بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 6 , العدد 7 , ذو القعدة 1433 - تشرين أول (أكتوبر) 2012   قيم دلتا التروبونين القلبي في الممارسة: هل نحن جاهزون للانتقال باتجاه التطبيق الروتيني السريري بشكل مطلق؟ Delta Cardiac Troponin Values in Practice: Are We Ready to Move Absolutely Forward to Clinical Routine? ترجمة د. مها النابلسي عن مجلة Clinical Chemistry 58: 1, 8-10 (2012) الملخص Abstract لقد ساهمت الخصائص التحليلية المطورة لكل من المقايسة الحساسة والمقايسة عالية الحساسية للتروبونينين I (cTnI) وT (cTnT) في زيادة الحساسية التشخيصية للكشف المبكر لاحتشاء عضل القلب الحاد (AMI) Acute Myocardial Infarction (3-1). ونظراً لتوفر إمكانات كشف الزيادات الصغيرة للتروبونينات القلبية في الدوران، فإن أي مسبب لتأذي العضل القلبي سيعطي الآن عدداً أكبرمن الموجودات ذات الإيجابية الحقيقية تحليلياً والتي لم تكن لتكتشف باستخدام الجيل السابق من مقايسات التروبونينات القلبية (6-3). ولقد أدى هذا التطور إلى انخفاض منسب كشف احتشاء عضل القلب الحاد AMI))، مما شكل مصدر قلق لكثيرمن السريريين الذين كانوا ينسبون بشكل غير صحيح أية زيادة في قيم التروبونين القلبي إلى AMI (7،8). وعلى الرغم من اعتماد دراسات المراقبة على الجيل السابق من المقايسات فلقد أوضحت بشكل ثابت أن أية زيادة في التروبونين القلبي والناجمة غالباًعن أية آلية تسبب أذية قلبية تحمل ضمنها ارتباطاً مع عواقب أسوأ (3،7). ومع ذلك، ولأن النوعية التشخيصية هي أمر حيوي في سبيل اختيار العلاج المناسب، كانت هنالك حاجة إلى اجراءات منهجية عملية لتحسين النوعية التشخيصية بوساطة مقايسة تروبونين القلب الحساسة وعالي الحساسية أيضاً. في هذا العدد من الكيمياءالسريرية، أدرج Muellerوزملاؤه (9) تقريراًعن تجربتهم مع طريقة كهذه والتي تستخدم تبدلات التروبونين القلبي مع الزمن (δ). اقترح هذا المنهج لأول مرة من قبل Fesmire في عام 2000(10)، وهو عبارة عن خوارزميات تشخيصية تعتمد على أن δ التروبونين القلبي أصبح يشاهد الآن في العديد من الدراسات لتحسين النوعية التشخيصية، لكن ليس بالضرورة الحساسية التشخيصية ((13-11. وعندما استخدمت المقايسة الحديثة الحساسة (Ortho clinical Diagnostics Vitros ES cTn I)، فإن التبدل المثالي %30المعتمد على δ تروبونين الساعة السادسة حسّن النوعية التشخيصية من 77% إلى91 %، في حين أن الحساسية التشخيصية تبدلت من 94% اعتماداً على قيمة الشريحة المئوية الـ99 ، مقارنة مع 75% اعتماداً على قيمة δ (11). وبشكل أكثر حداثة باستخدام اختبار(hs-cTnT)، حيث لاحظ Reichlin ومساعدوه أن معيار δ المطلق على مدى ساعتين بعد الإصابة < 0.007 مكروغرام/ لتر (7 ng/L) حسّن بشكل يعتد به النوعية التشخيصية للـ AMI من 93% إلى 95% (13). وجرى الحصول على نتيجة مماثلة عند استخدام الطرق المعاصرة الحساسة في مقايسة cTnI(0.020µg/L : δ؛ تحسنت النوعية التشخيصية من91 % إلى %96؛ وهو اختلاف لايعتد به مقارنة مع مقايسة hs-cTnT). ولاحظ Reichlin ومساعدوه أن المعيار التشخيصي الذي يستخدم δ المطلقة يزودنا بمضبوطية تشخيصية متفوقة بشكل عام، مقارنة مع استخدام δالنسبية (النسبة المئوية) (0.95 مقابل 0.72،P< 0.001 ). وتقترح هذه البيانات بقوة أن الطريقة التشخيصية التي تستخدم قيم تروبونين قلبي متسلسلة ومقاسة على مدى فترة زمنية قصيرة جداً وبطرق صعبة تحليلياً تخفف كثيراً من قلق معظم السريريين حول مقايسات التروبونين القلبي عالي الحساسية. وعلى الرغم من هذه الموجودات المشجعة، مازال هنالك العديد من التحديات والأسئلة التي لم يتم الرد عليها بعد في ما يتعلق بالتطبيق السريري لكل الاستراتيجيات المعتمدة على الـ δ، ولكن جرى إيضاح العديد منها في العمل الذي قام به Muellerوزملاؤه.(9) وعلى نقيض الدراسات التشخيصية السابقة، فإن Mueller وزملائه انتقوا المرضى الذين يعانون بالتحديد من متلازمة تاجية حادة ( (ACS: Acute coronary syndrome ولديهم نتيجة hs-cTnT زائدة لاعلاقة لها بالمتلازمة ACS نفسها. ولقد استبعد المرضى غير المصابين بالمتلازمة ولديهم نتيجة hs-cTnT أقل من الشريحة المئوية الـ99 . ومن ثم حاول الباحثون تمييزالمرضى الذين يعانون من AMI عن أولئك غيرالمصابين بـACS ولديهم قيم hs-cTnT زائدة. ووجدوا، بشكل مشابه لما وجده Reichlin ومساعدوه، أن? المطلقة 0.0092 مكروغرام/ لتر9.2) نانوغرام/ لتر) لعينتين جرى الحصول عليهما خلال ست ساعات أفضل من استخدام النسبة المئوية للتبدل0.90) مقابل 0.75). ومن المثير للاهتمام، أن استخدام قيم ذروة hs-cTnT لوحدها خلال0- 6 ساعة (المساحة تحت المنحنىROC، 0.83) كان أفضل من استخدام نسبة δ المئوية، حيث قدم حساسية تشخيصية مثلى 100)% للشريحة المئوية الـ 99). بالإضافة إلى ذلك، فإن التصنيف الذي جرى بناءً على التركيز الأساسي لـ hs-cTnT، كانت قيم δ المطلقة فيه أعلى فقط على طرفي المنطقة، حيث كانت هنالك إما تراكيز بدئية منخفضة للغاية أنتجت تبدلات كبيرة في النسبة المئوية وإما تراكيز بدئية عالية للغاية استلزمت تبدلات كبيرة للحصول على معيار ?النسبي. وعلى عكس الدراسات السابقة التي تضمنت كل المراجعين بألم صدرغير رضي nontraumatic chest pain، فإن النوعية التشخيصية لمعيار δ المطلق كان أخفض (75%) في هذه الدراسة في محاولة للتمييز بين AMI والأسباب الأخرى للنخر. في هذه المجالات، أضافت نتائج Mueller ومساعدوه دعماً إلى قاعدة البيانات المتنامية باستخدام معيار δالمُطلقِ خلال3-6 ساعات بعد استعلان المرض لتعزيز التشخيص لدى المرضى المشكوك بإصابتهم بالمتلازمة التاجية الحادة ACS. وبصورة نوعية أظهرت معطيات Mueller وزملائه - أكثر من الدراسات السابقة - ميزة استخدام δ في المضبوطية التشخيصية للاستعراف عن AMI بين مجموعة مرضى تتميز بارتفاع قيم hs- cTnT عن طريق تنوع الآليات. وعلى أية حال، هنالك عدّة مقيدات لتفسيرالنتائج التي تتعلق بتعقيد كلٍ من التطبيق السريري لـ δ ومثل تلك الدراسات التشخيصية في آن واحد. أولاً، من المهم التذكير بأنه في كل مقايسة للتروبونين القلبي سيكون من الضروري تعيين δ نوعية لكلي التبدلين المئوي والمطلق لـ ?. إن الطريقة المناسبة لقيمة ?، كما اقترحت ارشادات الأكاديمية الوطنية لمختبرات الكيمياء الحيوية في الطب السريري عام 2007(3)، هي حساب التبدل النسبي 20 %، ولكنه لايفي بالغرض كما تفعل قيمة ? المثلى للمقايسة الفردية. هذه النقطة حرجة لكل من المختبرات والسريريين، فمثل هذه النتائج لمجموعة قيم ? جرى الحصول عليها باستخدام عتيدة Rocheفي مقايسة hs-cTnT في دراسة Mueller ومساعديه لايمكن نقلها مباشرة للاستخدام في مختبرات تقيس التروبونين القلبي بمقايسة أخرى عالية الحساسية أومقايسة cTnT الحساسة بوساطة جهاز من الشركة ذاتها أو شركة مختلفة. بالإضافة إلى أنه على الرغم من إعادة التأكيد بأنّ قيم δ المطلقة المثلى للـ hs-cTnT المكتشفة في دراسات Mueller و Reichlin ومساعديهم كانت متقاربة جداً، فإنه ينبغي على الأطباء السريريين والمخبريين أن يكونوا حذرين في وضع ثقتهم الكبيرة بقيم δ المشتقة من دراسات منفردة، خاصة تلك التي تجري على أحجام صغيرة. علاوة على ذلك، فإن معايير δ المعتمدة على التبدلات الصغيرة في التراكيز خلال زمن قصيرتحتاج إلى التوثيق تحليلياً. إن كلاً من انعدام الدقة imprecision (14) والتغايرالبيولوجي (1)، وهي من خصائص المقايسات الفردية، تحتاج الى التعريف للتأكد من أن قيم ? المشتقّة منهما لها مغزى سريري وليس فقط "ضوضاء" منشؤها المتغيرية التحليلية أو البيولوجية (BV: Biologica variation). كما لا يمكن أن تكون متشددة بشكل يكفي ليكون لكلّ مقايسة خاصيتها، من حيث BV، وانعدام الدقة في التراكيز المنخفضة. ثانياً، إن المنهج الذي يستخدم قيم δ حدية مختلفة لتجمعات سكانية مختلفة مدروسة، أي لمرضى مصابين بالمتلازمة التاجية الحادة ( ACS) مقابل مرضى غير مصابين بها، سيكون مربكاً للسريريين. إن وجود قيم حدية مختلفة للمقايسة نفسها لن تكون مقبولة في مجال الممارسة السريرية. وأظهرت نتائج Mueller ومساعدوه أن تعيين القيمة المثلى لـδ يعتمد على كل من توزع المتلازمات في التجمعات السكانية المدروسة وتوقيت ظهورها. نحن متفائلون بأنه يمكن تطوير معيار واحد لـ δ مناسب لكل مقايسة وقابل للتطبيق على شريحة واسعة من المرضى المصادفين خلال الممارسة السريرية؛ لكن هذا الافتراض يتطلّب توثيق المصدوقية. ثالثاً، الهدف الأساسي لاستخدام معيار δهو تقديم نوعية تشخيصية محسنة، بالمقارنة مع قياس أحادي واستخدام القيمة المرجعية للشريحة المئوية الـ 99 ( 1، 11-13). في دراسة Mueller ومساعديه فإن %100 من مرضى احتشاء عضل القلب غير المترافق مع ارتفاع الموجة ST والمرضى غير المصابين بالمتلازمة التاجية الحادة، كانت لديهم قيم hs- cTnT خلال الساعات الست الأولى أكبر من الشريحة المئوية لـ 99 (14 ng/L)، مما لايدع مجالاً لتحسين الحساسية. ولكن بسبب تحسين المنطقة تحت المنحنى في مخطط ROC بواسطة قيم δ، مقارنة مع استخدام 14 ng/L ثنائي الاتجاه dichotomously، توقعنا تحسناً في النوعية التشخيصية، ولكن هذه المقارنة لم يعلن عنها بشكل صريح. ومن الجدير بالذكر أن الانتقاء المتعمّد في هذه الدراسة لمرضى غير مصابين بالمتلازمة التاجية الحادة ACS ولديهم قيم hs- cTnT 14 ng/L <، سيجعلنا نتوقع بشكل بديهي تناقصاً في نوعية هذا المعيار الأحادي؛ لذلك وبناءً عليه لا يمكن أن نسقط تجربة هذه المجموعة على مجموعة أكبر من مرضى ألم الصدرالذين يزورون قسم الطوارئ. بالإضافة إلى ذلك وبسبب أن المؤلفين استندوا في معيارهم الذهبي التشخيصي على التبدل النسبي%20، الذي يتضمّن القيم التي جرى الحصول عليها لاحقاً بعد 6 ساعات، وبمعنى آخر، بعد تلك الفترة التي جرى فيها تقييم δ، كان معيار δ النسبي سيئة متأصلة في تحليلهم. هذا الزيغ الكامن في مقارنة الطرق يقيد بشكل أساسي كل دراسة تشخيصية يجري فيها دراسة طريقة الواصم البيولوجي المدروس ويساهم أيضاً في معيار التشخيص الذهبي ويبرر هذا الزيغ عند تقييم قوة النتائج. رابعاً، كمالاحظنا، يملك التغايرالبيولوجي تأثيراً على تعيين القيمةالمطلقة المثلى والنسبة المئوية لقيم δ (1). ففي دراسة Mueller ومساعديه لم يكن واضحاً في ما إذا تضمنت قيم δ تبدلات التروبونين القلبي كليهما الزيادة والنقصان على مدى 6 ساعات في فترة الدراسة. علاوة على ذلك، قيّموا عدداً قليلاً جداً من المرضى الذين كانت لديهم قيم δ خارج الشريحة المئوية الـ 99، نتيجة تبدلات التروبونين القلبي من قيمة بدئية تحت الشريحة المئوية الـ 99 إلى قيمة فوق الشريحة المئوية الـ 99، في العيّنة الثانية. يبدوأن تأثيرالتغاير البيولوجي في دراسة Mueller ومساعديه سيكون مختلفاً عن ذلك الملاحظ في دراسة Reichlin ومساعديه، الذي توفر لديهم عدد أكبر من المرضى بقيم hs-cTnTبدئية سوية. بالإضافة إلى هذه المقيدات التي جرى الاعتراف بقسم منها من قبل المؤلفين، ينبغي على القارئ أن يدرك أن هنالك العديد من الأسئلة بقيت دون أجوبة وذات الصلة بالتطبيق السريري للاستراتيجيات التشخيصية التي تستخدم التروبونين القلبي δ. وينبغي تعيين قيم δ خلال الأزمنة 0-3 ساعة،3 -6 ساعة وأيضا 6-0ساعة، بشكل إفرادي لأن الهدف العام الواحد هو تطبيق المقايسة عالية الحساسية للتروبونين القلبي بهدف إنقاص زمن نفي الاصابة باحتشاء عضل القلب الحاد من 6 إلى 3 ساعات . ومن الجدير بالذكر أن حوالي %25 تقريباً من التجمعات السكانية في دراسة Muellerومساعديه جرى تأكيد اصابتهم بالاحتشاء بعد 6 ساعات. من الهام جداً معرفة المرضى الذين يحتاجون إلى اختبارات تسلسلية أومتتابعة بعد 6 ساعات من ظهورالأعراض. أخيراً إن51 % من المرضى المصابين بذبحة لا مستقرة كتشخيص نهائي، كانت لديهم قيم hs- الخلاصة: إن ادخال مقايسات التروبونين القلبي عالي الحساسية ضمن الممارسة السريرية يمكن أن يدخل تحسينات على الضبط التشخيصي عن طريق استخدام تبدلات متسلسلة، كما جرى إيضاح ذلك من قبل Mueller ومساعديه. ولكن من ناحية ثانية، بقي الكثير من العمل الاستقصائي لكي ينجز، قبل نشر الدلائل الإرشادية المبنية على أدلة متماسكة تغطي طيفاً واسعاً من المقايسات الجاهزة. ليست كل مقايسات التروبونينات القلبية، TأوI، متشابهة سواء المقايسات الحساسة أم عالية الحساسية . فكل مقايسة أوكل برنامج يتضمن مقايسة التروبونينات القلبية يحتاج إلى تطويرمعياره الخاص من δ الموثق، بهدف استعماله بشكل مثالي في خدمة المرضى المراجعين لأعراض توحي بإصابتهم بالإقفارIschemia. إن المعطيات التي قدمها Mueller ومساعدوه تشير إلى امكان الاستمرار في استخدام قيم δ ولكنه يحتاج إلى عمل إضافي قبل أن يصبح قيد التطبيق المعتاد واسع الانتشار.   المراجع References  1. Apple FS, Collinson PO. Analytical characteristics of high-sensitivity cardiac troponin assays. ClinChem. 2012;58:54–61. 2. Thygesen K, Alpert JS, White HD, on behalf of the Joint ESC/ACCF/AHA/WHF Task Force for the Redefinition of Myocardial Infarction.Universal definition of myocardial infarction. Eur Heart J 2007;28:2525–2538. 3. Morrow DA, Cannon CP, Jesse RL, Newby LK,Ravkilde J, Storrow AB, etal.National Academy of Clinical Biochemistry practice guidelines: clinical characteristics and utilization of biomarkers in acute coronary syndromes. ClinChem. 2007;53:552–574. 4. Venge P, Johnston N, Lindahl B, James S. Normal plasma levels of cardiac troponin I measured by the high-sensitivity cardiac troponin I Access prototype assay and the impact on the diagnosis of myocardial ischemia. J Am CollCardiol. 2009;54:1165–1172. 5. Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Jarolim P, Braunwald E. Detection of acute changes in circulating troponin in the setting of transient stress test-induced myocardial ischemia using an ultrasensitive assay: results from TIMI 35. Eur Heart J. 2009; 30: 162–169. 6. Mills NL, Churchhouse AM, Lee KK, Anand A, Gamble D, Shah AS, et al.Implementation of a sensitive troponin I assay and risk of recurrent myocardialInfarction and death in patients with suspected acute coronary syndrome. JAMA. 2011; 305: 1210–1216. 7. Morrow DA, Antman EM. Evaluation of high-sensitivity assays for cardiac troponin. ClinChem. 2009; 55: 5–8. 8. McFalls EO, Larsen G, Johnson G, Apple FS, Goldman S, Arai A, et al. Long-term outcomes of hospitalized patients with a non-acute syndrome diagnosis and an elevated cardiac troponin level. Am J Med. 2011; 124: 630–635. 9. Mueller M, Biener M, Vafaie M, Doerr S, Keller T, Blankenberg S, et al. Absolute and relative kinetic changes of high-sensitivity cardiac troponin T in acute coronary syndrome and in patients with increased troponin in the absence of acute coronary syndrome. ClinChem. 2012; 58: 209 –218. 10. Fesmire FM. Delta CK-MB out-performs delta troponin I at 2 hours during the ED rule out of acute myocardial infarction. Am J Emerg Med. 2000; 18: 1– 8. 11. Apple FS, Pearce LA, Smith SW, Kaczmarek JM, Murakami MM. Role of monitoring changes in sensitive cardiac troponin I assay results for early diagnosis of myocardial infarction and prediction of risk of adverse events. ClinChem. 2009; 55: 930–937. 12. Kavsak PA, Ko DT, Wang X, Macrae AR, Jaffe AS. Increasing cardiac troponin changes measured by a research high-sensitivity troponin I assay. Absolute vs percentages changes and long-term outcomes in a chest pain cohort. ClinChem. 2010; 56: 1902– 1904. 13. Reichlin T, Irfan A, Twerenbold R, Reiter M,Hochholzer W, Burkhalter H, et al. Utility of absolute and relative changes in cardiac troponin concentrations in the early diagnosis of acute myocardial infarction. Circulation, 2011;124:136–145. 14. Jaffe A, Apple FS, Morrow D, Lindahl B, Katus H. Being rational about (im)precision: a statement from the Biochemistry Subcommittee of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association/World Heart Federation Task Force for the definition of myocardial infarction. ClinChem. 2010; 56: 941–943.           المجلد 6 , العدد 7 , ذو القعدة 1433 - تشرين أول (أكتوبر) 2012 SCLA