بحث في أعداد المجلة
الجملة  
المؤلف   
 

المجلد 6 , العدد 3 , ذو القعدة 1432 - تشرين أول (أكتوبر) 2011
 
دور البروتيناز المعدني المَطْرِسِيّ 3 كواصمة مناعية في التشخيص المبكر لالتهاب المفاصل الروماتويدي
Role of matrix metalloproteinase 3 as immunological marker in early diagnosis of Rheumatoid Arthritis
ص. عطا الله الخلف، أ.د. عماد الدين أبو خميس، و د. جمانة الصالح
Alkhalaf A; Abou khamis I. and Saleh J.
كلية الصيدلة، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University
الملخص Abstract
الغرض: يعد الكشف المبكر لالتهاب المفاصل الروماتويدي RA أمراً مهماً، ليس فقط لسبب إنذاري، بل لأسباب علاجية أيضاً، فالمعالجة المبكرة من شأنها أن تمنع تخرب المفصل. لقد جرى تطوير العديد من الاختبارات المخبرية الجديدة لهذا الغرض، من بينها: البروتيناز المعدني المطرسي Matrix metalloproteinase 3 () (MMP-3 والذي يسمى أيضاً stromelysin 1). لذلك كان هدفنا تقييم أهمية مستويات MMP-3 المصلية في التشخيص المبكر لالتهاب المفاصل الروماتويدي عند مرضى حديثي الإصابة (الأعراض تحت السنتين)، عند المشاركة مع RF-IgM، والأهمية السريرية لقياس مستوياته المصلية في ما يتعلق بفعالية المرض وعلاقتها بمستويات hsCRP المصلية.
الطرق: جرت مقايسة مستويات MMP-3 و RF-IgM وhsCRP في المصل لدى 129 مريضاً (71 مريض RA مبكر و 58 مريض RA متأخر) و 32 شواهد أسوياء (17 أنثى و 15 ذكر)، باستخدام مُقَايَسَةُ المُمْتَزِّ المَناعِيِّ المُرْتَبِطِ بالإِنْزِيْم ELISA.
النتائج: كانت مستويات MMP-3 عند الأصحاء الذكور (14.5±33.2 نغ/ مل) أعلى بدرجة يعتد بها منها عند الإناث 5.9±17.1) نغ/ مل( (p<0.001). وكانت عند مرضى RA 58.5±68.2) نغ/ مل) أعلى بدرجة يعتد بها منها عند الأصحاء 13.34±24.6) نغ/ مل( P<0.0001)). كانت الحساسية والنوعية لـ MMP-3 عند مرضى RA المبكر الذكور والإناث %66.7 و %80، %66 و%88 على الترتيب. وكانت الحساسية والنوعية للـ RF-IgM %47.9 و %93.5، على الترتيب، عند مرضى RA المبكر. كانت هنالك علاقة يعتد بها بين مستويات MMP-3 و hsCRP (r=0.33, p<0.05) . ارتفعت نوعية RF-IgM إلى %93.5 عند المشاركة مع MMP-3.
الاستنتاج: اقترحت هذه النتائج أن قياس MMP-3 مفيد في التشخيص المبكر وتقدير فعالية RA، وأن مشاركة MMP-3 مع RF-IgM مفيدة في تشخيص RA بكفاءة.  
Objective: Early diagnosis of RA is important, not only for prognostic, but also for therapeutic reasons, early therapy may prevent joint destruction. Several new laboratory tests have been developed for this purpose, among them, matrix metalloproteinase 3 (MMP-3= stromelysin 1). our aim was to evaluate the significance of serum MMP-3 levels in the early diagnosis of RA in patients with recent onset (disease symptoms<2 years), when combined with RF-IgM, and the clinical significance of measurements of serum MMP-3 levels in relation to disease activity and it correlation with serum hsCRP levels.
Methods: Serum MMP-3, RF-IgM and hsCRP levels were measured in 129 patients (71 early RA patients, 58 established RA patients), and 32 healthy controls (female 17, male 15), by ELISA.
Results: The MMP-3 levels in healthy male (33.2±14.5 ng/ml) were significantly higher than those in female 17.1±5.9 ng/ml (p<0.001). MMP-3 levels in RA patients (68.2±58.5 ng/ml) were significantly higher than those in healthy controls (24.6±13.34 ng/ml) (P<0.0001). Sensitivity and specificity of MMP-3 in early RA patients (male and female) were 66.7% and 80%, 66% and 88%, respectively. Sensitivity and specificity of RF-IgM in early RA patients were 47.9% and 93.5%, respectively. There was a significant correlation between MMP-3 and hsCRP levels in serum (r= 0.33, p<0.05). The specificity of RF-IgM became up to 93.5% when combined with MMP-3.
Conclusions: These findings suggest that MMP-3 measurement is useful for the early diagnosis and assessment disease activity of RA, and that this combination between MMP-3 and RF-IgM is useful in diagnosis of RA efficiently.  
المقدمة Introduction 
يوصف التهاب المفاصل الروماتويدي بأنه التهاب مزمن في النسيج الزليلي ويحدث فيه تخريب مستمر للغضاريف والعظام، تعد البروتينازات المعدنية المطرسية Matrix Metallo-proteinases (MMPs) وسائط رئيسية في عملية التخريب (1).
تعد MMPs عائلة من البيبتيدازات الداخلية endopeptidases (2). وهي عائلة من الإنزيمات تساهم في تدرك المطرس matrix خارج الخلوي، يتم إنتاجها تحت تأثير السيتوكينات IL-1 beta و TNF-alpha، وتفرز عادة على شكل طليعة إنزيمات غير فعالة no-active، تحتاج فعاليتها الحالة للبروتين إلى تمسخ محدود للكشف عن هابطة الزنك zinc cation الموجودة في اللب core، حيث تهاجم البروتينازات الفعالة مثل trypsin و plasmin ما يدعى “bait region” في الببتيد، ينتج عن ذلك ببتيداً وسطياً غير مستقر، ثم يتعرض موقع التحفيز الأخير ليهاجم ثانية من قبل MMPs. وتعتمد MMPs في عملها على الكالسيوم، وتعمل عند باهاء pH متعادلة (1- 4).
تلعب MMPs أدواراً حرجة في العديد من العمليات البيولوجية مثل النمو والتطور والتكاثر وشفاء الجروح (5). تم تحديد 24 منها على الأقل، 23 منها موجودة عند البشر. 8 من جيناتها، على الأقل، تقع على الصبغي 11q21-q23 (مثل MMP-1 و-3 و-7 و-8 و-10 و- 12 و-13 و-20) وتنتشر الأخرى بين العديد من الكروموزومات. تقسم MMPs حسب خواصها الوظيفية والبنيوية إلى 5 مجموعات رئيسية (6).
من المهم ضبط تفعيل MMPs لمنع تخريب النسيج. يعتقد أن التوازن النسبي بين MMPs المفعّلة ومثبطاتها يحدد نسبة تقلب المطرس خارج خلوي ( (7) Extra-Cellular Matrix (ECM.
تُعطل MMPs المفعّلة بمثبطات مثل المثبطات النسيجية للبروتينازات المعدنية Tissue Inhibitors of MetalloProteinases (TIMPs) أو الغلوبولينات الكبروية α-2 macroglobulin (α-2M). تعمل الأخيرة كمنظمات في الدوران، بينما تُعد الأولى مثبطات رئيسية في الأنسجة. تشبه جزيئة TIMP الوتد الذي يسد موقع تفعيل MMP بأسلوب مشابه لما يحدث بالنسبة للركازة (8).
وصفت أهمية MMPs في العديد من الأمراض المترافقة مع تدرك غير متوازن لـ ECM مثل الأمراض الرثيانية (الفصال العظمي osteoarthritis والذئبة الحمامية الجهازية SLE وتصلب الجلد scleroderma والْتِهابُ الفَقارِ الرُّوماتويديّ ankylosing spondylitis) (6) والأخرى غير الروماتزمية مثل الأمراض القلبية الوعائية (أمهات الدم للأبهر البطني abdominal aortic aneurysms والتصلب العصيدي atherosclerosis وفشل القلب failure heart والسرطان 9)- 11).
يحتـل MMP-3 دوراً بارزاً في إمراضيـة تدرك
المفصل في RA. فهو قادر على هدم العديد من عناصر المطرس في المفاصل مثل بروتيوغليكانات وجيلاتينات ولامينين وفبرونيكتين وكولاجين III وIV وIX، كذلك الأمر فهو قادر على تفعيل MMPs أخرى (12). ينتج MMP-3 في المفاصل الملتهبة ويتركز في الخلايا الزليلية للغشاء الزليلي الرُّوماتزميّ الشبيهة بالأرومة الليفية وكذلك في غضروف RA وفي مواقع تآكل الغضروف وفي السائل الزليلي وفي الدوران العام. إذاً ينتج ويفّعل في المفصل الملتهب ويتحرر إلى السائل الزليلي والدوران العام. تعكس المستويات الجهازية له التصنيع الموضعي (13، (14.  
المرضى والمواد والطرق Patients, Materials and Methods  
المرضى Patients
شملت الدراسة 129 مريضاً (100أنثى و 29 ذكراً) مشخصين حسب معايير الجمعية الأمريكية للروماتيزم criteria 1987 ACR تراوحت أعمارهم ما بين 18-77 سنة، كان متوسط أعمارهم 44.3 سنة والانحراف المعياري 12.6 سنة. وكان منهم 71 مريض RA مبكر (بدء ظهور الأعراض لا تتجاوز السنتين). و58 مريض RA متأخر. وذلك من مستشفيات دمشق والأسد الجامعي والمواساة في مدينة دمشق. و32 شواهد أسوياء healthy controls (17 أنثى و15 ذكراً) من المتبرعين في مركز نقل الدم في جامعة دمشق، تراوحت أعمارهم ما بين 18- 57 سنة، متوسط أعمارهم 33.8 سنة والانحراف المعياري 12.4 سنة، وهم لا يعانون من أمراض مناعة ذاتية وأمراض أخرى تؤثر في الواصمات، كما لا يتعاطون أدوية تؤثر في الواصمات.  
الاعتيان وتخزين العينات والمقايسات Sampling, Storage and Measurements  
جمعت عينات دم وريدية في أنابيب فصل المصل ونُبذت لمدة 15 دقيقة عند 1000 ° g. خُزنت بدرجة 20-°م مع تجنب التجميد والذوبان المتكررين. استخدمت طريقة الامتزاز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA لمقايسة الواصمات جميعها. 
التحليل الإحصائي Statistical analysis
اعتمد اختبار T student لتحديد فيما إذا كان الفارق بين المتوسطات ناجماً عن الحظ والمصادفة. أم أنه فارق جوهري ذو دلالة إحصائية. اعتمدت قيمة P<0.05 كقيمة يعتد بها إحصائياً، اعتمد معامل ارتباط Pearson لدراسة قوة علاقة الارتباط, حيث تكون العلاقة قوية كلما اقتربت قيمة r من الواحد. اعتمدت المساحة تحت
المنحنى ROC (AUC) لتحديد القيمة التشخيصية للمعالم المدروسة، جرى إنشاء منحنى ROC بحساب الحساسية والنوعية لكل قيمة من القيم، وجرى تمثيل الناتج بيانياً حيث مثل المحور Y: الحساسية (الإيجابيات الحقيقية)، ومثل المحور X: 1 – النوعية (الإيجابيات الكاذبة). تكون القيمة التشخيصية للمعلم أفضل كلما كان المنحنى الناتج متجهاً نحو الأعلى واليسار، حيث تكون الحساسية والنوعية مرتفعتين.  
النتائج Results  
يبيّن الجدول 1 خواص المجموعات ومستويات MMP-3 و RF-IgM. القيمة التشخيصية لـ MMP-3 و RF-IgM (الحساسية والنوعية)
جرت مقارنة قيم المتوسطات لمجموعتي الدراسة باستخدام اختبارT student، وجرى إنشاء منحنى ROC (Receiver Operating Character-istics Curve) لعدد من القيم الحدية المختلفة cut off وحساب الحساسية والنوعية لكل قيمة حدية.
لاحظنا فارقاً يعتد به إحصائياً في قيم MMP-3 بين مجموعتي الأسوياء والمرضى، حيث كانت قيمه عند المرضى أعلى منه عند الأسوياء (P<0.0001) (الشكل 1).
عند إنشاء المنحنى ROC لتحديد القيمة التشخيصية لـ RF-IgM. كانت الحساسية والنوعية عند القيمة الحدية 15.3 IU /ml : 47.9% و93.5% على الترتيب، الشكل 2.
قسمت مجموعتا المرضى إلى مجموعة إناث وذكور وأنشئ المنحنى المذكور بالطريقة نفسها لكل مجموعة وذلك لتحديد القيمة التشخيصية لـ MMP-3. مجموعة الإناث: كانت المساحة تحت المنحنى Area under the curve (AUC) = 0.771 والحساسية والنوعية لـ MMP-3 عند القيمة الحدية المناسبة 23.5 ng/ml: 66% و88%، على الترتيب. مجموعة الذكور: كانت AUC 0.773= والحساسية والنوعية لـ MMP-3 عند القيمة الحدية 42.2 ng/ml: 66.7% و 80% على الترتيب.  

الجدول 1: خواص المرضى والشواهد.


 

المرضى (129)

الشواهد (32)

مرضى مبكرين (71)

العمر

44.3 (12.6)

33.8 (12.4)

 (12.9) 42.8

الجنس: أنثى/ ذكر (أنثى%)

29/100 (77.5%)

15/17 (1.1%)

15/56 (78.8%)

IgM-RF (IU/ml)

(55.6) 39.9

(5.5) 5.9

36.6 (49.9)

3-MMP (ng/ml) إناث

(51.4) 57.7

(5.9) 17.1

(54) 58.4

3-MMP (ng/ml) ذكور

(67.7) 103.6

(14.5) 33.2

(54.4) 81.8

3-MMP (ng/ml)

68.2 (58.5)

24.6 (13.34)

(54.2) 63.5



الشكل 1: متوسط قيم MMP-3 عند المرضى والمجموعة الشاهدة.



الشكل 2: منحنى ROC Curve لمقايسة RF-IgM عند مرضى RA مبكرين.


الشكل 3: علاقة مستويات MMP-3 مع hs-CRP .

الشكل 4: متوسطات قيم MMP-3 عند الذكور والإناث الأسوياء.

علاقة مستويات MMP-3 مع hs-CRP
استخدمنا علاقة Pearson لدراسة قوة العلاقة بين مستويات MMP-3 وhs-CRP، وذلك عند مجموعة من المرضى (RA المبكر والمتأخر) ضمت 73 مريضاٌ. جرت مقايسة الواصمتين لديهما. كانت قيم المتوسط الحسابي:MMP-3 (ng/ml): 48,6 (39.1) و hs-CRP (mg/l): 30.8 (12.2). لاحظنا علاقة يعتد بها إحصائياً بين مستويات MMP-3 و hs-CRP، حيث كانت (r= 0.33،p< 0.05 )، الشكل 3.

العلاقة بين مستويات MMP-3 والجنس
لاحظنا أن قيم MMP-3 كانت عند الذكور أعلى منها عند الإناث وذلك في المجموعة الشاهدة، حيث كان هذا الفارق في القيم يعتد به إحصائياً (p<0.001)، الشكل 4. كما لاحظنا الشيء نفسه عند المرضى، حيث كانت قيم MMP-3 عند الذكور أعلى منها عند الإناث، حيث كان الفارق معتداً به إحصائياً (p< 0.001).

بينما لم نلاحظ فارقاً يُعتد به لدى مجموعة من مرضى RA مبكر (الأعراض دون سنتين) (p=0.15)، حيث شملت المجموعة 71 مريضاُ (56 إناث و15 ذكور)، كانت قيم المتوسط الحسابي لـ MMP-3 (ng/ml)، للذكور: 81.8 (54.4)، وللإناث 58.4 (54).  
المناقشة Discussion 
وجدنا من خلال الدراسة التي أجريناها ارتفاعاً واضحاً في قيم MMP-3 لدى مجموعة المرضى مقارنة مع الأسوياء. توافق ذلك مع دراسة Posthumus M D et al., 1999 (13)، ودراسة Hamakawa H. et al.., 2003 (15). حيث أظهرت هذه الدراسات وجود فارق يعتد به إحصائياً في مستويات MMP-3 بين مجموعة المرضى والأسوياء، ويعود هذا الارتفاع في قيم MMP-3 إلى زيادة إنتاجه من قبل المفاصل الملتهبة ومن ثم تحرره في السائل الزليلي ثم الدوران العام.
كما وجدنا أن قيم حساسية MMP-3 كانت متقاربة عند مرضى RA المبكر من الذكور والإناث، ربما يعود ذلك إلى عدم وجود فارق يعتد به في مستويات MMP-3 بين الجنسين. كانت قيم حساسية RF-IgM عند مرضى RA مبكر (47.9%) أدنى مما هي عند مرضى RA مبكر ومتأخر، قد يعود ذلك إلى أن مستويات RF-IgM عند مرضى RA مبكر لا تزال متدنية، حيث يتأخر ظهورها، ففي بعض الحالات تظهر قبل تطور التهاب المفاصل السريري، بينما لا تتطور إيجابية RF-IgM عند بعض المرضى حتى فترة أكثر من 6 أشهر منذ بداية التهاب الزليل (16).
كانت القيمة الحدية لـ RF-IgM: 15.3 IU/ml وهي قريبة من القيمة الحدية التي تشير إليها نشرة العتيدة المستخدمة في المقايسة 15 IU/ml، وهي محققة لمعايير الجمعية الأمريكية للروماتيزم عام 1987، حيث كانت نسبة الإيجابية عند الأسوياء 3% تقريباً. وهذا يوافق دراسة Hayashi N. وزملاؤه 2008 (17). أما قيمة نوعية RF-IgM (93.5%) فلقد كانت أعلى من قيمة نوعية MMP-3، توافق ذلك مع دراسة Suzuki K. وزملاؤه (18)، حيث أشارت هذه الدراسة إلى نوعية RF-IgM وMMP-3 81.7% و49.5%، على الترتيب. يفسر ذلك بأن إنتاج MMP-3 لا يحدث فقط في RA بل في حالة أمراض أخرى غير روماتزمية. ولقد ارتفعت نوعية RF-IgM إلى قيمة 100% عند المشاركة مع مقايسة MMP-3. وهذا يوافق دراسة Hayashi. N وزملاؤه 2008 (17)، وكذلك دراسة Kumagai S. وزملاؤه 2004 (19).
كما أظهرت دراستنا أيضاً لدى مرضى RA المبكر أن مساحة تحت المنحنى AUC عند مقايسة RF-IgM (0.881) أكبر منها عند مقايسة MMP-3، مما يدل على أن للـ RF-IgM أهمية تشخيصية أكبر وذلك على الرغم من أن حساسية MMP-3 أعلى من حساسية RF-IgM، إلا أن RF-IgM يتميز بنوعية أعلى.
كما وجدنا علاقة ارتباط طردية يعتد بها إحصائياً بين مستويات MMP-3 و hs-CRP حيث كانت (r=0.33، p<0.05). وباعتبار أن hs-CRP يعد واصمة لفعالية المرض فهذا يؤكد دور MMP-3 في تقدير فعالية المرض. لكن الفرق بينهما أن MMP-3 ينتج موضعياً بشكل رئيسي ويُفعّل في المفاصل الملتهبة ويعطي انعكاساً مباشراً بشكل أكبر عن التهاب المفاصل، في حين أن hs-CRP ينتج بأسلوب غير مباشر في الكبد بعد تنبيه السيتوكين. كما أن إنتاجه يتأثر بالتنبيهات الأخرى لاستجابات الطور الحاد مثلا العدوى الجرثومية. وتفسر العلاقة بين MMP-3 و hs-CRP كون كلاهما يُنتج تحت تأثير تنبيه السيتوكينات مثل IL-1 و TNF-α، هذا ما يجعل العلاقة بينهما متوقعة. توافق ذلك مع دراسة كل من Hamakawa H. et al., 2003 (15) ، و Posthumus MD. et al. 2003, 2000 (20، 21)، و Green MJ. وزملاؤه 200322) ) و Ribbens C. et al., 2002 ((23، وSo A. et al., 1999 (24) وIchikawa Y. et al.,1998 (25).
وكذلك وجدنا في هذه الدراسة ارتفاعاً واضحاً في مستويات MMP-3 لدى الذكور الأسوياء مقارنة مع الإناث السويات، ربما يعود ذلك إلى الهرمونات الجنسية عند الإناث التي قد تثبط من إنتاج MMP-3، وبالتالي كان هنالك فارق يعتد به إحصائياً في مستويات MMP-3 بين الذكور والإناث الأسوياء، بينما لم نجد فارقاً مهماً في مستويات MMP-3 بين الجنسين عند مرضى RA المبكر. ربما يعود ذلك إلى العدد القليل لمجموعة مرضى RA المبكرين الذكور (15 مريضاً) مقارنة مع عدد المرضى الإناث (56 مريضة)، مما يفسح المجال أكثر لمجموعة من المرضى الإناث لديهن مستويات MMP-3 عالية لدخول الدراسة. توافق ذلك مع دراسة Posthumus MD. et al.، حيث أظهرت هذه الدراسة الاختلافات في مستويات MMP-3 تبعاً للجنس عند الأسوياء وعدم اختلافها عند مرضى RA مبكر (13)، في حين وجدنا فارقاً مهماً إحصائياً في هذه المستويات بين الجنسين عند مرضى RA (المبكر والمتأخر) المشمولين في الدراسة، ودراسة هذا الاختلاف تبعاً للجنس أفادتنا في تحديد القيمة الحدية بين القيم السوية والمرضية (13).  
المراجع References 
1-Firestein G.S.
Etiology and Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis in: Kelley's Textbook of Rheumatology, 8th ed. Firestein G.S, Budd R.C, Harris E.D, McInnes I.B, Ruddy S and Sergent J.S, Elsevier Inc, 65: 520-546, 2008.
2-Carrell TW; Burnand KG; Wells GM; Clements JM. and Smith A.
Stromelysin-1 (matrix metallo-proteinase-3) and tissue inhibitor of metalloproteinase-3 are over expressed in the wall of abdominal
aortic aneurysms.
Circulation, 105: 477-482, 2002.
3-Sugiyama E.
Role of matrix metalloproteinase-3 in joint destruction in rheumatoid arthritis.
Clin Calcium. 17(4): 528-534, 2007.
4-Nagase H.
Activation mechanisms of matrix metalloproteinases.
Biol Chem, 378: 151-160, 1997.
5-Caterson B; Flannery CR; Hughes CE. and Little CB.
Mechanisms involved in cartilage proteoglycan catabolism.
Matrix Biol; 19: 333-344, 2000.
6-Murphy G, Knauper V, Atkinson S, Butler G, English W. and Hutton M.
Matrix metalloproteinases in arthritic disease.
Arthritis Res; 4(3): S39-S49, 2002.
7-Vincenti MP.
The matrix metalloproteinase (MMP) and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP) genes. Transcriptional and posttranscriptional regulation, signal transduction and celltype- specific expression.
Methods Mol Biol; 151: 121-148, 2001.
8-Visse R. and Nagase H.
Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry.
Circ Res; 92: 827-839, 2003.
9-Galis ZS. and Khatri JJ.
Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly.
Circ Res; 90: 251-262, 2002.
10-Li YY. and Feldman AM.
Matrix metalloproteinases in the progression of heart failure: potential therapeutic implications.
Drugs, 61: 1239-1252, 2001.
11-Cox G. and O'Byrne KJ.
Matrix metalloproteinases and cancer.
Anticancer Res; 21: 4207-4219, 2001.
12-Nagase H. and Okada Y.
Proteinases and matrix degradation. In: Kelley WN, Harris ED, Ruddy S,Sledge CB, editors. Textbook of rheumatology.
Philadelphia: Saunders W.B; 323-341, 1997.
13-Posthumus MD; Limburg PC; Westra J; van Leeuwen MA. and van Rijswijk MH.
Serum levels of matrix metalloproteinase-3 in relation to the development of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatology; 38: 1081-1087, 1999. 14-Taylor DJ; Cheung NT. and Dawes PT.
Increased serum proMMP-3 in inflammatory arthritides: a mpotential indicator of synovial inflammatory monokine activity.
Ann Rheum Dis; 53: 768-772, 1994.
15-Hamakawa H; Takemura M; Sato M; Shinohe R; Koishi H; Furuta N; Ohta H; Koike N; Iwamoto N; Yamada Y; Wada H; Saito K. and Seishima M.
Clinical significance of MMP-3 in patients with rheumatoid arthritis: comparison with other inflammatory markers (IL-6, IL-8).
Rinsho Byori; 51(1):13-18, 2003.
16-Fox RI.
New Developments in Laboratory
Tests and Therapy for Rheumatoid Arthritis.
Laboratory medicine, 33(7): 543-549, 2002. 17-Hayashi N; Nishimura K. and Kumagai S.
New biomarkers for rheumatoid arthritis.
Rinsho Byori; 56(4): 297-308, 2008.
18-Suzuki K; Sawada T; Murakami A; Matsui T; Tohma S; Nakazono K; Takemura M; Takasaki Y; Mimori T. and Yamamoto K.
High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol. 32(4): 197-204, 2003.
19-Kumagai S; Nishimura K. and Hayashi N.
Topics on immunological tests for rheumatoid arthritis.
Rinsho Byori; 52(10): 836-843, 2004.
20-Posthumus MD; Limburg PC; Westra J; van Leeuwen MA. and van Rijswijk MH.
Serum matrix metalloproteinase 3 in early rheumatoid arthritis is correlated with disease activity and radiological progression.
J Rheumatol; 27: 2761-2768, 2000.
21-Posthumus MD; Limburg PC; Westra J; van Leeuwen MA. and van Rijswijk MH.
Serum matrix metalloproteinase 3 levels in comparison to C-reactive protein in periods with and without progression of radiological damage in patients with early rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol; 21(4): 465-472, 2003.
22-Green MJ; Gough AKS; Devlin J; Smith J; Astin P; Taylor D. and Emery P.
Serum MMP-3 and MMP-1 and progression of joint damage in early rheumatoid arthritis.
Rheumatology, 42: 83-88, 2003.
23-Ribbens C; Martin Y; Porras M; Franchimont N; Kaiser M-J; Jaspar J-M; Damas P. and Houssiau FA.
Increased matrix metalloproteinase-3 serum levels in rheumatic diseases: relationship with synovitis and steroid treatment.
Ann Rheum Dis; 61: 161-166, 2002.
24-So A; Chamot AM; Peclat V. and Gester J-C
Serum MMP-3 in rheumatoid arthritis: correlation with systemic inflammation but not with erosive status.
Rheumatology, 38: 407-410, 1999.
25-Ichikawa Y; Yamada C; Horiki T; Hoshina Y. and Uchiyama M.
Serum matrix metalloproteinase-3 and fibrin degradation product levels correlate with clinical disease activity in rheumatoid arthritis.
Clin Exp Rheumatol. 16(5): 533-540, 1998.
 
 
المجلد 6 , العدد 3 , ذو القعدة 1432 - تشرين أول (أكتوبر) 2011

 
 
SCLA