| المجلد 6 ,
العدد 6
, شعبان 1433 - تموز (يوليو) 2012 |
| |
| القيمة الإنذارية للبروتين المُتَفاعِلُC رفيع الحساسية في الفشل القلبي |
| The Prognostic Value of hs-C-Reactive Protein in Heart Failure |
| أ. د . سحر الشماع |
| Dr. Sahar Al-Shamaa |
كلية الصيدلة، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University
|
| الملخص Abstract |
الخَلْفِيَّة: يلعب الالتهاب دوراً مهماً في إمراض وتقدم أشكال متعددة من الفشل القلبي. وفي العقد الأخير، ظهر مفهوم أن النسيج الشحمي الأبيض يمثل معيناً هاماً لحالة التهابية مزمنة، كما اكتسب في الوقت ذاته أهمية أكبر كصلة وصل بين السمنة والأمراض القلبية الوعائية من خلال تحريض الخَلَلٌ الوَظيفِيّ البطاني بفعل الالتهاب المزمن أو منخفض الشدة. أظهرت الدراسات مؤخراً ارتفاع مستويات الـ CRP وتناسبها مع شدة المرض وتصنيف الـ NYHA الوظيفي. وفي هذه الأمراض، يبدو أن مستويات المصل المرتفعة للأديبونكتين تكون مرتبطة مع مستويات المصل المرتفعة للـCRP واللبتين.
هدف الدراسة: هل تختلف تراكيز الـ hs-CRP لدى المرضى المصابين بفشل القلب عنها لدى الأصحاء؟ وهل يوجد هنالك أي ارتباط بين الـ hs-CRP والأديبوسيتوكينات الأخرى (الليبتين، الأديبونكتين)؟
الطرق: ضمت دراستنا 67 مريضاً مصابين بفشل قلب احتقاني، جرى تقسيمهم إلى 4 مجموعات وفقاً لتصنيف NYHA الوظيفي، وكذلك 21 من الأفراد الشواهد.
قيست المستويات المصلية للـ hs-CRP، الأديبونكتين، اللبتين، بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA)).
النتائج: كانت مستويات الـ hs-CRP المصلية مرتفعة بشكل يُعتد به (P=0.0002) عند مرضى فشل القلب الاحتقاني المزمن مقارنة مع الشواهد (1.7±1.2 µg/ml)، إلا أن هذا الارتفاع لم يكن معتداً به إحصائياً تبعاً لتصنيف NYHA الوظيفي، NYHA II: 4.8±3.7 µg/ml، NYHA III: 5.9±3 µg/ml، NYHA IV: 7.9±2.6 µg/ml. كان هنالك فارق معتد به إحصائياً بين الأسوياء والـ NYHA II (P=0.01)، وغير معتد به بين(P=0.2) NYHA II/ III ، ومعتد به بين NYHA III/ IV (P=0.02) من المرضى.
الاستنتاج: تقترح هذه الموجودات أن مستوى hs-CRP المرتفع هو منبىء مستقل للإنذار في فشل القلب الاحتقاني ويمكن أن يقدم معلومات إنذارية إضافية من أجل تَطَبُّق الاختطار والمعالجة لدى مرضى فشل القلب الاحتقاني المزمن.
|
| |
Background: Inflammation plays an important role in the pathogenesis and progression of many forms of heart failure. In the last decade, the concept that WAT represents an important determinant of a chronic inflammatory state, has gained more relevance at the same time as providing a potential link between obesity and cardiovascular disease through the induction of endothelial dysfunction by a chronic, low-level inflammation. Recently, studies have shown that elevated CRP levels correlate with New York Heart Association (NYHA) functional class. In these diseases, increased serum levels of adiponectin are correlated with increased serum levels of CRP, and leptin.
Aim of the study: Do the hs-CRP concentrations in patients with heart failure differ from those in healthy? Does any correlation exists between hs- CRP and adipocytokines (leptin, adiponectin)?
Methods: Our study included 67 pateints with congestive heart failure divided into four groups according to (NYHA) Functional Class, and 21controls subjects.
Serum hs-CRP, adiponectin , and leptin levels were measured by enzyme linked immunosorbent assay (ELISA).
Results: Serum hs-CRP levels were statistically significant increased (P=0.0002) in patients with CHF compared with controls (1.7±1.2 µg/ ml), but that elevation has no statistically significant according to the NYHA class, NYHA II: 4.8±3.7 µg/ml, NYHA III: 5.9±3 µg/ml, NYHA IV: 7.9±2.6 µg/ml. controls/ II (P=0.01), II/ III (P=0.2), III/ IV (P=0.02).
Conclusion: These findings suggest that an elevated level of hs-CRP is an independent predictor of prognosis in CHF and can provide additional prognostic information for the risk stratification and treatment in patients with CHF.
|
| المقدمة Introduction |
البروتين المُتَفاعِلُC C-reactive Protein
يتألف الـ CRP من خمس وحيدات عديدة الببتيد غير مرتبطة بالغلوكوز (1). وهو يصطنع في الكبد استجابة للتنبيه المناعي (2)، وكذلك يجري التعبير عن الـ mRNA الخاص به في النسج الشحمية البيضاء (3) White Adipoose Tissues. يرتبط إلى عَدِيْدُ السَّكَّاريد في البكتريا والفطور والطفيليات ويقوم بتفعيل المتممة ويبتدئ عملية الطهاية والبلعمة. ويعد أحد أهم بروتينات الطور الحاد Acute Phase Response (APR) التي ترتفع في الأمراض الالتهابية الحادة (1). تتوضع الجين المرمزة للـ CRP على الصبغي رقم 1. يعد الإنترلوكين -6 (IL-6) المنظم الأساسي لعمل هذه الجين، حيث يجري تنظيم مستوياته بشكل أساسي على مستوى الانتساخ. أثناء الالتهاب تنخفض فترة تخزين البروتين ضمن الشبكة الهيولية الباطنية من 18 ساعة إلى 75 دقيقة، مما يؤدي إلى إنتاج سريع له. ويقدر عمر النصف للـ CRP بـ 19 ساعة (4).
تقدر التراكيز الطبيعية للـ CRP بـ1.13 mg/L، بينما ترتفع التراكيز في الحالات المتقدمة من الأمراض القلبية الوعائية إلى 5.4 mg/L (5). كذلك يرتفع الـ CRP في العديد من الحالات كالعداوى، التدخين، حالات التفعيل المناعي. ويمارس تأثيرات مؤذية في البطانة الوعائية من خلال تقليل إنتاج الـ NO وزيادة إنتاج الإندوتيلين-1، كذلك يزيد التعبير عن جزيئات الالتصاق، أي يلعب دوراً أساسياً في تطور وتحريض الأمراض القلبية الوعائية (6).
ترتفع تراكيزه كواصم التهابي أثناء الفشل القلبي الذي يتميز بتفعيل مناعي وإنتاج للسيتوكينات الالتهابية لتشارك في تطور الفشل القلبي، الأذية البطانية، وأذيات أخرى تظهر عند مرضى الفشل القلبي. أظهرت عدة دراسات ارتفاع تراكيزه عند مرضى الفشل القلبي، وتناسبها مع شدة المرض، أي وجود علاقة إيجابية مع مراحل الـ NYHA، بينما لم تذكر علاقة بين الـ EF والـ hs-CRP عند مرضى الفشل القلبي الانقباضي (7). وكذلك أظهرت العديد من الدراسات أن التراكيز العالية من الـ CRP تتناسب عكساً مع الأديبونكتين عند بعض الأفراد. حيث يكبح الـ CRP جزئياً التعبير الجيني عن الأديبونكتين وإفرازه وذلك متعلق بالجرعة وفترة ارتفاع الـ CRP (8).
تلعب النسج الشحمية دوراً كعضو صماوي هام يفرز العديد من الأديبوسيتوكينات الالتهابية والمضادة للالتهاب مثل: الليبتين، الأديبونكتين، على الترتيب، والتي تلعب دوراً في تنظيم الاستقلاب واستتباب الطاقة، بالإضافة إلى دورها في إنتاج الـ CRP والذي يبدي تأثيرات غير حميدة في الجملة القلبية الوعائية (9).
و كذلك أظهرت العديد من الدراسات وجود علاقة بين فرط ليبتين الدم وتسرع وتضخم القلب، كما تناسبت مستوياته المرتفعة مع تسمك جدار القلب، وفي الواقع يحفز الليبتين تضخم القلب، ويزيد استهلاك الأكسجين فيه، وينقص الكفاءة (10) والقلوصية القلبية (11). والتداخل القوي بينه وبين النواقل العصبية (الكاتيكولاَمينات) يمكن أن يلعب الدور الرئيسي في ارتفاع الضغط والفشل القلبي (10).
وأظهرت الدراسات مؤخراً أن التعبير عن الـ mRAN الخاص بالـ CRP يجري في النسج الشحمية البيضاء أيضاً، حيث يبدي علاقة عكسية مع إنتاج الأديبونكتين. وإن ظهور دور النسج الشحمية في إنتاج الـ CRP إلى جانب الأديبوسيتوكينات الأخرى المتعلقة بالأمراض القلبية الوعائية، يدعم دور النسج الشحمية في إمراضيات الفشل القلبي (3).
ينجم الفشل القلبي في أغلب الأحيان عن ضعف الوظيفة الانقباضية، وانخفاض النتاج القلبي بسبب بعض الأذيات الإقفارية أو الاحتشاءات السابقة. وفي النهاية تنخفض التروية الدموية في الكليتين، وتتنبه آليات المعاوضة المختلفة للحفاظ على التروية ضمن الحد الطبيعي قدر الإمكان. ومن آليات المعاوضة تحرير الببتيدات المدرة للصوديوم وهي الببتيد الدماغي المدر للصوديوم BNP، والببتيد الأذيني ANP، وهي تعمل كموسعات وعائية ومدرة للصوديوم فتخفف من الضغط الدموي وتسبب إدراراً للبول (12). وتقوم هذه الببتيدات بزيادة إنتاج الأديبونكتين من النسج الشحمية وزيادة الـ mRAN للأديبونكتين، وفي النهاية تزداد تراكيز الأديبونكتين الدموية أثناء الفشل القلبي (13)، بالإضافة إلى تراكيز الـ CRP الذي يقوم بتثبيط التعبير عن الأديبونكتين.
ويعرف الأديبونكتين بأنه بروتين يفرز من النسج الشحمية ويجول في الدوران بوزن جزيئي 30-Kd. تنخفض تراكيزه في السمنة والسكري من النمط الثاني. ويعمل من خلال نوعين من المستقبلات R1 في العضلات الهيكلية، والقلب، وR2 في الكبد (3)، وترتفع في الفشل القلبي وانخفاض الوزن (14)، ويزيد الحساسية للإنسولين من خلال زيادة الـ AMPK والـ PPAR-a ثم أكسدة الأحماض الدسمة وقبط الغلوكوز. يلعب الأديبونكتين دوراً دفاعياً عن القلب، في الوقاية من التصلب العصيدي، وكذلك يلعب دوراً في تقييم الحالة الالتهابية للجملة الوعائية والتأثير المباشر في الخلايا البطانية (3).
ورد التصنيف وفقاً لـ New York Heart Association(NYHA) للفشل القلبي كما يلي:
NYHA I: لا تظهر لدى المريض أية أعراض، ويظهر التعب أو عسر التنفس عند القيام بالتمارين.
NYHA II: تظهر الأعراض (التعب وعسر التنفس) عند الجهد الشديد، وتزول عند الراحة.
NYHA III: تظهر الأعراض عند الجهد البسيط، وتسبب أبسط الفعاليات التعب وعسر التنفس.
NYHA IV: عدم القدرة على القيام بأية فعالية فيزيائية، وتظهر الأعراض أثناء الراحة (15).
|
| هدف الدراسة |
1- تقييم مستويات الـ hs- CRP المصلية لدى مرضى فشل القلب.
2- دراسة العلاقة بين المستويات المصلية للـ hs- CRP ومراحل فشل القلب.
3- مقارنة مستويات الـ hs- CRP المصلية والأديبوسيتوكينات (الليبتين، والأديبونكتين).
|
| المواد والطرق |
مجموعة مرضى الفشل القلبي
شملت الدراسة 67 مريضاً تراوحت أعمارهم بين 75-40 عاماً، جرى جمعهم من مستشفى الأسد الجامعي، المواساة، مركز جراحة القلب والأوعية، مركز الباسل لجراحة القلب. في الفترة بين تموز 2008 ونيسان 2009. مع استبعاد المصابين بأمراض مناعة ذاتية، والداء السكري نمط 2. ولقد توزع المرضى حسب تصنيف NYHA الوظيفي إلى المجموعات التالية:
NYHA I لم نحصل على مرضى بسبب ندرة الأعراض.
NYHA II 20 مريضاً، NYHA III 30 مريضاً، NYHA IV 17 مريضاً.
ويقسم المرضى وفقاً لشدة الأعراض إلى:
إصابة معتدلة NYHA II وإصابة شديدة NYHA III, IV.
المجموعة الشاهدة: شملت21 شخصاً من الأسوياء لا يراجعون أي مركز طبي ولا يعانون من أمراض قلبية، أو عداوى، أو تأهب لأمراض المناعة الذاتية.
الاعتيان: جرى جمع 10 مل دم في أنابيب جافة، حيث نُبذت لمدة 10 دقائق وبسرعة 3000 دورة/ دقيقة، وبدرجة حرارة 18°م. ثم حفظت المصول في أنابيب ايبندورف في درجة حرارة -80 مْ إلى حين إجراء مقايسة مستويات الـ hs-CRP بطريقة الامتزاز المناعي المرتبط بالإنزيم ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay) باستخدام عتيدة hs- CRP ELISA المصنعة من قبل شركة DiaMed EuroGen. ومقايسة كل من الليبتين والأديبونكتين بطريقة الإليزا باستخدام عتيدة لشركة Biovender الألمانية.
|
| النتائج Results |
1- مقايسة مستويات الـ hs- CRP لدى المجموعة الشاهدة ومجموعة الفشل القلبي:
جرت مقايسة مستويات الـ hs-CRP لدى المجموعة الشاهدة (21 فرداً سوياً)، فكان المتوسط الحسابي 1.7 والانحراف المعياري SD 1.2 (1.7±1.2 µg/ml). أما عند مرضى الفشل القلبي 67 فلقد جرى تقسيمهم حسب NYHA (الجدول 1).
ظهرت فروقات يعتدُّ بها إحصائياً بين المجموعة الشاهدة ومجموعة الفشل القلبي (P=0.0002). وبين المجموعة الشاهدة ومجموعة مرضى فشل القلب NYHA II ((P=0.01، بينما لم يظهر فارق يعتد به إحصائياً بين المرحلتين II, III من الفشل القلبي، حيث P=0.28.
كما ظهر فارق يعتد به إحصائياً (P=0.02) بين مجموعتي مرضى فشل القلب III, IV. كما يظهر الشكل 1.
2- مقارنة مستويات الـ hs- CRP والأديبونكتين لدى مرضى فشل القلب:
بدراسة الارتباط بين الـ hs- CRP وبين الأديبونكتين ظهرت علاقة إيجابية يعتد بها إحصائياً، حيث كان r= 0.244،P= 0.035 ، كما يظهر في الشكل 2.
3- مقارنة مستويات الـ hs- CRP والليبتين لدى مرضى فشل القلب:
بدراسة الارتباط بين الـ hs-CRP والليبتين ظهرت علاقة عكسية لكن غير معتد بها إحصائياً، حيث كان r= - 0.079، P= 0.51، كما يظهر في الشكل 3.
|
 |
| المناقشة |
أظهرت نتائجنا ارتفاع المستويات المصلية للـ hs- CRP عند مرضى الفشل القلبي مقارنة مع
الأسوياء، مع غياب الأهمية الإحصائية بين المرحلتين الثانية والثالثة، والتي ظهرت عند المرحلة الرابعة. كذلك ارتفعت مستوياته مع ترقي المرض وكانت متناسبةً مع تصنيف الـ NYHA لكن دون فارق إحصائي يذكر بين المرحلة الثانية والثالثة من المرض.
للـ CRP دور مشارك في العملية الالتهابية المرافقة للمتلازمة السريرية الظاهرة في الفشل القلبي، حيث يعد دوره هاماً في تفعيل المتممة وربطه لمستقبلات الغلوبولينات المناعية، فهو يتعرف بشكل رئيسي على مجموعات الفسفوكولين الموجودة في البروتينات الشحمية والأغشية الخلوية المتخربة. وبالتالي فإن زيادة انتاجه وتحريره السريع من أماكن مخازنه في الشبكة الهيولية الباطنية تصاحب بخفض انتاج الـ NO وزيادة إفراز السيتوكينات الالتهابية، مما يؤدي الى تدهور الوظيفة الوعائية القلبية. ولقد توافقت نتائجنا مع E.S. Williams et al., 2008 (2)، والتي أظهرت نتائجه أن الـ CRP يرتفع في المراحل المتقدمة فقط من المرض، أي متعلق بدرجات مرتفعة من الـ NYHA ويتعلق فقط بسوء الوظيفة الانبساطية دون أن يتأثر بسوء الوظيفة الانقباضية وقيم الـ EF.
وكذلك مع ., 2004 Wen-Pin Huang et al، حيث أظهرت دراسته ارتفاع الـ CRP عند مرضى الفشل القلبي وهو يعد مشعراً مستقلاً عن المتثابتات المدروسة، حيث أبدى ارتباطاً غير معتد به إحصائياً مع الـ EF (16).
كذلك أظهرت دراستنا وجود علاقة طردية يعتد بها إحصائياً بين الـ hs- CRP والأديبونكتين.
لقد ظهرت هذه العلاقة الإيجابية بالرغم من أن الـ CRP يثبط التعبير الجيني للأديبونكتين جزئياً. ويمكن أن يفسر ارتفاع الأديبونكتين، بأنه في الفشل القلبي تتداخل العديد من العوامل التي تزيد إفرازه والتعبير الجيني عنه، حيث يعاني مرضى الفشل القلبي من فقدان الشهية وانخفاض في الوزن، الأمر الذي يؤدي الى زيادة إفراز الأديبونكتين. كذلك تتحرر الببتيدات المدرة للصوديوم بأنواعها والتي تعمل على زيادة التعبير الجيني عن الأديبونكتين وتحريره من النسج الشحمية وبالتالي زيادة تراكيزه الدموية. ويمكن أن يفسر ارتفاعه أيضاً كجزء من مسيرة الالتهاب الفعالة فيلعب دوراً مضاداً للالتهاب ويخفف من الأذية القلبية، ويعدل من تطور الالتهاب.
ولقد تخالفت نتائجنا مع . J. George et al عام 2006 (17)، التي أظهرت ارتباطاً سلبياً مع الأديبونكتين. ويمكن أن يفسر هذا الاختلاف بين النتائج بأن الدراسات السابقة لم تستثن مرضى الفشل القلبي المصابين بالسكري والذين لم ندرجهم في مجموعة مرضى دراستنا هذه، حيث تنخفض تراكيز الأديبونكتين لدى مرضى الداء السكري، بينما توافقت نتائجنا مع دراسة von Eynatten et al. 2006 (18) التي أظهرت ارتباطاً إيجابياً لا يعتد به إحصائياً.
أظهرت دراستنا وجود علاقة عكسية ولكن لا يعتد بها احصائياً بين hs-CRP وبين الليبتين. وقد يعود ذلك إلى أن مجموعة مرضى فشل القلب وخاصة في المراحل المتقدمة III وIV يشكون من الدنف القلبي، وهو انخفاض الوزن بسبب ارتفاع معدل الاستقلاب الناجم عن زيادة عمل العضلات البطينية، وفقدان الشهية المترافق مع الغثيان والإقياء. وباعتبارأن الليبتين هرمون مشتق من النسيج الشحمي فإن تراجع الكتلة الشحمية وانخفاض الوزن يؤدي بدوره الى انخفاض تراكيزه في الدوران العام. وبالتالي فإن تفاقم وتدهور الحالة المرضية يؤدي الى زيادة إنتاج CRP وتراجع قيم الليبتين المصلية. |
 |
| الاستنتاج |
| نستنتج من الدراسة أن مستويات الـ hs-CRP ترتفع عند مرضى الفشل القلبي، لكنها لا تميز بين مراحله، خاصة في المراحل المبكرة، مما يسمح بإمكانية الاستفادة منه كعامل اختطار للأذية القلبية، وليس واصماً. كذلك ترتفع مع الـ hs- CRP بعض الأديبوسيتوكينات الالتهابية (الليبتين) والمضادة للالتهاب (الأديبونكتين)، لتساهم في الحوادث الالتهابية. |
| المراجع References |
1-Johnson A. Myron, Elizabeth M. Rohlfs, and Lawrence M. Silverman.
Proteins, TIETZ Textbook of clinical chemistry, 3th ed; 480-490: 2002.
2-Eric S. Williams, Sanjiv J. Shah, Sadia Ali, Bee Ya Na, Nelson B.
Schiller and Mary A. Whooley.
C-reactive protein, diastolic dysfunction, and risk of heart failure in patients with coronary disease: Heart and Soul Study.
European Journal of Heart Failure. 10; 63-69: 2008.
3-Frqhbeck Ema, R Nutr. and Javier Salvador.
Role of adipocytokines in metabolism and disease.
Nutrition Research. Vol. 24; 803-826: 2004.
4-Bucova M, Bernadic M. and Buckingham T.
C-reactive protein, cytokines and inflammation in cardiovascular disease.
Bratisl Lek Listy. 109; 333-340: 2008.
5-Virginia M. Miller, Margaret M. Redfield and Joseph P. McConnell.
Use of BNP and CRP as Biomarkers in Assessing Cardiovascular Disease: Diagnosis Versus Risk.
Current Vascular Pharmacology. 5; 15-25: 2007.
6-Eugene Braunwald. Biomarkers in Heart Failure.
N Engl J Med. 358; 2148-2159: 2008.
7-Sanjiv J. Shah, Gregory M. Marcus, Ivor L. Gerber, Barry H. Mckeown, Joshua C. Vessey, Mark V. Jordan, and Andrew D. Michaels.
High-Sensitivity C-Reactive Protein and Parameters of Left Ventricular Dysfunction.
Journal of Cardiac Failure Vol. 12; 61-65, 2006
8-Guoyue Yuan, Xia Chen, Qinyun Ma, Jie Qiao, Rongying Li , Jinfeng Tang and Libin Zhou.
C-reactive protein inhibits adiponectin gene expression and secretion in 3T3-L1 adipocytes.
Journal of Endocrinology. Vol. 194;
275–281, 2007
9-Linglin Xie.
Understanding Adipokine Secretion and Adipocyte-Macrophage Cellular Interactions.
IN Search for the Olecular Basis of Insulin Sensitivity and Resistance. 10-25, 2008.
10-Christian Schulze P. and rgen Kratzsch Ju.
Leptin as a new diagnostic tool in chronic heart failure.
Clinica Chemica Acta, 362; 1-11: 2005.
11-Betany J. Holycross and M. Judith Radian.
Cytokines in heart failure: Poteintial Interaction with Angiotensin II and Leptin.
Molecular interventations, 2, 424-427, 2002.
12-Jackson G, Gibbs CR, Davies MK. and Lip GYH.
Pathophysiology. ABC of heart failure.
BMJ; 320: 167-70, 2000.
13-Toshinari Tanaka, Takayoshi Tsutamoto, Hiroshi Sakai, Keizo Nishiyama, Masanori Fujii, Takashi Yamamoto and Minoru Horie.
Effect of atrial natriuretic peptide on adiponectin in patients with heart failure.
European Journal of Heart Failure. Vol. 10; 360-366, 2008.
14-Takashi Kadowaki, Toshimasa Yamauchi, Naoto Kubota, Kazuo Hara, Kohjiro Ueki, and Kazuyuki Tobe.
Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome.
Journal of Clinical Investigation. Vol. 116; 1784-1792, 2006.
15-European Saociety of Cardiology Committee for Practice Guidelines, Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure.
European Heart Journal; 7-8: 2005.
16-Wen-Pin Huang, Wei-Hsian Yin, Hsu-Lung Jen, Meng-Cheng Chiang, An-Ning Feng and Mason Shing Young,
C-Reactive Protein Levels in Chronic Congestive Heart Failure.
Acta Cardiol Sin Vol. 20; 7-14, 2004.
17-George J, Patal S, Wexler D, Sharabi Y, Peleg E, Kamari Y, Grossman E, Sheps D, Keren G. and Roth A.
Circulating adiponectin concentration in patients with congestive heart failure.
Heart; 92: 1420-1424, 2006.
18-Maximilian von Eynatten, Andreas Hamann, Dorothee Twardella, Peter P. Nawroth, Hermann Brenner, and Dietrich Rothenbacher.
Relationship of Adiponectin with Markers of Systemic Inflammation, Atherogenic Dyslipidemia, and Heart Failure in Patients with Coronary Heart Disease.
Clinical Chemistry 52; 853-859, 2006.
|
| |
| |
| المجلد 6 ,
العدد 6
, شعبان 1433 - تموز (يوليو) 2012 |
|
|
|
