin C; Lyssenko V; Bakhtadze E; Lindholm E; Nilsson P; Tuomi T; Cilio C M. and Groop L.
Genetic Similarities Between Latent Autoimmune Diabetes in Adults, Type 1 Diabetes, and Type 2 Diabetes.
Diabetes; 57: 1433-1437, 2008.

36-Al-Farwi A; Alkhyat M I. and Mourgi M.
The Diagnostic Value of Pancreatic ?-Cell Autimmune Markers in Identification of Latent Autoimmune Diabetes in Adults in Lattakia/Syria. In press.

37-Dorman J.
Molecular epidemiology of insulin-dependent diabetes mellitus: WHO DiaMond Project. WHO DiaMond Molecular Epidemiology Sub-Project Group.
Gac. Med. Mex; 133: 151-154, 1997.

38-Rewers M; Bugawan T L; Norris J M; Blair A; Beaty B; Hoffman M; McDuffie Jr R S; Hamman R F; Klingensmith G; Eisenbarth G S. and Erlich H A.
Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: diabetes auto-immunity study in the young (DAISY).
Diabetologia; 39: 807-812, 1996.

39-Kukko M; Virtanen S M; Toivonen A; Simell S; Korhonen S; Ilonen J; Simel O. and Knip M.
Geographical Variation in Risk HLADQB1 Genotypes for Type 1 Diabetes and Signs of ?-Cell Auto-immunity in a High-Incidence Country.
Diabetes Care; 27: 676-681, 2004.

40-Thomson G; Valdes AM; Noble JA; Kockum I; Grote MN; Najman J; Erlich HA; Cucca F; Pugliese A and Steenkiste A.
Relative predispositional effects of HLA class II DRB1-DQB1 haplotypes and genotypes on type 1 diabetes: a meta-analysis.
Tissue Antigens; 70(2): 110-127, 2007.

41-Ikegami H; Kawabata Y; Noso S; Fujisawa T. and Ogihara T.
Genetics of type 1 diabetes in Asian and Caucasian populations.
Diab Res Clin Prac; 77: 116-121, 2007.

42-Stayoussef M; Benmansour J; Al-Jenaidi FA; Nemr R; Ali ME; Mahjoub T. and Almawi WY.
Influence of common and specific HLA-DRB1/DQB1 haplotypes on genetic susceptibilities of three distinct Arab populations to type 1 diabetes.
Clin Vaccine Immunol; 16(1): 136-138; 2008.
 
 
المجلد 6 , العدد 2 , رجب 1432 - تموز (يوليو) 2011

 
 
SCLA