| الملخص Abstract |
| إن مرض فشل القلب هو متلازمة سريرية معقدة، ناجمة عن أي اضطراب قلبي وظيفي أو بنيوي يتسبب في علة في قابلية البطينات للامتلاء بالدم أو قذفه. وهو النهاية الشائعة للعديد من الاضطرابات. تتراوح مسببات فشل القلب من سوء وظيفة صمامات القلب إلى عداوى عضل القلب إلى أمراض العظام والدم. وتختص هذه المتلازمة بعلامات وأعراض تَحْميلٌ مُفْرِط للحجم الخلالي وداخل الأوعية? متضمنةً قصر النفس وخراخر ووذمة? أو عبر تظاهرات الإرواء النسيجي غير الكافي? كالتعب أو التحمل الضعيف للتمرين. إن GDF-15 واصم مضاد للتضخم? حيث أن فرط الضخامة البطينية مظهرٌ شائعٌ لفشل القلب.
قمنا في دراستنا بتعيين مستويات GDF-15 وNTproBNP البلازمية لمجموعات الدراسة [مرضى فشل القلب 112=n)) قسموا اعتماداً على تصنيف NYHA إلى NYHA II, III, IV، مجموعة الأسوياء 25=n)) ومجموعة مرضى ضيق النفس (21=n)] بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA ووجدنا أن مستوياتهما مرتفعة لدى مرضى فشل القلب مقارنةً بالأسوياء. أظهرت دراستنا أن مستويات GDF-15 و NTproBNP البلازمية تزداد لدى مرضى فشل القلب.
|
| Heart failure is a complex clinical syndrome, that can result from any structural or functional cardiac disorder, that impairs the ability of the ventricles to fill with or eject blood. It is the common end of many disorders. The causes of heart failure range from malfunction of the heart valves to infections of the heart muscle to diseases of the bones and blood. It characterized by signs and symptoms of intravascular and interstitial volume overload, including shortness of breath, rales, and edema, or manifestations of inadequate tissue perfusion, such as fatigue or poor exercise tolerance. GDF-15 is antihypertrophy marker, and ventricular hypertrophy is a common manifestation of heart failure. We determined plasma GDF-15, NTproBNP, of study groups [heart failure (n=112) divided according to NYHA classification NYHA II, III, IV, controls (n=25), dyspnea (n=21)] by ELISA. We found that their levels in patients were high in comparison to controls. Our study revealed that plasma GDF-15 & NTproBNP increase in heart failure patients. |
| المقدمة Introduction |
يعرف فشل القلب بأنه متلازمة سريرية تنجم عن أي اضطراب قلبي، وظيفي أو بنيوي يتسبب في علة في قابلية البطينات للامتلاء بالدم أو قذفه (1). وهو مرض لا يمكن فيه للقلب أن ينبض ويدفع الدم إلى الجسم بشكل كافٍ. وهذا المرض لا شفاء منه، إلا أنه يمكن تدبيره بالأدوية والحمية وتبديل نمط الحياة (2). وبالتالي فهو متلازمة سريرية تشخص بإشارات وأعراض تَحْميلٌ مُفْرِط داخل الأوعية intravascular وتَحْميلٌ خلالي مُفْرِط interstitial، كما تتضمن زلة تنفَسية وخراخر ووذمة أو تظاهرات إرواء نسيجي غير كافٍ، كالتعب fatigue أو التحمل الضعيف للتمرين. وتنتج هذه الإشارات والأعراض عندما لا يكون القلب قادراً على توليد نتاج كافٍ لتأمين متطلبات الجسم (3). ويمر فشل القلب بمرحلتين: أذيات insults أولية تقدح آلية المرض، ثم استجابات معاوضة compensatory (4).
إن فشل القلب ظاهرة عالمية، بل جائحة، إذ أنه يصيب ما بين 4-2 مليون أمريكي وأكثر من 15 مليون شخص حول العالم. وفي عام 2002 كان هنالك 4.9 مليون أمريكي مصاباً بفشل القلب الاحتقاني (2). بينما بلغ عدد مرضى فشل القلب في الولايات المتحدة الأمريكية مليوني مريض بتكلفة وصلت 10 بليون دولار أمريكي في عام 1990 (3).
لقد تنوعت طرق تحري وتشخيص فشل القلب وتحديد المرحلة التي وصل إليها المرض وتحديد الإنذار، ولذلك اتجهت الأنظار نحو مقايسة العديد من المتثابتات الحيوية التي تفيد في التشخيص والإنذار، وكان من بينها مقايسة المستويات البلازمية لعامل النمو والتمايز-15، الذي يُفرز من بطينات القلب لمعاكسة فرط تضخم القلب? سواءً بسبب التمدد stretching أو إعادة هيكلة البطينات remodeling التي تحدث استجابة لانخفاض نتاج القلب ولا سيما بعد انكسار المعاوضة، حيث يلعب GDF-15 دوراً في معاكسة فرط ضخامة البطينات? إذ تبين من خلال دراسة Xu.et al. 2006 (5) أنه لا يعبرعنه في القلب بشكلٍ طبيعي بل يتحرض التعبير عنه عند تضخم القلب وفي اعتلال العضلة القلبية- وهو أحد أسباب فشل القلب- ولقد جرى التوصل إلى ذلك من خلال إجراء البحث على فئران التجربة? حيث حرضوا لديها فرط التعبيرعن GDF-15 في القلب? ليتبين لهم دوره في معاكسة فرط ضخامة البطينات وانخفاض مستوى النتاج البطيني (5). إلا أن GDF-15 يُفرز أيضاً من أنسجة أخرى وكذلك من البلاعم macrophages، ولذلك فإن أي إصابة تعمل فيها الآلية الالتهابية قد تساهم في ارتفاع هذه المتثابتة.
|
| المواد والطرق Materials and Methods |
شملت دراستنا 158 فرداً جرى توزيعهم إلى المجموعات التالية:
- مجموعة مرضى فشل القلب: شملت 112 مريضاً (79 ذكراً و33 أنثى) وكان متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 57.35 ± 14.32 عاماً، وزعت وفقاً لتصنيف NYHA إلى ثلاث مجموعات NYHA II, III, IV. شملت مجموعة NYHA II 40 مريضاً وNYHA III 42 مريضاً وNYHA IV 30 مريضاً.
– مجموعة الأسوياء : شملت 25 فرداً (18 ذكراً و7 إناث) وكان متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 41 7.5 ± عاماً.
– مجموعة ضيق النفس من منشأ غير قلبي شملت 21 فرداً (12 ذكراً و9 إناث)، كان متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 53.9 13.5 ± عاماً.
قمنا بجمع العينات المرضية من شعب مستشفى المواساة والأسد الجامعي ومركز الباسل لأمراض وجراحة القلب ومركز جراحة القلب والأوعية الدموية، الجامع بينما جُمعت عينات الأسوياء من متبرعين في بنك الـدم لا يراجعون أي مركـز طبي. بُزلت عينات الدم على الريق، لإلغاء أثر التبدل اليوماوي، ووضعت في أنبوب حاوٍ على مانع التخثر EDTA ونُبذت بسرعة 4000 دورة/ دقيقة لمدة 12 دقيقة، ثم فُصلت البلازما وحُفظت في أنابيب إيبندورف بالدرجة 80-م في إلى حين إجراء المقايسات.
جرت مقايسة GDF-15 باستخدام عتيدة ELISA لشركة BioVendor، كما جرت مقايسة NT-pro-BNP باستخدام عتيدة ELISA لشركة BioSystem. وجرت الدراسة الإحصائية باستخدام اختبار Pearson لدراسة الارتباط واختبار T-Student لمقارنة المتوسطات الحسابية لدى مجموعات الدراسة، وعد الفارق معتداً به عند قيمة P<0.05.
|
| النتائج Results |
يظهر الجدول 1 نتائج مقايسات كلٍ من GDF-15 و NT-pro-BNP لدى مجموعات الدراسة. كما يبدي الشكل 1 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات GDF-15 لدى مجموعات مرضى فشل القلب المصنفة تبعاً للتصنيف NYHA، حيث كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.0458 بين قيم متوسطات GDF-15 للمجموعتين NYHA II و NYHA III.
• P=0.00000063 بين قيم متوسطات GDF-15 للمجموعتين NYHA III وNYHA IV.
• P=0.0000001 بين قيم متوسطات GDF-15 للمجموعتين NYHA II و NYHA IV.
|
|
الجدول 1: قيم GDF-15 وNT-pro-BNP لدى الأسوياء والمرضى المدروسين.
المجموعة |
GDF-15 |
NT-pro-BNP |
الأسوياء |
782.3891±236.2073 pg/ml |
4.679513±1.1967 fmol/ml |
NYHA II |
1396.232±890.8988 pg/ml |
12.3669±10.15282 fmol/ml |
NYHA III |
1624.482±831.3369 pg/ml |
18.4383±9.0126 fmol/ml |
NYHA IV |
3313.816±2070.74 pg/ml |
25.73496±14.54853 fmol/ml |
ضيق النفس من منشأ غير قلبي |
1099.473±316.4506 pg/ml |
3.714057±1.342507 fmol/ml |
|
ويظهر الشكل 2 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات GDF-15 لدى مجموعات مرضى فشل القلب المصنفة تبعاً للتصنيف NYHA وقيمة متوسط مستويات GDF-15 لدى الأسوياء (الشواهد) حيث كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.0000028 بين متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ومتوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة الأسوياء.
• P=0.0000094 بين متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA III ومتوسـط مستويات GDF-15
لدى مجموعة الأسوياء.
• P=0.0000001 بين متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA IV ومتوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة الأسوياء.
كما يبدي الشكل 3 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات GDF-15 لدى مجموعات مرضى فشل القلب المصنفة تبعاً للتصنيف NYHA وقيمة متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى ضيق النفـس من منشـأ غير قلبي حيث
كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.1514 بين متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ومتوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي.
• P=0.00699 بين متوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA III ومتوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي.
• P=0.0000184 بين متوسط مستويات GDF-15
لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA IV ومتوسط مستويات GDF-15 لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي.
ويظهر الشكل 4 وجود ارتباط بين مستويات GDF-15 و NT-pro-BNP لدى مرضى فشل القلب وبفارق معتدٍ به إحصائياً (P=0.0001).
بينما يبدي الشكل 5 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعات مرضى فشـل القلب المصنفة تبـعاً للتصنيـف NYHA
حيث كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.01175 بين قيم متوسطات NT-pro-BNP للمجموعتين NYHA II وNYHA III.
• P=0.0405 بين قيم متوسطات NT-pro-BNP
للمجموعتين NYHA III وNYHA IV.
• P=0.00048 بين قيم متوسطات NT-pro-BNP للمجموعتين NYHA II وNYHA IV.
ويبين الشكل 6 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعات مرضى فشل القلب المصنفة تبعاً للتصنيف NYHA وقيمة متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى الأسوياء (الشواهد)، حيث كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.00004 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة الأسوياء.
• P=0.00005 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA III ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة الأسوياء.
• P=0.000053 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA IV ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة الأسوياء.
كما يبدي الشكل 7 مقارنة بين قيم متوسطات مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعات مرضى فشل القلب المصنفة تبعاً للتصنيف NYHA وقيمة متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي، حيث كانت هذه القيم على الشكل التالي:
• P=0.000087 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي.
• P=0.000082 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA III ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي.
• P=0.00005 بين متوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى فشل القلب NYHA IV ومتوسط مستويات NT-pro-BNP لدى مجموعة مرضى ضيق النفس من
منشأ غير قلبي.
لاحظنا وجود فارق إحصائي يعتد به P<0.05 بين مجموعات مرضى فشل القلب ومجموعة الأسوياء عند معايرة NT-pro-BNP. وبدراسة علاقة الارتباط بين GDF-15 وNT-pro-BNP لدى مرضى فشل القلب، لاحظنا وجود ارتباط طردي يعتد به إحصائياً بينهما. كذلك لاحظنا
وجود فارق إحصائي يعتد به (P<0.05) بين مجموعات مرضى فشل القلب ومجموعة ضيق النفس من منشأ غير قلبي لمستويات NT-pro-BNP البلازمية. بينما لم نلاحظ ذلك بالنسبة لمستويات GDF-15 عند المجموعة NYHA II وكانت P<0.05 بالنسبة للمجموعتين NYHA III و NYHA IV.
|
|
| المناقشة Discussion |
بينت دراستنا ارتفاع مستويات كل من GDF-15 وNT-pro-BNP? لأن GDF-15 يعاكس تضخم القلب. وبما أن ضخامة القلب تزداد مع تطور شدة المرض? كذلك عند انهيار المعاوضة عند مرضى فشل القلب? إذ يحدث فرط في الحمل الحجمي وارتفاع في الضغط الرئوي فيسببان تمططاً في جدران البطين? مما يؤدي إلى تحرر NT-pro-BNP الذي يملك خواصاً مدرة وموسعة للأوعية? لذا ترتفع مستوياته كلما زادت الحالة سوءاً? وبفارق معتد به إحصائياً (P<0.05) عند مرضى فشل القلب بالمقارنة مع الأسوياء. إضافةً إلى ارتفاع في مستويات GDF-15 وبفارق معتد به إحصائياً (P<0.05) عند مرضى فشل القلب بالمقارنة مع مجموعة الأسوياء، أما بالمقارنة مع مستوياته عند مرضى ضيق النفس من منشأ غير قلبي، تحقق وجود فارق معتد به إحصائياً في المرحلتين NYHA III وNYHA IV فقط. ويمكن تفسير ذلك نتيجة وجود إفراز لـ GDF-15 من البلاعم في حالة ضيق النفس من منشأ غير قلبي، كما أن لـ GDF-15 دوراً في إصلاح الرئتين، بينما يكون إفرازه من البطينات في بداية المرض منخفضاً لأن فرط ضخامة البطينات في بداية فشل القلب تكون محدودة بسبب آليات المعاوضة.
توافقت نتائج دراستنا مع:
• دراسة Wang F. et al; 2010 والتي تبين ارتفاع مستويات GDF-15 البلازمية بشكلٍ إيجابي مع تقدم مراحل المرض (6).
• دراسة Kemph T. et al; 2007 التي تبين ارتفاع مستويات GDF-15 لدى مجموعات مرضى فشل القلب مقارنةً مع الأسوياء (7).
• دراسة Kemph T. et al; 2007 والتي تبين ارتفاع مستويات GDF-15 لدى مرضى فشل القلب وبشكلٍ يتناسب مع شدة المرض ودرجته تبعاً لتصنيف NYHA(8).
• دراسة Zhu Y. et al; 2008 والتي تبين بأن NT-pro-BNP يميز بين الزلة التنفسية من منشأ قلبي ومن منشأ غير قلبي، وبأن مستوياته البلازمية ترتفع بشكلٍ يتناسب مع تقدم مراحل فشل القلب وبفارقٍ معتدٍ به إحصائياً تبعاً لتصنيف NYHA(9).
• دراسة Seino Y. et al; 2003 والتي تبين ارتفاع مستويات NT-pro-BNP الدموية مع زيادة شدة المرض وبفارق إحصائي جوهري بين مرحلة وأخرى من مراحل فشل القلب وذلك تبعاً لتصنيف NYHA (10(.
• دراسة Bayes-Genis A. et al; 2003 والتي تبين بأن NT-pro-BNP متنبئ قوي يفيد في التمييز بين سوء وظيفة البطين وبين الزلة التنفسية الحادة من منشأ غير قلبي (11).
• تخالفت نتيجـة دراسـتنا مع Stejskal D. et
al; 2009 والتي تبين وجود فارق إحصائي بين مجموعات مرضى فشل القلب ومجموعة مرضى ضيق النفس وبالتالي نكون قد اتفقنا معها فقط بخصوص المجموعتين III NYHA و NYHA IVواختلفنا معها بخصوص المجموعة NYHA II (12).
|
| الاستنتاج Conclusion |
| ترتفع مستويات GDF-15 البلازمية بشكل يتناسب مع تطور المرض وسوء الحالة وهذا يتوافق مع دوره في معاكسة فرط ضخامة البطينات، كما ترتفع مستويات NT-pro-BNP لدى مرضى فشل القلب. |
| المراجع References |
1-Wilson Tang W; Francis G; Morrow D; Newby L; Cannon Ch. and Jesse R.
National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: Clinical Utilization of Cardiac Biomarker Testing in Heart Failure.
Circulation. 2007; 116: e99-e109.
2-Quinn C.
100 Questions & Answers about Congestive Heart Failure.
pdf. 2006; part 1: the Basics: 4-24.
3-Konstam M; Dracup K; Bottorff M; Brooks N. and Dascey R.
Heart Failure: Evaluation and Care of Patients with Left-Ventriculare Systolic Dysfunction.
Clinical Practice Guideline Number 11. 1994; No. 94-0612.
4-Ross H; Hayes Ch; Pharm J; Shapira S. and Fam N.
Cardiology; heart failure: 2003; 29-34.
5-Xu J; Kimball Th.R; Lorenz J.N; Klevitsky R; Hewett T. E; Breit S.N. and Molkentin J.D.
GDF15/MIC-1 Functions As a Protective and Antihypertrophic Factor Released From the Myocardium in Association With SMAD Protein Activation.
Circculation. 2006; 98: 342-350.
6-Wang F; Guo Y; Yu H; Zheng L; Mi L. and Gao W.
Macrophage-inhibitory cytokine-1 mic-1) in differential diagnosis of dyspnea a pilot study.
Clin Biochem. 2009 Sep; 4213-14):1347-51. Epub 2009 Mar 31.
7-Kemph T; Haehling S; Peter T; Allhoff T; Cicoira M; Doehner W; Ponikowski P; Filippatos G; Rozentryt Piotr; Drexler H; Anker S. and Wollert K.
Prognostic Utility of Growth Differentiation Factor-15 in Patients With Chronic Heart Failure.
Journal of American College of Cardiology. 2007; 50: 1054-1060.
8-Kemph T; Horn-Wichmann R; Brabant G; Peter T; Allhoff T; Klein G; Drexler H; Johnston N; Wallentin L. and Wollert K.
Circulating Concentrations of Growth-Differentiation Factor 15 in Apparently Healthy Elderly Individuals and Patients with Chronic Heart Failure as Assessed by a New Immunoradiometric Sandwich Assay.
Clinical Chemistry. 53: 284-291, 2007.
9-Zhu Y; Cai B. and Wang LL.
The diagnostic value of N-terminal probrainnatriuritic peptide in patients with dyspnea.
NCBI. 2008; 393: 458-60.
10-Seino Y; Ogawa A; Yamashita T; Fukushima M; Ogata K; Fukumoto H. and Takano T.
Application of NT-pro-BNP and BNP measurements in cardiac care: a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure.
European Journal of Heart Failure. 2003; Volume 6; Issue 3: 295-300.
11-Bayes-Genis A; Santalo-Bel M; Zapico-Muniz E; Lopez L; Cotes C; Bellido J; Leta R; Casan P. and Ordonez-Lianos J.
N-terminal probrain natriuretic peptide NT-proBNP in the emergency diagnosis and in-hospital monitoring of patients with dyspnoea and ventriculare dysfunction.
European Journal of Heart Failure. 6; 3: 301-308, 2003.
12-Stejskal D; Karpisek M; Humenanska V; Lacnak B. and Svestak M.
Macrophage-inhibitory cytokine-1 mic-1) in differential diagnosis of dyspnea, a pilot study.
NCBI. 2009; 4213-14: 1347-51.
|
| |
