بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 6 , العدد 6 , شعبان 1433 - تموز (يوليو) 2012   علاقة الستاتينات وتراكيز Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 البلازمية بخفض LDL ترجمة: دالا ماريا بشور Amit khera. Clinical Chemistry. 58: 1,6-7, 2012 تغيرت النظرة لاستقلاب LDL cholesterol (LDL-C) وأصبح لها بُعداً جديداً بعدما بيَّن اكتشاف جرى في عام 2003 أن المتغيرات variants التي تحدث على الجين PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) تسبب فرط كوليستيرول دموي ويكون سائد جسدياً autosomal dominant. يُنتَج البروتين PCSK9 (الذي يتألف من 692 ثمالة حمض أميني) بتراكيز عالية في الكبد والكلية والأمعاء، ويتمتع بتأثيرات كبيرة على تراكيز LDL-C. وقد جرى وصف تغيرات الكسب الوظيفي gain-of-function والنقص الوظيفي loss-of-function للجين PCSK9 التي تسبب زيادة ونقصان في تراكيز LDL-C على الترتيب، وهذه التغيرات تساهم في التغيرات السكانية population variation لقيم LDL-C. إن آلية تأثير البروتين PCSK9 على تراكيز LDL-C تتضمن ارتباطاً مباشراً للبروتين مع التكرار A المشابه لعامل النمو البشروي epidermal growth factor-like repeat A في المجال خارج الخلوي لمستقبل LDL (LDLR)، وهذا بدوره يؤدي إلى تسريع تحطيم المستقبل. يُفرز PCSK9 ويجول في الدم. وقد جرى تطوير عدة اختبارات ELISA لقياس تراكيزه. وربط هذه التراكيز مع روابط بيولوجية واختلافات في الاستجابة للمعالجة، الأمر الذي يمكن أن يتضمن مصاعب في استخدام هذا البروتين كهدف علاجي. والآن أصبح الاهتمام كله موجهاً للتداخلات بين البروتين PCSK9 والستاتينات، ليس فقط لأن الستاتينات هي العوامل العلاجية المستخدمة بصورة كبيرة لإنقاص LDL-C، بل أيضاً لأن كل من LDLR والبروتين PCSK9 يتشاركان بالمنظم الانتساخي transcriptional regulatorوهو البروتين 2 الرابط للعنصر المنظم للستيرول sterol regulator elemant-binding protein 2 (SREBP-2). وقد ذكر Awan وزملاؤه في دراستهم أن إعطاء الستاتينات يؤدي إلى زيادة في تراكيز الرنا المرسال mRNA الخاص بكل من LDLR و PCSK9. وإن تنظيم PCSK9 صعداً، الذي يعزز تدرك LDLR، يعمل على تخفيض LDL-C ككابح جزيء مضاد للتنظيم. في هذا العدد من Clinacal Chemistry نفحص العلاقة بين البروتين البلازمي PCSK9 وخفض LDL-C في المرضى المعالجين بالستاتينات في تجارب JUPITER Justification for Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (ضبط استخدام الستاتينات في الوقاية: تجارب تدخل لتقييم روزوفاستاتين) ضمت هذه التجربة السريرية مرضى سليمين ظاهرياً لديهم تراكيز LDL-C أقل من 130 ملغ/دل [LDL-C <130mg/dL (<3.4 mmol/L)] وبروتين التفاعلي C عالي الحساسية أعلى من 2 ملغ/ل [high sensitivity C-reactive protein>2.0 mg/L]، وتم إعطاؤهم بصورة عشوائية إما 20 ملغ روزوفاستاتين أو غفل Placebo. جمعت عينة عشوائية من 500 رجل و500 امرأة موزعة بالتساوي على كل من مجموعتي العلاج، وجرت مقايسة تراكيز LDL-C و PCSK9 وقد وُجد أن هناك ارتباط بسيط بين LDL-C و PCSK9. (r=0.15; P< 0.0001). بينما لم توجد أية علاقة بين هذه الواصمات بعد المعالجة بالستاتينات. أخيراً، ظهر ارتباط عكسي بسيط بين نسبة التبدل في تراكيز البروتين PCSK9 والتبدل في قيم LDL-C (r=-0.15; P< 0.0005) عند المرضى المعالجين بالروزوفاستاتين. ووجدت عدة مجموعات بحثية أخرى ارتباطاً بسيطاً بين PCSK9 غير المعالج وتراكيز LDL-C، والتي تعكس غالباً التنظيم الصاعد المشترك لكل من LDLR و PCSK9 عبر SREBP-2 الذي يحدث كاستجابة لتراكيز أعلى من الكوليستيرول. تبين أن أهمية الارتباط بين قيم PCSK9 وتراكيز LDL-C البلازمية كانت دون التوقعات. ومن الممكن أن تساهم عدة عوامل في هذا المستوى المنخفض من الارتباط بين هذين المتغيرين. أولاً، كانت اختبارات ELISA التي استعملت لمقايسة PCSK9 قادرة على تحري نوع واحد فقط subset من البروتين PCSK9 الجائل في الدوران. ثانياً، يمكن أن يرتبط PCSK9 ببروتينات وبروتينات شحمية قد تؤثر على تصفيته. والجدير بالذكر أنه من غير المعلوم حالياً كيف تتم تصفية البروتين من الدوران. ثالثاً، هناك تبدلات يوماوية diurnal changes واضحة في البروتين وتتناقص تراكيزه عند الصيام (يمكن أن تنخفض إلى أكثر من 58% بعد 36 ساعة من الصيام). وعلى الرغم من التأرجح الكبير لتراكيز PCSK9 البلازمية خلال النهار، يكون هنالك اختلافات يوماوية بسيطة لـ LDL-C البلازمية. كل هذه العوامل الإضافية لابد أن يكون لها تأثير كبير على العلاقة بين التراكيز البلازمية لكل من LDL-C و PCSK9. إن أسباب الاختلاف هذه هي نفسها يمكن أن تلعب دوراً في تفسير الارتباط العكسي البسيط الملاحظ في دراسة JUPITER (r=-0.15) بين تبدلات LDL-C خلال العلاج وتبدلات البروتين PCSK9. ولقد وضح آخرون أن هذا الارتباط يمكن أن يكون مهملاً أو بسيطاً جداً أو متشابهاً مع ماذكر في هذه الدراسة. وفي إطار المعالجة بالستاتينات، من المهم ملاحظة أن جرعة وتراكيز الستاتينات يمكن أن تكون محددات أكثر أهمية من تراكيز LDL-C بالنسبة لـ PCSK9، نظراً للتأثير المحتمل للستاتينات على SREBP-2 بصورة خاصة. أظهرت نتائج دراسات متوافقة أن إعطاء الأتورفاستاتين بتراكيز 40 ملغ و 80 ملغ إلى مجموعتين يؤدي إلى زيادة في تراكيز PCSK9 البلازمية بمقدار 34% و47%، على الترتيب. بينما بينت نتائج دراسة أخرى أن قيم PCSK9 ارتبطت بعلاقة تدريجية مع جرعة روزوفاستاتين، حيث إنها كانت أعلى بقيمة 45% عند مرضى يأخذون جرعة 40 ملغ عنها عند المرضى الذين يأخذون 5 ملغ. إلا أنه من المتوقع أن تؤدي الزيادة نفسها في الجرعة إلى خفض إضافي للـ LDL-C بقيمة 18% فقط. وفي الواقع، لقد افترض أن الزيادات في PCSK9 المحرضة بالستاتينات تقلل من آثار جرعة الستاتين المتصاعدة في خفض LDL-C ويؤدي إلى القاعدة "6's" المعروفة تماماً في أن كل تضاعف في الجرعة البدئية يخفض تراكيز LDL-C فقط بنسبة 6%. وبشكل مشابه لدراسة JUPITER، فإن تراكيز PCSK9 ازدادت بشكل يعتد به في الذراع المعالجة بالستاتينات. ماهي مضامين هذه الموجودات، وكيف يمكن الاستفادة منها في استخدام أدوية الستاتينات ومثبطات PCSK9 وتطويرها. بداية يبدو أن تراكيز PCSK9 لاتلعب دوراً تنبؤياً في دراسة الاستجابة للمعالجة بالستاتينات. في دراسة Awan وزملائه، أظهر التنميط الجيني لمتغيرات PCSK9 لعدد قليل من الأفراد أن الاستجابة للمعالجة بالستاتينات كانت مشابهة بالنسبة لأفراد لديهم طفرات نقص فعالية في جين PCSK9 ولديهم مستوى أقل من تراكيز كل من LDL-C و PCSK9، وذلك مقارنة بأفراد ليس لديهم مثل هذه الطفرات. بينما بينت بعض الدراسات أيضاً ارتباط تراكيز PCSK9 ارتباطاً ضعيفاً مع الاستجابة للستاتينات، إلا أن دراسات أخرى لم تصل إلى هذه النتيجة. ونظراً لما تتمتع به الستاتينات من مأمونية عالية وكلفة منخفضة، فإن تطوير خطط معالجة تجريبية بالستاتينات لاستجابة سريرية بخفض LDL-C يكون فعالاً من حيث الكلفة وقابلاً للتطبيق أكثر من استخدام الستاتينات المعتمد على اختبارات أخرى بما فيها معايرة تراكيز PCSK9. والاستنتاج الثاني من دراسة Awan وزملائه هذه هو أن الأفراد الذين يبدون الاستجابة الأقوى للستاتينات يمكن أن يبدوا الاستجابة الأعظم عند إعطائهم مثبطات PCSK9 بشكل مساعد، نظراً للارتباط العكسي البسيط بين تبدلات LDL-C و PCSK9. وبينت دراسة حديثة لطرز الشحوم المشابه للبشر human-like lipid عند الفئران أن هنالك انخفاضاً واضحاً في تراكيز تحت أجزاء LDL، وكوليستيرول غير HDL وصميم البروتين الشحمي B عندما يتم إعطاء مثبطات PCSK9 مع المعالجة بالروزوفاستاتين أو مع المشاركة بين الروزوفاستاتين والإيزنتيميب. لم تقيم التأثيرات الإضافية لتثبيط PCSK9 اعتماداً على قيم PCSK9، كما أنه من غير المعروف فيما إذا كانت الاستجابة لمثل هذه المثبطات تعتمد على الزيادة لهذه التراكيز. يبدي تثبيط PCSK9 آفاقاً واعدة كخيار علاجي في خفض LDL-C، وتجرى حالياً تجارب سريرية فعالة تتضمن عوامل تحطم الرنا المرسال mRNA الخاص بـ PCSK9 وأضداد تمنع الارتباط مع LDLR. لقد جاءت دراسات البشر مثمرة بعد النتائج الواعدة في الفئران والثدييات العليا غير البشرية، بواسطة عوامل متعددة كان يجري اختبارها. وتبقى الستاتينات أدوية الخط العلاجي الأول الخافضة للكولسترول لمعظم الناس، ولكن بالتأكيد يمكن أن يساعد الفهم الأفضل للعلاقات المعقدة بين الستاتينات و LDL-C و PCSK9 في تعيين كيفية استخدام مثبطات PCSK9 بشكل أكثر فعالية في الممارسة السريرية.     المجلد 6 , العدد 6 , شعبان 1433 - تموز (يوليو) 2012 SCLA