| المجلد 6 ,
العدد 3
, ذو القعدة 1432 - تشرين أول (أكتوبر) 2011 |
| |
| دراسة مستويات الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب |
| Serum Copeptin Levels in Heart Failure Patients |
| د. مؤتمن البكور*، أ.د. مروان شامية**، و أ.د. فايزة القبيلي* |
| Albakour M;* Shamia M.**and Al-Quobaili F.* |
*كلية الصيدلة، جامعة دمشق.**كلية الطب، جامعة دمشق.
*Faculty of Pharmacy, **Faculty of Medicine, Damascus University. |
| الملخص Abstract |
إن الأرجنين فازوبريسين (AVP)، المعروف أيضاً بالهرمون المضاد للإدرار (ADH)، عبارة عن ببتيد تساعي يتحرر من الوطاء، وهو يُعزز المحافظة على الماء الكلوي عن طريق مُسْتَقْبِلَة V2 ولهذا السبب يؤثر على تنظيم الأسمولالية والاستتباب القلبي الوعائي. ترتفع مستويات الـ AVP في فشل القلب وتكون مترافقة مع إنذار معاكس؛ إلا أن مقايستها في البلازما تكون معرقلة بعقبة التصفيته السريعة من الدوران وعدم الثباتية خارج الأحياء.
إن الكوبيبتين، الشدفة النهائية C لطليعة الفازوبريسين، هو بروتين سكري يتألف من 39 حمضاً أمينياً مع كتلة جزيئية 5 كيلودالتون، يفرز بكميات مولية مساوية لكمية فازوبريسين، وهو ثابت عدة أيام بعد بزل الدم ولهذا فهو المرشح الأكثر للقياس مباشرة كبديل عن الفازوبريسين. شملت دراستنا 155 شخصاً، 110 مرضى فشل قلب و 19 مرضى يعانون من ضيق النَّفَس (زُلَّة) غير قلبي المنشأ و 26 شخصاً شاهداً. أظهرت نتائجنا زيادة في مستويات الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب بالمقارنة مع أفراد ضيق النَّفَس غير قلبي المنشأ والمجموعة الشاهدة، وكانت مستويات الكوبيبتين المصلية مرتبطة بوخامة فشل القلب تبعاً لتصنيف رابطة أخصائي القلب في نيويورك (NYHA).
|
Arginine vasopressin (AVP), also known as antidiuretic hormone, is a nonapeptide released from the hypothalamus, which promotes renal water conservation via the V2 receptor and hence influences osmoregulation and cardiovascular homeostasis. AVP is elevated in heart failure and is associated with adverse prognosis; however, its measurement in plasma is hampered by rapid clearance from the circulation and instability ex vivo.
Copeptin, the C-terminal fragment of provasopressin, is a 39 amino acid glycoprotein with a molecular mass of 5 kDa, which is secreted in equimolar amounts to vasopressin, is stable for several days after blood withdrawal and is hence more readily measured as a surrogate for AVP. Our study contains 155 subjects, 110 heart failure patients, 19 non-cardiac dyspnea patients and 26 control subjects. Our results shows increasing serum copeptin levels in patients with heart failure compared with non-cardiac dyspnea subjects and control subjects, and serum copeptin levels was correlated to severity of heart failure according to New York Heart Association classification (NYHA).
|
| المقدمة Introduction |
إن أول من وصف الكوبيبتين، المعروف أيضاً باسم الببتيد السكري المرتبط بالفازوبريسين AVP-associated glycopeptide كان Holwerda في عام 1972 (1). يتألف الكوبيبتين من 39 حمضاَ أمينياً، وهو مرتبط بالغلوكوزيل ويحتوي على قطعة لبية غنية باللوسين. يشتق الكوبيبتين مع الـ AVP من سَلَفُ طَليعَةِ الفازوبريسين preprovasopressin التي تتألف من 164 حمضاً أمينياً وتضم ببتيداً للإشارة signal peptide وفازوبريسين AVP ونيروفيزين neurophysin II وكوبيبتين (2، 3). وهكذا فإن الكوبيبتين هو عبارة عن النِّهَايَةُ الكَرْبُونِيَّة من طليعة فازوبريسين pro-AVP (CT-proAVP) (الشكل 1).
إن مقايسة الببتيد الثابت غير الوظيفي، المشتق من الطليعة نفسها، تُعد واحدة من الطرق لتحسين المقايسة الصعبة للهرمونات الببتيدية الفعالة التي تزال بسرعة من الدوران، مثل الـ AVP. ولقد طبق هذا النمط من الطرق بنجاح لمعايرة الهرمونين المدرين للصوديوم BNP و ANP (4-6)، والأدرينومودولين adrenomedullin (7)
والإندوثيلين 1 (endothelin-1) (8، 9)، وهو معروف بشكل أفضل في مقايسة النهاية الكربونية في طليعة الأنسولين. ومن خلال قياس الاتحاد بين العناصر stoichiometric، فإن كمية أجزاء طليعة الهرمون المتحرر تعكس كمية الهرمونات الناضجة وتقدم الطريق البديل لتقييم مدى تحرر الهرمون الناضج. من خلال تطبيق هذه المقاربة على طليعة الـ AVP، نجد أنها تحتوي على العديد من الأجزاء الببتيدية البديلة، والتي من الممكن أن تكون هدفاً للارتباط مع الأضداد المختلفة من الناحية النظرية. إلا أنه نظراً لكون طليعة الفازوبريسين تحتوي على مُتَوالِيَات ببتيدية رابطة connecting peptide sequences صغيرة جداً بين أجزاء مكوناتها، فإن استراتيجية مقايسة الببتيدات الرابطة measuring connecting peptides لا يمكن أن تطبق. ولا يبدو أن الـ Neurophysin II يمكن أن يكون أيضاً هدفاً بديلاً بسبب بنيته المعقدة، التي تتضمن سبع روابط ثنائية السلفيد داخِلَ الجُزَيْء intramolecular، أو لميله للارتباط بالـ AVP. والكوبيبتين ليس لديه هذه المعوقات، ولذلك فهو الشدفة المثالية التي تعكس تحرر الـ AVP (2، 10، 11).
|
قياس الكوبيبتين مقابل الفازوبريسين
يُقاس الكوبيبتين تبعاً للمقايسة بمبدأ الشطيرة sandwich assay، وذلك من خلال استخدام أضداد متعددة النسائل موجهة لسلسلة الأحماض الأمينية 132-164 من طليعة الفازوبريسين في منطقة النهاية الكربوكسيلية من الطليعة (11).
معوقات قياس الفازوبريسين
* يرتبط أكثر من 90% من فازوبريسين دم الأوعية بالصفيحات، مؤدياً إلى عدم الدقة في تحديد كميات الفازوبريسين الفعلية المتحررة (12).
* إن الإزالة غير الكاملة للصفيحات من عينات البلازما، أو المخزنة لفترات طويلة في عينات الدم غير المعالجة، يمكن أن يقود إلى مستويات مرتفعة غير صحيحة من الفازوبريسين (12، 13).
* حالما يجري إفراز الفازوبريسين يٌزال بسرعة من الدوران، بعمر نصف في المختبر يصل إلى 10-35 دقيقة (14).
* الفازوبريسين غير ثابت في البلازما المعزولة، حتى لو جرى تخزينها بالدرجة -20°م (15).
* بسبب الحجم الصغير للفازوبريسين لا يمكن معايرته بطريقة المقايسة المناعية بتقنية الشطيرة sandwich immunoassay، وإنما يُعاير فقط بطرق مقايسة المناعية التنافسية competitive immunoassays الأقل حساسية (2).
ميزات مقايسة الكوبيبتين
* يتطلب قياس الكوبيبتين 50 مكرولتراً من المصل أو البلازما، في حين أن قياس الفازوبريستين يحتاج إلى أكثـر من 1 مل مـن
البلازما (16).
* لا يحتاج قياس الكوبيبتين إلى عملية استخلاص أو إضافة مواد مثل مثبطات البروتياز protease inhibitors.
* تكون النتائج جاهزة في غضون ثلاث ساعات تقريباً، في حين أن مقايسة الفازوبريسين، باستخدام الطريقة الموصوفة أعلاه، تحتاج إلى 12-24 ساعة بسبب وجود مراحل الحَضن.
* إن معايرة الكوبيبتين بطريقة المقايسة المناعية المعتمدة على تقنية الشطيرة حساسة بصورة واضحة، حيث أن الحد الأدنى لما يمكن تحريه هو 1.7 بيكومول/ لتر. وهذا يعكس الدقة الكلية الجيدة، حيث أن معامل الاختلاف بين المختبرات كان أقل من 20% لتراكيز الكوبيبتين. وإن هذه المقايسة يمكن أن تعين كوبيبتين البلازما أو المصل عند 97% من الأفراد الأصحاء، بغض النظر عن الحلولية، في حين أن الفازوبريسين غير قابل للتعيين في عينات البلازما عند المرضى متوسطي أو منخفضي الحلولية.
* من المحتمل أن الفوائد المتعلقة بمقايسة الكوبيبتين هي أن الكوبيبتين، بصورة غير مشابهة للفازوبريسين، ثابت جداً في البلازما أو المصل في المختبر. ولقد تبين أن ثباتية الكوبيبتين في المختبر في عينات البلازما والمصل كانت 7 أيام، على الأقل، في درجة حرارة الغرفة و 14 يوماً في الدرجة +4°م.
|
الشكل 1: بنية الكوبيبتين. |
| المواد والطرق Materials and Methods |
1- مجموعات الدراسة
شملت الدراسة 155 شخصاً من الذكور والإناث تراوحت أعمارهم بين 85-35 عاماً (الشكل 2)، جرى الحصول عليهم في الفترة ما بين أيلول 2008 ونيسان 2009 من المراكز التالية:
- مستشفى الأسد الجامعي.
- مستشفى المواساة.
- مركز جراحة القلب والأوعية الدموية.
- مركز الباسل لجراحة القلب.
وُزع أفراد الدراسة إلى 110 مرضى فشل قلب، 19 مريضاً ضيق النفس (زلة) غير قلبية المنشأ، 26 شخصاً من الأسوياء يشكلون المجموعة الشاهدة. وكان المرضى يخضعون لإشراف الأطباء المختصين، وجرى الاعتماد على الأعراض المرافقة للمرض، وتخطيط كهربية القلب وإيكو القلب والصورة الشعاعية للصدر (الشكل 2). يبين الجدول 1 خصائص المجموعات المدروسة من ناحية الجنس والعمر ومنسب كتلة الجسم.
جرى جمع 6-8 مل دم في أنابيب جافة (أنبوبيـن
لكل مريض)، ثم نُبذت العينات خلال 45 دقيقة كحد أقصى بسرعة 3500 دورة/ دقيقة وبدرجة حرارة 18°م، حفظت المصول في أنابيب ايبندورف في درجة حرارة -80°م إلى حين المعايرة.
استبعد المرضى السكريين (النمط الأول والثاني)، وكذلك المرضى الذين يعانون من قصور كلوي المشخصين بمستويات مصلية من الكرياتينين أكبر أو تساوي 1.5 ملغ/ دل، وكذلك المرضى الذين يعانون من حالات التهابية مثل التهاب المفصل الروماتويدي أو الربو أو الذئبة الحمامية الجهازية.
وزع المرضى حسب تصنيف NYHA الوظيفي إلى المجموعات التالية:
class II 31 مريضاً،class III 49 مريضاً، class IV 30 مريضاً (الشكل 3).
|
الشكل 2: توزع مجموعات الدراسة.
الشكل 3: توزع المرضى حسب تصنيف NYHA الوظيفي. |
| 2- طريقة المقايسة |
جرى تعيين قيم كوبيبتين المصل بطريقة المقايسة المناعية الإنزيمية enzyme immunoassay EIA باستخدام عتيدة مصنعة من قبل شركة Phoenix Pharmaceuticals الأمريكية. وجرى العمل في مختبرات كلية الصيدلة وفي مختبر مركز جامعة دمشق لنقل الدم.
3- الدراسة الإحصائية
جرى التعبير عن قيم الكوبيبتين المصلية بالمتوسط الحسابي والانحراف. كما اعتمد اختبار T-Student لتحديد ما إذا كان الفارق بين المتوسطات ناجماً عن المصادفة أم كان حقيقياً. أعتمد معامل Person للارتباط لدراسة علاقة الارتباط بين متثابتات المجموعة الواحدة. اعتمدت P<0.05 كقيمة يعتد بها إحصائياً. كما جرى استخدام برنامج Microsoft excel 2007 وSPSS الإصدار 18 لتحليل البيانات إحصائياً.
|
الجدول 1: خصائص مجموعات الدراسة.
control |
Non-cardiac dyspnea |
Heart failure |
|
26 |
19 |
110 |
N= |
18/9 |
13/6 |
80/30 |
m/f |
52.5±10.25 |
55.6±4.7 |
58.16±12.25 |
Age (year) |
24.2±3.1 |
24.5±2.8 |
26.1±4.47 |
BMI (kg/m2) |
m; male, f; female, BMI; Body Mass Index
|
| النتائج Results |
تعيين قيم كوبيبتين المصل لدى مجموعات الأسوياء
جرت مقايسة مستويات الكوبيبتين لدى المجموعة الشـاهدة فوجـد أنها تتـراوح بيـن 57-119
بيكومول/ لتر (المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري 88.9±31 بكمول/ ل). وتوزعت القيم توزعاً قريباً من الطبيعي.
تعيين قيم كوبيبتين المصلية لدى مجموعة مرضى فشل القلب
جرى تقسيم هؤلاء المرضى حسب تصنيف NYHA السريري وكانت النتائج كما هو مبين في الجدول 2.
بتطبيق اختبار T-Student وجد فارق يعتد به (P<0.0001) إحصائياً بين المجموعة الشاهدة ومجموعة مرضى فشل القلب NYHA II. وبين المجموعة الشاهدة ومجموعة فشل القلب NYHA III (P<0.0001)، وأيضاً بين المجموعة الشاهدة ومجموعة مرضى فشل القلب NYHA IV (P<0.0001). بالمقابل لم نجد فارقاً يعتد به إحصائياً (P=0.303) بين مجموعة مرضى فشل القلب NYHAII ومجموعة مرضى فشل القلب NYHAIII، في حسن وجدنا فارقاً يعتد به إحصائياً (P=0.049) بين مجموعتي مرضى فشل القلب III ، IV (الشكل 4).
مقارنة مستويات الكوبيبتين المصلية والجزء المقذوف EF لدى مرضى فشل القلب
الجزء المقذوف Ejection Fraction (EF): هو نسبة الدم المقذوف من المضخة الأساسية في القلب (البطين الأيسر) عند كل نبضة. وفي الحالة الطبيعية يضخ القلب ما بين 50–60% مما يتلقاه من الدم، فإذا ما تعرض لأذية ما، ينخفض الجزء المقذوف إلى ما دون 40%، ولكن قد يترافق الفشل القلبي أحياناً بقيمة طبيعية للجزء المقذوف، وهذا متعلق بفشل القلب الانبساطي (17).
لدى دراسة العلاقة بين مستويات الكوبيبتين المصلية وحجم الجزء المقذوف لدى مرضى فشل القلب، بينت نتائجنا وجود علاقة ارتباط عكسية بين مستويات الكوبيبتين المصلية (pmol/l) وحجم الجزء المقذوف (R= -0.275) وكانت هذه العلاقة هامة إحصائياً (P=0.021) (الشكل 5).
تعيين قيم الكوبيبتين المصلية لدى مرضى ضيق النفس (الزلة) من منشأ غير قلبي
جرت مقايسة كوبيبتين المصل لدى مرضى يعانون من ضيق النفس (زلة) من منشأ غير قلبي (19 مريضاً) ووجد أنها تتراوح بين 72.6-112 بكومول/ لتر، وكان المتوسط الحسابي لقيم الكوبيبتين لدى هذه المجموعة تساوي 92.5 بكمول/ لتر وكان الانحراف المعياري 19.97 بكمول/ لتر (92.5±19.97 بكمول/ لتر).
بتطبيق اختبار T-Student لم نجد فارقاً إحصائياً يعتد به (P=0.698) بين مجموعة الأسوياء ومجموعة مرضى الزلة من منشأ غير قلبي. ولكن كان الفارق الإحصائي هام جداً بين مجموعة مرضى الزلة التنفسية من منشأ غير قلبي ومجموعة مرضى فشل القلب (p<0.001) (الشكل 6).
|
الجدول 2: قيم الكوبيبتين لدى مرضى فشل القلب في المجموعات السريرية المدروسة ومقارنتها مع المجموعة الشاهدة.
NYHA |
N= |
Copeptin (Pmol/L) |
STDEVA |
P value vs control |
I |
0 |
-------- |
------- |
------- |
II |
31 |
136.9 |
32 |
0.0015 |
III |
49 |
150.7 |
39.4 |
<0.0001 |
IV |
30 |
171 |
58.8 |
<0.0001 |
الشكل 4 : قيم الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب المصنفين حسب تصنيف NYHA الوظيفي.
الشكل 5: العلاقة بين مستويات الكوبيبتين المصلية والجزء المقذوف لدى مرضى فشل القلب.
|
| المناقشة Discussion |
أظهرت نتائجنا ارتفاعاً واضحاً في مستويات الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب (X±SD: 148±51 pmol/l) مقارنة مع المجموعة الشاهدة X±SD:88.9±31 pmol\l)) وبفارق إحصائي يُعتد به P<0.0001)). كما كانت مستويات الكوبيبتين مرتفعة عند مرضى فشل القلب مقارنة مع مرضى الزلة من منشأ غير قلبي (92±19 pml/l) وبفارق إحصائي يُعتد به (P<0.0001). يعزى هذا الارتفاع إلى أن عدم الامتلاء الشرياني الناتج عن نقص النتاج القلب يؤدي إلى تفعيل مستقبلات الضغط الشريانية الموجودة في القوس الأبهرية والجيب السباتي، وهي بالتالي تحرض الوطاء على اصطناع وإفراز الفازوبريسين، الهرمون المضاد للإدرار، للمحافظة على توازن السوائل داخل الجسم ضمن الحدود الطبيعية.
إن الكوبيبتين جزء غير فعال من طليعة الفازوبريسين، وبالتالي فإن تراكيزه تتساوى مع تراكيز الفازوبريسين، ولذلك كانت مستوياته مرتفعة عند مرضى فشل القلب.
وهذا يتوافق مع دراسة Stoiser وزملائه عام 2006 (18) ودراسة Gegenhuber وزملائه عام 2007 (19)، إذ أكدوا أن مستويات الكوبيبتين ترتفع عند مرضى فشل القلب، كما يتوافق هذا مع الدراسات التي تشير إلى أن الفازوبريسين نفسه يرتفع عند مرضى فشل القلب (20-22).
بينت نتائجنا ارتفاع مستويات الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب بترقي المرض، اعتماداً على تصنيف NYHA السريري، وبالتالي ترابطاً مع سوء إنذار المريض NYHAII: 136±32, NYHAIII: NYHAIV:171±58 150±39, وهذا ما تأكد لدينا بعد مقارنة مستويات الكوبيبتين المصلية لدى هؤلاء المرضى مع الجزء المقذوف، حيث بينت دراستنا وجود علاقة ارتباط عكسية بين مستويات الكوبيبتين المصلية والجزء المقذوف EF(%) وكان معامل الارتباط R -0.275 = وكان الفارق معتداً به إحصائياً (P=0.021).
وهذا يتوافق مع دراسة Stephanie Neuhold وزملائه (23) عام 2008، إذ أكدوا أن مستويات الكوبيبتين المرتفعة لدى مرضى فشل القلب تترافق مع شدة المرض والإنذار السيء بالوفاة لدى هؤلاء المرضى.
ويفسر ذلك بأن إفراز الفازوبريسين هو أحد عوامل التكيف التي يقوم بها الجسم للرد على فشل القلب، ويكون في البداية مفيداً، ولكن مع استمرار نقص النتاج القلبي وعدم الامتلاء الشرياني يستمر إفراز الفازوبريسين وهذا يؤدي إلى ما يلي:
- على مستوى الكلية: التحريض على احتباس الصوديوم والماء، وبالتالي زيادة حجم سوائل البدن وزيادة حالة التوذم الموجودة أصلاً عند مريض فشل القلب. وبالنتيجة زيادة العبء على القلب.
- على مستوى الجهاز القلبي الوعائي: يزيد الفازوبريسين المقاومة المحيطية، وبذلك يزيد الضغط الدموي الشرياني. وهذا يزيد العبء على القلب، المتعب أصلاً، حيث يضطر القلب للقيام بمجهود أكثر ليعاكس المقاومة المحيطية.
- وبالنتيجة تنشأ دورة معيبة إذ يزداد فشل القلب تطوراً، وهذا بدوره ينقص الضغط الشرياني والذي يحرض بدوره على إفراز أكثر للفازوبريسين. وبالتالي يترافق تطور الفشل مع ارتفاع مستويات الفازوبريسين.
|
الشكل 6: قيم الكوبيبتين المصلية لدى مرضى فشل القلب ومرضى ضيق النفس (الزلة) من منشأ غير قلبي والمجموعة الشاهدة. |
| الاستنتاج Conclusion |
- ارتفاع مستويات الكوبيبتين لدى مرضى فشل القلب، دون مرضى ضيق النفس (الزلة)، وبشكل متناسب مع شدة المرض وتصنيف NYHA الوظيفي.
- وجود علاقة يعتد بها إحصائياً (P=0.021) بين الكوبيبتين وقيم الجزء المقذوف EF من القلب.
|
| المراجع References |
1-Holwerda D.A.
A glycopeptide from the posterior
lobe of pig pituitaries. I. Isolation and characterization.
Eur. J. Biochem. 28, 334-339, 1972.
2-Nils G. Morgenthaler, Joachim Struck and Stefan Jochberger.
Copeptin: clinical use of a new biomarker.
Trends in Endocrinology and Metabolism, Vol. 19, No. 2, 2007.
3-Land H, Schutz G, Schmale H and Richter D. Nucleotide sequence of cloned cDNA encoding bovine arginine vasopressin-neurophysin II precursor.
Nature 295, 299-303. 1982.
4-Jernberg T, Stridsberg M, and Lindahl B.
Usefulness of plasma N-terminal proatrialnatriuretic peptide (proANP) as an early predictor of outcome in unstable angina pectoris or non-ST-elevation acute myocardial infarction.
Am. J. Cardiol. 89, 64-66, 2002.
5-Ruskoaho H.
Cardiac hormones as diagnostic tools in heart failure.
Endocr. Rev. 24, 341–356, 2003.
6-Mueller T, Gegenhuber A, Poelz W, Haltmayer M.
Head-to-head comparison of the diagnosticutility of BNP and NT-pro BNP in symptomatic and asymptomatic structural heart disease.
Clin. Chim. Acta; 341, 41-48, 2004.
7-Morgenthaler N. G., Struck J., Alonso C. and Bergmann A. Measurement of midregional proadrenomedullin in plasma with
an immunoluminometric assay.
Clin. Chem. 51, 1823-1829, 2005.
8-Struck J., Morgenthaler N. G., and ndreas Bergmann A.
Proteolytic processing pattern of the endothelin-1 precursor in vivo.
Peptides, 26, 2482-2486, 2005.
9-Papassotiriou J., Morgenthaler N. G., Struck J., Alonso C. and Bergmann A.
Immunoluminometric assay for measurement of the C-terminal endothelin-1 precursor fragment in human plasma.
Clin. Chem. 52, 1144-1151, 2006.
10-Morgenthalera N. G., Struck J., Alonso C. and Bergmann A.
Assay for the Measurement of Copeptin, a Stable Peptide Derived from the Precursor of Vasopressin.
Clinical Chemistry. 52: 112-119. 2006.
11-Katan M. and Christ-Crain M.
The stress hormone Copeptin: a new prognostic biomarker in acute illness.
Swiss Med Wkly. Sep 24; 140: w13101, 2010
12-Preibisz, J. J., Sealey, J. E., Laragh, J. H. et al. et al.
Plasma and platelet vasopressin in essential hypertension and congestive heart failure.
Hypertension 5, I129-I138, 1983.
13-Kluge M., Riedl S., Hofmann B. E., Hartmann J. and Waldhauser F.
Improved extraction procedure and RIA for determination of arginine8-vasopressin in plasma: role of premeasurement sample treatment and reference values in children.
Clin. Chem. 45, 98-103, 1999.
14-Baumann G. and Dingman J.F.
Distribution, blood transport, and degradation of anti-diuretic hormone in man.
J. Clin. Invest. 57, 1109-1116, 1976.
15-Robertson G.L., Mahr E. A., Athar Sh. and Sinha T. Development and clinical application of a new method for the radioimmunoassay of arginine vasopressin in human plasma.
J. Clin. Invest. 52, 2340-2352, 1973.
16-Morgenthaler N.G., Struck J., Alonso C. and Bergmann A.
Assay for the measurement of copeptin, a stable peptide derived from the precursor of vasopressin.
Clin Chem; 52(1): 112-119, 2006.
17-Quinn C.
100 Questions & Answers About Congestive Heart Failure; 10-45: 2006.
18-Stoiser B, M?rtl D, Hülsmann M, Berger R, Struck J, Morgenthaler N G, Bergmann A and Pacher R.
Copeptin, a fragment of the vasopressin precursor, as a novel
predictor of outcome in heart failure. European Journal of Clinical Investigation. 36 (11): 771-778, 2006.
19-Gegenhuber A, Struck J, Dieplinger B, Poelz W, Pacher R, Morgenthaler NG, Bergmann A, Haltmayer M and Mueller T.
Comparative evaluation of B-type natriuretic peptide, mid-regional pro-A-type natriuretic peptide, mid-regional pro-adreno-medullin, and Copeptin to predict 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure.
J Card Fail. 13(1):42-49, 2007.
20-Scanlon C. and Sanders T. The Heart, Essentials of Anatomy and Physiology. chapters 12. 5th ed; 272-288, 2007.
21-Szatalovitz VL; Arnold PE; Chaimovitz C et al.
Radioimmunoassay of plasma arginine vasopressin in hypo-natremic patients with congestive heart failure.
New Eng J Med; 305: 263-266, 1981.
22-Riegger GAJ.
Vasopressin and renin in high output heart failure of rats: hemodynamic effects of elevated plasma hormone levels.
J Cardiovasc Pharmacol, 7: 1-8, 1985.
23-Stephanie Neuhold, Martin Huelsmann, Guido Strunk, Brigitte Stoiser, Joachim Struck, Nils G. Morgenthaler, Andreas Bergmann, Deddo Moertl, Rudolf Berger, and Richard Pacher.
Comparison of Copeptin, B-Type Natriuretic Peptide, and Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide in Patients With Chronic Heart Failure: Prediction of Death at Different Stages of the Disease.
J. Am. Coll. Cardiol. 52: 266-272, 2008.
|
| |
| المجلد 6 ,
العدد 3
, ذو القعدة 1432 - تشرين أول (أكتوبر) 2011 |
|
|
|
