بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 6 , العدد 4 , صفر 1433 - كانون ثاني (يناير) 2012   تعيين مستويات الليبتين والأديبونكتين البلازمية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي Determination of Plasma Levels of Leptin and Adiponectin in Patients with Rheumatoid Arthritis د. زهور السعد وأ. د. حسان لايقة وأ. د. خليل القوتلي Alsaed Z; Laykha H. and Al-kwatly Kh. *كلية الصيدلة، جامعة دمشق. *Faculty of Pharmacy, Damascus University. الملخص Abstract الخلفية: إن الالتهاب المزمن في التهاب المفاصل الروماتويدي يقدح زناد عمليات ضبط طاقة الجسم التي تتضمن استهلاكاً عالياً للطاقة وتحركاً للدهن واستحداثاً معززاً للسكر. يتصف التهاب المفاصل الروماتويدي بمستويات زائدة من الواصمات الالتهابية في الدم، التي ينتج معظمها من النسيج الشحمي الأبيض white adipose tissue (WAT) الذي يحتوي على سيتوكينات شحمية مثل الليبتين والأديبونكتين. الأهداف: هدفت الدراسة إلى استقصاء المستويات البلازمية للسيتوكينات الشحمية (الليبتين والأديبونكتين) لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ومقارنتها مع مستويات الشواهد الأسوياء، وتعيين علاقة الليبتين والأديبونكتين مع منسب كتلة الجسم (BMI) ومع البروتين المتفاعل C (CRP) ومع حَرَز فعالية المرض Disease Activity Score (DAS28). الطرق: جرت مقايسة تراكيز الليبتين والأديبونكتين والـ CRP لدى 65 مريضاً مصاباً بالتهاب المفاصل الروماتويدي ولدى 20 شخصاً من الشواهد الأسوياء وذلك باستخدام مقايسات الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA النوعية. النتائج: أظهر المرضى المصابون بالتهاب المفاصل الروماتويدي تراكيز ليبتين أعلى (المتوسط±الانحراف المعياري17.099 ±11.227 نغ/مل (مقارنةً بالشواهد (المتوسط±الانحراف المعياري 7.980±6.784 نغ/مل). كما أظهر أولئك المرضى أيضاً تراكيز أديبونكتين أعلى (المتوسط±الانحراف المعياري12.569 ±6.79 مكغ/مل) بالمقارنة مع الشواهد (المتوسط±الانحراف المعياري 8.256±3.57 مكغ/مل). وتبين وجود علاقة ارتباط بين الليبتين ومنسب كتلة الجسم BMI، لكن لم تلاحظ أية علاقة ارتباط بين الأديبونكتين ومنسب كتلة الجسم BMI. ولم تكن هنالك علاقة ارتباط بين مستويات الليبتين والأديبونكتين مع البروتين المتفاعل CRP ومع حَرَز فعالية المرض DAS28 لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. الاستنتاج: لوحظت زيادة واضحة في مستويات الليبتين والأديبونكتين البلازمية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي.   Background: Chronic inflammation in rheumatoid arthritis triggers body energy adjustments that include high-energy expenditure, fat mobilisation, and enhanced gluconeogenesis. Rheumatoid arthritis is characterized by increased levels of inflammatory markers in the blood, most of which produced by the white adipose tissue (WAT), which include adipocytokines like leptin and adiponectin. Objectives: the study aimed to investigate plasma levels of adipocytokines (leptin and adiponectin) in patients with rheumatoid arthritis and to compare them with levels in healthy controls, and determination the correlation between leptin and adiponectin with Body Mass Index (BMI), C-Reactive Protine (CRP) and Disease Activity Score (DAS28). Methods: Leptin, adiponectin and CRP concentrations were measured in 65 patients with rheumatoid arthritis and 20 healthy controls by using specific enzyme-linked immunosorbent assays. Results: Patients with rheumatoid arthritis showed higher concentrations of leptin (X±SD: 17.099±11.227ng/ml), in comparison with controls (X±SD: 7.980±6.784 ng/ml). Also, those patients showed higher concentrations of Adiponectin (X±SD: 12.569±6.79 µg/ml), in comparison with controls (X±SD: 8.256±3.57 µg/ml). Leptin concentrations showed a positive correlation with the BMI, but there was no correlation between adiponectin and BMI. There was no correlation of leptin and adiponectin levels with CRP and DAS28 in patients with rheumatoid arthritis. Conclusion a marked increase in plasma levels of leptin and adiponectin was noted in patients with rheumatoid arthritis.   المقدمة Introduction  يحرض الالتهاب المزمن لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي Rheumatoid arthritis (RA) عمليات ضبط طاقة الجسم، التي تتضمن استهلاكاً عالياً للطاقة وتحركاً للدهن واستحداثاً معززاً للسكر وتقويضاً للبروتين. تزيد هذه العمليات من معدلات الوبائيات والوفيات لدى مرضى الـ RA وتترافق مع ازدياد إنتاج العوامل الالتهابية، لذلك يتميز مرض الـ RA بانخفاض واضح في كتلة خلايا الجسم(1). ومن جهة أخرى، قد تزيد البدانة من اختطار الإصابة بمرض الـ RA، فهي تُعد حالياً مرضاً استقلابياً مزمناً يتميز بازدياد مستوى العوامل الالتهابية في الدم، ومعظم هذه العوامل يفرزها النسيج الشحمي(2). إن النسج الشحمية، بالإضافة إلى دورها الرئيسي في خزن الشحوم، تملك وظائف غدة داخلية الإفراز، فهي تحرر العديد من العوامل الالتهابية والمضادة للالتهاب، من ضمنها الأديبوكينات مثل الليبتين والأديبونكتين والريزستين، بالإضافة إلى السيتوكينات والمنشطات الكيميائية (الكيموكينات) (3). الليبتين: اكتشف الليبتن عام 1994 من قبل الدكتور جيفري فريدمان وزملاؤه. وهو عبارة عن بروتين يزن 16 كيلودالتون، يُرمّز بواسطة جين gene obese (ob)، التي تتوضع على الصبغي السابع. وهو يتكون من 167 حمضاً أمينياً. يُنقص الليبتين من تناول الطعام ويزيد استهلاك الطاقة، ويشير الإنتاج القوي لليبتين خلال الالتهاب والعدوى إلى أن الليبتين هو جزء من شلال السيتوكينات التي تقود الاستجابات المناعية والآليات الدفاعية عند المضيف (4، 5). الأديبونكتين: يدعى Acrp-30 أوapM1 أوGBP-28 أوadipoQ. وهو مكون من 244 حمضاً أمينياً، تشبه بنيته بنية الكولاجين VIII والكولاجين X وعامل المتممة C1q. ترتبط مستوياته البلازمية عكساً مع كتلة الدهن، ولوحظ دوره في مرض السكري من النمط الثاني وفي الأمراض القلبية الوعائية، وهو يحسّن الحساسية للأنسولين ويخفض تراكيز الأحماض الدهنية الدورانية ومستويات ثلاثيات الغليسيريد في العضلات والكبد. ويؤدي أيضاً دوراً في تعديل الاستجابات الالتهابية (6، 7).   أهداف الدراسة Study aim  1- تقييم مستويات الليبتين والأديبونكتين لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي ومقارنتها مع الشواهد الأسوياء. 2- تتعيين علاقة الليبتين والأديبونكتين مع منسب كتلة الجسم BMI. 3- تعيين علاقة الليبتين والأديبونكتين مع العمر. 4- تعيين علاقة الليبتين والأديبونكتين مع البروتين المتفاعل C (CRP) وحرز فعالية المرض DAS28.   مجموعات الدراسة Study groups  شملت الدراسة 85 حالة قسمت إلى مجموعتين رئيستين: 1- مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (RA): شملت 65 مريضاً (40 أنثى، 25 ذكراً) جرى تشخيص إصابتهم بالتهاب المفاصل الروماتويدي (RA) وذلك حسب معايير الجمعية الأمريكية للروماتيزم(1988 revised ARA Criteria) ، كان متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 43.6±13.1 عاماً، جرى انتقاؤهم من الشعبة والعيادة المفصلية في مستشفى الأسد الجامعي ومستشفى المواساة الجامعي ومن العيادة المفصلية في مستشفى المجتهد. 2- مجموعة شاهدة: تضمنت 20 حالة سوية ظاهرياً (8 إناث، 12 ذكراً)، ممن كانوا يتبرعون بدمهم في مركز جامعة دمشق لنقل الدم. ومتوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 29.8±8.7 عاماً.   الاعتيان Sampling  جُمعت عينات دم وريدية (5 مل) في أنبوب جاف لا يحوي مَانِعُ تَّخَثُّر، للحصول على المصل، و5 مل في أنبوب EDTA يحوي مَانِعُ لتَّخَثُّر للحصول على البلازما، جرى التنبيذ بسرعة 4000 دورة في الدقيقة ولمدة 10 دقائق، ثم وزع المصل والبلازما على ستة أنابيب ايبندورف، بحيث يحتوي كل أنبوب 200 مكرولتر على الأقل، باستخدام ممص ميكروي Micropipet، جرى حفظ العينات بالدرجة -80 ْم إلى وقت إجراء المقايسات.  تعيين منسب كتلة الجسم Body Mass Index (BMI) جرى تعيين منسب كتلة الجسم بتقسيم وزن الجسم مقدراً بالكغ على مربع الطول مقدراً بالمتر. BMI = weight (kg) / (length)2 (m)2 حساب حرز فعالية المرض DAS 28  جرى حساب الـ DAS28 للمرضى بالاعتماد على قيم الـ CRP وباستخدام المعادلة(8) : DAS28(crp) = 0.56*sqrt (TJC28) + 0.28*sqrt (SJC28) + 0.36*ln (CRP+1) + 0.014*GH + 0.96 حيث أن: (TJC28) هو عدد المفاصل المؤلمة 28 Tender joint count و (SJC28)هو عدد المفاصل المتورمة28 Swollen joint count و(GH) هو تقييم الصحة العامة: General Health on a 100 mm   النتائج Results   تعيين ومقارنة قيم الليبتين لدى مجموعة مرضى الـ RA ومجموعة الشواهد الأسوياء بلغت قيمة المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لتراكيز الليبتين لدى مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) 17.099±11.227 نغ/ مل، وكانت قيمة هذا المتوسط لدى المجموعة الشاهدة 7.980±6.784 نغ/ مل. وبتطبيق اختبار T-Student لوحظ فارق يعتد به إحصائياً (P=0.00005) بين قيم متوسطات المجموعتين (الشكل 1). دراسة علاقة الليبتين مع منسب كتلة الجسم BMI لدى مرضى الـ RA بلغت قيمة المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لـ BMI لدى مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (RA) 25.437 ± 1.964 كغ/ م2. وبدراسة علاقة الارتباط بين الليبتين ومنسب كتلة الجسم لدى المرضى (الشكل 2) لوحظ وجود علاقة ارتباط إيجابية يُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r=0.786 وP=0.00001). دراسة علاقة الليبتين مع العمر لدى مرضى الـ RA والأسوياء بدراسة علاقة الارتباط بين الليبتين والعمر لدى مرضى RA لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط يُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = 0.121 وP = 0.366) (الشكل 3). وبدراسة علاقة الارتباط بين الليبتين والعمر لدى الأسوياء لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط يُعتد بها إحصائياً أيضاً (معامل الارتباط r = 0.27 وP = 0.249) (الشكل 4). تعيين ومقارنة قيم الأديبونكتين بين مجموعة مرضى الـ RA ومجموعة الأسوياء بلغت قيمة المتوسط الحسابي± الانحراف المعياري لتراكيز الأديبونكتين 12.569± 6.79 مكغ/مل لدى مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي (RA)، وكانت قيمة هذا المتوسط± الانحراف المعياري لدى المجموعة الشاهدة 8.256± 3.57 مكغ/مل. وبتطبيق اختبار T-Student لوحظ فارق يعتد به إحصائياً (P = 0.0027) بين قيم متوسطات المجموعتين ولقد جرى تمثيله في الشكل 5. دراسة علاقة الأديبونكتين مع منسب كتلة الجسم BMI لدى مرضى الـ RA بدراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين ومنسب كتلة الجسم لدى المرضى لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط مُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = 0.056 وP = 0.675) (الشكل 6). دراسة علاقة الأديبونكتين مع العمر لدى مرضى الـ RA والأسوياء بدراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين والعمر لدى مرضى RA لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = 0.016 وP = 0.906) وهذا موضح في الشكل 7. بدراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين والعمر لدى الأسوياء لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً أيضاً (معامل الارتباط r = 0.242 وP = 0.304) وذلك وفقاً للشكل 8. تعيين ومقارنة قيم الـ hsCRP بين مجموعة مرضى الـ RA ومجموعة الأسوياء بلغت قيمة المتوسط الحسابي± الانحراف المعياري لتراكيز hsCRP 8.590±5.010 ملغ/ل لدى مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي، وكانت هذه القيمة 5.25± 4.16 ملغ/ل لدى المجموعة الشاهدة. وبتطبيق اختبار T-Student لوحظ فارق يعتد به إحصائياً (P=0.004) بين قيم متوسطات المجموعتين (الشكل 9). دراسة علاقة الارتباط بين الليبتين والـ hsCRP لدى مرضى الـ RA بدراسة علاقة الارتباط بين الليبتين والـ hsCRP لدى المرضى لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط مُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = - 0.107 و P = 0.425) (الشكل 10). دراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين والـ hsCRP لدى مرضى الـ RA: بدراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين والـ hsCRP لدى المرضى لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط مُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = -0.104 و P = 0.439) (الشكل 11). تعيين علاقة ارتباط الليبتين مع الـ DAS28 بلغت قيمة المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لـ DAS28 لدى مجموعة مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي RA 3.190± 0.98. وبدراسة علاقة الارتباط بين الليبتين والـ DAS28 لدى المرضى لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط مُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = 0.15 وP = 0.26) (الشكل 12). تعيين علاقة ارتباط الأديبونكتين مع الـ DAS28 بدراسة علاقة الارتباط بين الأديبونكتين والـ DAS28 لدى المرضى لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط مُعتد بها إحصائياً (معامل الارتباط r = -0.12 و P = 0.34) (الشكل 13).     المُناقشة Discussion  لقد أظهرت دراستنا ما يلي: - لوحظ ارتفاع مستويات الليبتين لدى مرضى الـ RA مقارنة مع الأسوياء. لقد توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Young Hee Rho وزملائه عام 2009 (9) ودراسة Otero M وزملائه عام 2006 (10) ودراسة Rezzan Gunaydin وزملائها عام 2006 (11)، ومع نتائج دراسة M Bokarewa وزملائه عام 2003 (12). والتي وجدت أيضاً أن مستويات الليبتين في السائل المفصلي كانت أقل من مستوياته البلازمية وفُسّر ذلك بوجود استهلاك موضعي لليبتين في الجوف المفصلي، وتبين في دراسة Young Hee Rho (2009) أن ارتفاع مستويات الليبتين البلازمية قد ترافق مع انخفاض الأذية المفصلية المشاهدة بالتصوير الشعاعي. وبالتالي قد يلعب الليبتين دوراً محصناً للمفصل من خلال تحريض التعبير عن عوامل نمو الغضروف وزيادة اصطناع البروتيوغليكان، ولم تتوافق نتائجنا مع نتائج دراسة Borena Targojska-Stdpniak عام 2010 (13) ودراسةSami Hizmetli وزملائه عام 2007(14) ودراسة Popa C وزملائه عام 2005 (15)، حيث لم تجد هذه الدراسات اختلافاً في مستويات الليبتين بين المرضى والأسوياء. وجدنا في دراستنا علاقة ارتباط إيجابية يعتد بها إحصائياً بين الليبتين ومنسب كتلة الجسم BMI لدى مرضى RA، ولقد توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Young Hee Rho وزملائه عام 2009 ودراسة Sami Hizmetli وزملائه عام 2007 ودراسة Rezzan Gunaydin وزملائها عام 2006 ودراسة C Popa وزملائه عام 2005. - كانت هنالك علاقة ارتباط إيجابية يعتد بها إحصائياً بين الليبتين ومنسب كتلة الجسم BMI لدى مرضىRA، وتوافقت نتائج دراستنا مع نتائج دراسة Young Hee Rho وزملائه عام 2009 ودراسة Sami Hizmetli وزملائه عام 2007 ودراسة Rezzan Gunaydin وزملائها عام 2006 ودراسة Popa C وزملائه عام 2005. - لم يُلاحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً بين الليبتين والعمر لدى المرضى ولدى الأسوياء، توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Margaret Wisiowska وزملائها عام 2007 (16) ودراسة Bokarewa M وزملائها عام 2003. - ارتفعت مستويات الأديبونكتين لدى مرضى الـ RA مقارنة مع الأسوياء، وهنا توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Young Hee Rho وزملائه عام 2009 ودراسة Otero M وزملائه عام 2006 (10)، ولقد ذكر Otero M في دراسته أنه من المحتمل أن يكون هذا الارتفاع في مستويات الأديبونكتين هو عبارة عن آلية معاوضة compensatory بسبب فقد التوازن التقويضي catabolic أو الإبتنائي anabolic، أي أنّ هذا الارتفاع هو محاولة لمعاكسة فقدان الشهية وتأثير الليبتين الالتهابي، ولقد ذكر بالإضافة إلى ذلك، أن الأديبونكتين يلعب دوراً هاماً في تعديل الاستجابة الالتهابية لدى مرضى RA، من خلال تثبيط التعبير عن جزيئات الالتصاق على الخلايا البطانية وبالتالي كبح وظيفة البالعات، ولم تتوافق نتائجنا مع نتائج دراسة Borena Targojska-Stdpniak وزملائه عام 2010 (13) التي لم تجد ارتفاعاً في مستويات الأديبونكتين لدى المرضى. - لم تلاحظ علاقة ارتباط بين الأديبونكتين وBMI لدى مرضى RA، ولقد توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Borena Targojska-Stdpniak وزملاؤه عام 2010، بينما وجدت دراسة Young Hee Rho وزملائه عام 2009 علاقة ارتباط سلبية بين الأديبونكتين وBMI. - لم تكن هنالك علاقة ارتباط يُعتد بها إحصائياً بين الأديبونكتين والعمر لدى المرضى ولدى الأسوياء، ولم تتوافق نتائجنا مع دراسة Borena Targojska-Stdpniak وزملائها عام 2010 والتي وجدت أن مستويات الأديبونكتين ترتبط مع العمر ومع سرعة الترشيح الكبيبي لدى المرضى الأكبر سناً. - لا توجد علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً بين مستويات الليبتين وCRP ولا بين مستويات الأديبونكتين وCRP، وبالتالي ارتفاع مستويات الليبتين والأديبونكتين لا يتعلق بشدة الحالة الالتهابية عند المرضى، توافقت نتائجنا مع نتائج دراسة Bokarewa M وزملائه عام 2003 ومع دراسة Rezzan Gunaydin وزملائها عام 2006 ومع دراسة Sami Hizmetli وزملائها عام 2007، ولم تتوافق نتائجنا مع نتائج دراسة Popa C وزملائه عام 2005 والتي وجدت علاقة ارتباط عكسية بين الليبتين والـ CRP، بينما وجدت دراسة Otero M وزملائه عام 2006 علاقة ارتباط إيجابية معتد بها إحصائياً بين الليبتين والـ CRP وعلاقة ارتباط إيجابية بين مستويات الأديبونكتين والـ CRP. - لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً بين الليبتين وDAS28 ولا بين الأديبونكتين وDAS28، وبالتالي لايتعلق الليبتين والأديبونكتين بشدة المرض. ولقد توافقت نتائجنا مع دراسة Hans-Joachim Anders وزملائه عام 1999 (17)، ومع دراسة Rezzan Gunaydin وزملائها عام 2006، ومع دراسة Margaret Wisiowska وزملائها عام 2007 ولم تتوافق مع دراسة Borena Targojska-Stdpniak وزملائه عام 2010، التي تبين فيها وجود علاقة ارتباط إيجابية بين الليبتين والـ DAS28 وعلاقة ارتباط سلبية بين الأديبونكتين وDAS28 .   الاستنتاج Conclusion   لوحظ ارتفاع مستويات الليبتين والأديبونكتين البلازمية لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي. ويشير هذا إلى دورهما في الآلية الالتهابية والمناعية لدى هؤلاء المرضى، لكن لم يلاحظ وجود أية علاقة تربط مستويات الليبتين والأديبونكتين مع الواصم الالتهابي الـ CRP ومع حرز فعالية المرض الـ DAS28 وبالتالي فإن ارتفاع هذه الأديبوكينات لا يتعلق بشدة الحالة الالتهابية ولا بشدة المرض.  المراجع References  1-Rall LC, Roubenoff R. Rheumatoid cachexia: metabolic abnormal-ities, mechanisms and interventions. Rheumatology. 2004;43:1219–1223. 2-Trayhurn P, Wood IS. Signalling role of adipose tissue: adipokines and inflammation in obesity. Biochem Soc Trans. 2005;33(Pt 5):1078–1081. 3-Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2005, 115:911-919. 4-Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Friedman JM. "Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue". Nature. 1994, 372 (6505): 425-432. 5-Brennan AM, Mantzoros CS. "Drug Insight: the role of leptin in human physiology and pathophysiology--emerging clinical applications". Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2006, 2 (6): 318-327. 6-Oh DK et al. Adiponectin in health and disease.Diabetes Obes Metab. 9: 282–289, 2007. 7-adowaki T et al. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev. 2005, 26: 439–451 8-M?kinen, Heidi. Disease Activity and Remission in Rheumatoid Arthritis. Comparision of Available Disease Activity Measures and Development of a Novel Disease Activity Index- the Mean Overall Index for Rheumatoid Arthritis (MOI-RA). Kuopio University Publications D. Medical Sciences .2008, 441,129. 9-Young Hee Rho,1 Joseph Solus,1 Tuulikki Sokka,2 Annette Oeser,1 Cecilia P. Chung,1Tebeb Gebretsadik,1 Ayumi Shintani,1 Theodore Pincus,3 and C. Michael Stein1. Adipocytokines Are Associated With Radiographic Joint Damage in Rheumatoid Arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2009: 60(7), 1906–1914. 10- Otero M, Lago R, Gomez R, Lago F, Dieguez C, Go´mez-Reino JJ, Gualillo O. Changes in plasma levels of fat-derived hormones adiponectin, leptin, resistin and visfatin in patientswith rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2006;65:1198–1201. 11-Rezzan Gunaydin, MD, Taciser Kaya, MD, Aysenur Atay, MD, Nese Olmez, MD, Aysel Hur, MD, and Mehmet Koseoglu, MD. Serum Leptin Levels in Rheumatoid Arthritis and Relationship with Disease Activity. Southern Medical Journal, 99, 10, 2006. 12- Bokarewa M, Bokarew D, Hultgren O. and Tarkowski A. Leptin consumption in the inflamed joints of patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis; 2003; 62: 952-956. 13-Borena Targojska-Stdpniak and Magdalena Dryglewska. Adiponectin and leptin serum concentrations in patientswith rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2010, 30:731–737. 14-Sami Hizmetli • Mustafa Kisa • Nurdagül Gokalp • M. Zahir Bakici. Are plasma and synovial Xuid leptin levels correlated with disease activity in rheumatoid arthritis ?. Rheumatol Int. 27: 335–338, 2007. 15-Popa C, Netea M G, Radstake T R D S, van Riel P L, Barrera P and van der Meer J W M. Markers of inflammation are negatively correlated with serum leptin in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 64;1195-1198, 2005. 16-Margaret Wisiowska • Mariusz Rok• Borena Jaszczyk •Krystyna Stdpiej• Maigorzata Cicha. Serum leptin in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2007, 27:947–954 17-Hans-Joachim Anders, Markus Rihl, Armin Heufelder, Oliver Loch, and Manfred Schattenkirchner. Leptin Serum Levels Are Not Correlated With Disease Activity in Patients With Rheumatoid Arthritis. Metabolism. 48 (6), 745-748, 1999.     المجلد 6 , العدد 4 , صفر 1433 - كانون ثاني (يناير) 2012 SCLA