تشرين أول (أكتوبر) 2013-SCLA - مجلة التشخيص المخبري

المجلد 7 , العدد 1 , ذو القعدة 1434 - تشرين أول (أكتوبر) 2013

دراسة مستويات حمض اليوريك في المتلازمة الاستقلابية

Study of Serum Uric Acid Levels in Metabolic Syndrome

د. محسن حامد، أ. د. فايزة القبيلي، أ. د. شادن حداد

Hamed M; AL Quobili F. and Haddad SH.

كلية الصيدلة، جامعة دمشق
Faculty of Pharmacy, Damascus University.

الملخص Abstract

إن ترافق كل من السمنة المركزية وفرط ضغط الدم واضطراب تحمل الغلوكوز وفرط شحميات الدم قد أنتج ما سُمّي في نهاية المطاف بالمتلازمة الاستقلابية، حيث افترض أن المقاومة للأنسولين هي العامل الأساسي الذي يربط هذه المكونات. وتعد المتلازمة الاستقلابية مشكلة صحة عامة ومشكلة سريرية بآن واحد. ولقد اختلفت الهيئات الطبية العالمية في تعيين المعايير التشخيصية ومكونات المتلازمة الاستقلابية، التي يمكن أن يكون حمض اليوريك واحداً منها. لذلك كان هدف هذه الدراسة تقييم العلاقة بين حمض اليوريك والمتلازمة الاستقلابية، وذلك لاعتبار حمض اليوريك يشكل عامل اختطار إضافي يلعب دوراً هاماً في الاستقلاب التأكسدي.
شملت هذه الدراسة 191 من مرضى المتلازمة الاستقلابية (102 ذكراً، 89 أنثى) من المراجعين للعديد من المراكز الطبية في دمشق. وعينت المتلازمة الاستقلابية وفقاً لمعايير الاتحاد العالمي للسكري. كما شملت 74 من الأشخاص الأسوياء (32 ذكراً، 42 أنثى) كمجموعة شاهدة.
قيست العوامل المرتبطة بالسمنة (منسب كتلة الجسم BMI، محيط الخصر، نسبة محيط الخصر إلى الورك)، المقاومة للأنسولين (منسب HOMA-IR والأنسولين الصباحي)، وجرت معايرة حمض اليوريك و 6 من المتثابتات الحيوية المرتبطة بالمتلازمة الاستقلابية (ثلاثيات الغليسريد، الكوليستيرول الكلي، LDL-C، HDL-C، الغلوكوز الصيامي، الضغط الانقباضي والانبساطي).
كانت مستويات حمض اليوريك المصلية أعلى بشكل يُعتد به إحصائياً، لدى مجموعة مرضى المتلازمة الاستقلابية مقارنةً مع المجموعة الشاهدة لدى كلا الجنسيين، وارتبطت إيجابياً مع كلٍ من ثلاثيات الغليسريد وBMI، وHOMA-IR، والأنسولين، ومحيط الخصر، ونسبة محيط الخصر إلى الورك والضغط الانقباضي لدى كلا الجنسين.
أظهرت دراستنا أنه لم يكن هنالك ارتباط يعتد به إحصائياً، بين حمض اليوريك والغلوكوز الصيامي والكوليستيرول الكلي وLDL-C وHDL-C والضغط الانبساطي لدى كلا الجنسين، وكاستنتاج يمكن أن يعد حمض اليوريك كمكون إضافي للمتلازمة الاستقلابية.

The associations between central obesity, hypertension, impaired glucose tolerance and hyperlipidemia have been eventually called metabolic syndrome, where insulin resistance is assumed to be the main factor that connects these components. Metabolic syndrome is considered a public health problem and a clinical problem at the same time. The international medical organizations differ in determining the diagnostic criteria and components of the metabolic syndrome, where uric acid could be one of them. Thus, the goal of this study was to assess the relationship between uric acid and metabolic syndrome, as uric acid was an additional risk factor playing an important role in the oxidative metabolism.
This study involved 191 metabolic syndrome patients (102 men and89 women) who recruited from many medical centers in Damascus. Metabolic syndrome was defined using an international diabetes federation (IDF) criteria. In addition 74 healthy subjects (32 men and 42 women) as a control group.
Obesity factors (body mass index, waist circumference, waist to hip ratio), insulin resistance (HOMA-IR and fasting insulin),uric acid and 6 MS-related parameters (triglycerides, total cholesterol, LDL-C, HDL-C , fasting Glucose and diastolic and systolic blood pressure)were assessed.
Serum uric acid levels were significantly higher in metabolic syndrome group, in both sexes, compared with control group, and positively correlated with triglycerides, body mass index, HOMA-IR, insulin, waist circumference, waist to hip ratio, systolic blood pressure in both sexes.
This study showed that there was no statistically significant correlation between UA and cholesterol, LDL-C, HDL-C, glucose and diastolic blood pressure in both sexes.
In conclusion, uric acid may be considered as an additional component of the metabolic syndrome

المقدمة Introduction

إن التلازم بين عوامل اختطار المرض القلبي الوعائي (فرط ضغط الدم، اضطراب شحميات الدم، اضطراب تحمل الغلوكوز، السكري نمط2 )، وعلاقتها المفترضة مع السُمنة البطنية والمقاومة للأنسولين، قاد الكثير من الباحثين والهيئات الطبية إلى محاولة توحيدها في كينونة مستقلة عُرفت بالمتلازمة الاستقلابية (1).
لقد دعمت الكثير من الدراسات الحديثة فكرة أن المتلازمة الاستقلابية تزيد اختطار المرض القلبي الوعائي التصلبي العصيدي Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD) بمقدار ضعفين واختطار السكري نمط 2 بمقدار خمسة أضعاف، بالمقارنة مع الأشخاص الذين ليس لديهم معايير المتلازمة (2).
وُضحت الفيزيولوجيا المرضية للمقاومة للأنسولين بوجود عاملين أساسيين هما: المقاومة لعمل الأنسولين، خاصة على مستوى الكبد والعضلات والنسيج الشحمي، والسمنة واضطراب خزن الطاقة.
فعلى مستوى تنبيغ إشارة الأنسولين يكون سبيل PI-3K (المتواسط بقبط واستقلاب الغلوكوز وتخليق NO) مثبَطاً، بينما يكون سبيل MAP kinase (المتواسط بالاستجابات المحرضة للانقسام الخلوي والتأثيرات ماقبل الالتهابية وتنظيم إفراز الاندوتيلين "ET-1" 1 وجزيء الالتصاق بالخلايا الوعائية VCAM-1) أكثر تفعيلاً (3). أما على مستوى السمنة، فإن الخلايا الشحمية المتضخمة تقاوم الأنسولين وتقوم بإطلاق كميات كبيرة من الأحماض الدهنية الحرةFree Fatty Acids (FFA) التي تتدفق إلى النسج المحيطية والكبد والبنكرياس، ويحدث التالي (4):
في العضلات الهيكلية: تزيد أكسدة الأحماض الدهنية الحرة، مما ينقص قبط الغلوكوز المتواسط بالأنسولين.
في النسيج الشحمي: بسبب الزيادة في أكسدة الأحماض الدهنية الحرة يعاق عمل الأنسولين، مما يؤدي إلى المزيد من إذابة الدهن في النسيج الشحمي وإطلاق المزيد من الأحماض الدهنية الحرة والدخول في حلقة معيبة vicious cycle.
في الكبد: تسبب الزيادة في تدفق الأحماض الدهنية الحرة زيادة الاستحداث الكبدي للسكر، زيادة إنتاج TG وVLDL، صغر قطر جزيئات LDL، نقص الـ HDL.
في البنكرياس: تعيق الأحماض الدهنية الحرة عمل خلايا بيتا، فهي تعيق الإفراز الباكر للأنسولين ومن ثم تحث خلايا بيتا على إفراز المزيد منه، فتساهم في زيادة المقاومة للأنسولين وزيادة المشاكل الناجمة عن ارتفاع تركيزه في الدم. كما ترتبط المقاومة للأنسولين مع توزع النسيج الشحمي، فالأفراد الذين لديهم زيادة في محيط الخصر (مظهر التفاحة apple shape) لديهم احتمال أكبر للإصابة بالسكري والاضطرابات الاستقلابية المختلفة، مقارنة بأولئك الذين لديهم تراكم للدهن في منطقة الورك (مظهر الإجاصة pear shape) (5).
حمض اليوريك حمض ضعيف ينتج من تحطم البورينات Purines. ويعد الغوانين والهيبوكزانتين أساسي البورين الأكثر تشكيلاً له، بسبب الفعالية الكبيرة لإنزيم الحلمهة الفسفورية للنكليوزيدات البورينية، حيث يتحول الغوانين إلى كزانتين بفعل إنزيم الغواناز Guanase ويتحول الهيبوكزانتين إلى كزانتين بواسطة إنزيم الكزانتين أكسيداز xanthine oxidase والذي يعمل بدوره على تحويل الكزانتين المتشكل إلى حمض اليوريك. يرافق تفعيل الإنزيم المحول للهيبوكزانتين إلى كزانتين ومنه إلى حمض يوريك تشكل كمية يُعتد بها من فوق أكسيد الهيدروجين (6)، الذي يتحول إلى جذور الهيدروكسيل الحرة وهي وسائط هامة في الالتهاب وتحطم الأنسجة. وبالتالي يمتلك إنزيم الكزانتين أكسيداز دوراً فيزيولوجياً مرضياً هاماً في مراحل الإقفار وتحطم الأنسجة، فزيادة تحطم النكليوزيدات البورينية يؤدي إلى زيادة تشكل حمض اليوريك والجذور الأكسجينية الحرة وتشكل ندبة من الكولاجين مكان الخلايا النبيلة الميتة (7).
فحمض اليوريك يتشكل اعتباراً من البورينات التي تأتي من مصدرين: خارجي عن طريق القوت وهو يشكل حوالي 300-600 ملغ/ يوم من حمض اليوريك. وداخلي هو البورين المصنع داخل الجسم والناتج عن التحطم الطبيعي للخلايا ويشكل 600- 700 ملغ/ يوم من حمض اليوريك (8).
تشكل جميعة POOL حمض اليوريك لدى الكهول حوالي 1.2 غ، ويتشرد حمض اليوريك بسهولة في pH الجسم السوية ويوجد في المصل على شكل أملاح تشكل اليورات وحيدة الصوديوم 98% منها (8).
وللحفاظ على استقرار الجسم البشري يجب إزالة حمض اليوريك من الجسم، حيث يجري طرح ثلثي اليورات Urate المتشكلة في الجسـم عبـر الكلية ويطرح الباقي عبر جهاز الهضم (9).
يعتمد تركيز حمض اليوريك المصلي على كلٍ من العمر والجنس ويبلغ متوسط تركيزه قبل البلوغ حوالي 3.5 ملغ/ دل (10).
يشير القسم الأكبر من الأدلة الوبائية والتجريبية إلى أن حمض اليوريك هو عامل اختطار هام ومستقل للأمراض القلبية الوعائية، خاصة لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم أو فشل القلب. ويعد ارتفاع حمض اليوريك مؤشراً مهماً للوفيات لدى مرضى فشل القلب أو الداء الشرياني التاجي وهو مؤشر للحوادث القلبية الوعائية لدى مرضى السكري. كما لوحظ أن مرضى ارتفاع ضغط الدم مع فرط حمض اليوريك المصلي لديهم زيادة اختطار لحدوث الداء الشرياني التاجي أو الدماغي الوعائي بمقدار 3-5 أضعاف، مقارنة مع المرضى الذين لديهم مستويات سوية من حمض اليوريك (11).
ولقد أظهرت دراسة حوالي 8000 مريض سكري من النمط 2 أن معدل وقوع السكتات strokes يزداد، بشكل يعتد به (p<0.001)، مع ازدياد مستويات حمض اليوريك المصلية، وأن مستويات حمض اليوريك المرتفعة (>295 مكرومول/ ل) ارتبطت بقوة مع اختطار السكتات القاتلة وغير القاتلة (11).
تسبب سمية الغلوكوز Glucotoxicity الناجمة عن فرط غلوكوز الدم عبئاً إضافياً على البطانة الوعائية، فهي تزيد الشدة التأكسدية (الأكسدة الذاتية للغلوكوز والمنتجات النهائية للغلكزة المتقدمة advanced glycosylation end products ومنتجات أكسدة الصيغ الأكسجينية النشطة active oxygen species "ROS")، كما تزيد من الشدة الإرجاعية من خلال نقص أكسجة الخلايا البطانية، حيث تـزداد نسبة NADH/NAD في البطانة الوعائية (11).
تسبب هذه الشدة الإرجاعية استهلاك مضادات الأكسدة الطبيعية الموضعية مثلsuper Oxide Dismutase (SOD) و(GPX) Glutathione Peroxidase والكاتالاز. وعندما تستنفذ مضادات التأكسد البطانية الموضعية local intimal antioxidants يمكن أن يصبح حمض اليوريك مضاد تأكسد- مؤكسد مؤهب عكوس، أو يدخل بما يسمى مسرب إرجاع اليورات urate redox shuttle (12)، حيث يمكن اعتباره واحداً من مضادات التأكسد الرئيسية داخلية المنشأ. وإن ارتفاع مستوياته المصلية قد يعود إلى أن العضوية تحاول أن تقي نفسها من التأثيرات الضارّة للجذور الحرة بزيادة الإنتاج الداخلي لمضادات التأكسد، فحمض اليوريك يقي من التبدلات المؤكسدة للإنزيمات البطانية ويحافظ على قابلية بطانة الأوعية للتمدد في مواجهة الكرب التأكسدي (12).

الاعتيان Sampling

شملت الدراسة 265 فرداً (134 ذكراً و131 أنثى) من الأصحاء ومن المراجعين لمستشفى الأسد الجامعي والمواساة وبعض المراكز الصحية التابعة لوزارة الصحة وبعض العيادات أطباء الغدد الخاصة، خلال 8 أشهر (من 4 نيسان 2011 إلى 24 كانون الثاني 2012) ووزع أفراد الدراسة على النحو التالي:

مجموعة الأسوياء
شملت 74 فرداً (32 ذكراً و42 أنثى) لا يشكون من أية قصة مرضية ولا يتناولون أدوية تؤثر على المتثابتات الحيوية المدروسة. وبلغ متوسط أعمارهم ± الانحراف المعياري 7.07±52.6 عاماً للذكور و±470.7 عاماً للإناث. وكانت قيم BMI لديهم 26.14.44± كغ/م2 للذكور و24.826.02± كغ/م2 للإناث، وقيم WHR 0.06±0.91 للذكور و0.04 ±0.82 للإناث.
مجموعة المرضى
شملت 191 فرداً (021 ذكراً و89 أنثى) حققوا 3 على الأقل من شروط المتلازمة الاستقلابية وفقاً لمعايير الاتحاد العالمي للسكري IDF وهي:
• محيط الخصر (كشرط لازم): للذكور ≤ 94 سم، للإناث 80≤ سم. مع وجود معيارين على الأقل من المعايير الأربعة المتبقية :
• ثلاثيات الغليسريد 150 ≤TGملغ /دل أو موضوع على علاج دوائي خافض لثلاثيات الغليسريد.
• HDL رجال 40 > ملغ /دل، نساء50> ملغ/ دل أو موضوع على علاج دوائي لرفع HDL.
• فرط ضغط الدم 130/85 ≤ ملمز أو علاج دوائي خافض لضغط الدم.
• سكر صيامي 100 ≤ ملغ /دل أوتناول خافض لسكر الدم.
بلغ متوسط أعمارهم±الانحراف المعياري 2.12±49 عاماً للذكور و6.36±46 عاماً للإناث.

المواد والطرقMaterials and Methods

جُمعت عينات الدم (5 مل دم وريدي) صباحاً على الريق، بعد صيام 12 ساعة على الأقل، في أنبوب جاف، ثم نبذت، خلال ساعة من الاعتيان، بسرعة 3000 دورة/ دقيقة (g1350 ) لمدة 10 دقائق بالدرجة C 18+ْ. فُصل المصل ووزع باستخدام ممص مِكْرَوِيّ Micropipete ضمن أنبوبي إيبندورف، في كل منهما 300-500 مكل.
الأنبوب الأول: لإجراء الواصمات الحيوية التالية: الغلوكوز، ثلاثيات الغليسريد، الكوليستيرول الكلي، الكرياتينين، HDL، LDL، حمض اليوريك وأجريت هذه المعايرات بعد التنبيذ مباشرة.
الأنبوب الثاني: لإجراء مقايسة الأنسولين واللبتين، حيث جرى تجميده بالدرجة 80- Cْ إلى حين المقايسة. وجرى تعيين منسب كتلة الجسم، قياس محيط الخصر، تعيين نسبة محيط الخصر إلى الورك، قياس ضغط الدم، تقييم مقاومة الأنسولين باستخدام المعادلة:
HOMA-IR = (Fasting Insulin µU/mL x Fasting Glucose mg/dl) / 405
عُين لبتين المصل بطريقة المقايسة المناعية المرتبطة بالإنزيم ELISA باستخدام عتيدة من شركة DRG الألمانية، وجرت مقايسة الأنسولين بطريقة التألق الكيميائي الكهربائي ECLIA. وقيس حمض اليوريك، ثلاثيات الغليسريد، الكوليستيرول الكلي، LDL-C، HDL-C، السكر الصيامي، الضغط الانقباضي والانبساطي في المصل لدى مجموعتي الدراسة باستخدام عتائد من شركة روش الألمانية.

- الدراسة الإحصائية جرى التعبير عن القيم المختلفة بحساب المتوسط الحسابي والانحراف المعياري اعتماداً على برنامجي SPSS وMicrosoft Office Excel 2007. اعتمد اختبار T-Student لتحديد كون الفارق بين المتوسطات معتداً به إحصائياً أم أنه ناجم عن الحظ والصدفة. كما استخدم معامل ارتباط Pearson لدراسة علاقة الارتباط بين المتثابتات المدروسة. واعتبر الفارق معتداً به إحصائياً عند P <0.05.

النتائج Results

وجدنا أن عوامل الاختطار المرتبطة بالمتلازمة الاستقلابية: ارتفاع ثلاثيات الغليسريد، فرط ضغط الدم، ارتفاع الكوليستيرول الكلي، ارتفاع LDL-C، انخفاض HDL-C، كانت أعلى بشكل يعتد به إحصائياً لدى مجموعة المرضى الذكور والإناث، مقارنة مع المجموعات الشاهدة من الجنس نفسه.
كما وجدنا أن المناسب الحيوية المرتبطة بالسمنة (محيط الخصر، BMI، نسبة محيط الخصر إلى الورك) هي أعلى بشكل يعتد به إحصائياً لدى مجموعة المرضى الذكور والإناث، مقارنة بالمجموعات الشاهدة من الجنس نفسه. وبينت دراستنا أيضاً أن المقاومة للأنسولين، معبراً عنها بمنسب HOMA-IR، هي أعلى بشكل يعتد به إحصائياً لدى مجموعة المرضى الذكور والإناث، مقارنة بالمجموعات الشاهدة من الجنس نفسه.
يبين الجدول 1 نتائج قيم المتثابتات المقاسة لدى مجموعات الدراسة. ووجد أن مستويات حمض اليوريك المصلي أعلى بشكل يعتد به إحصائياً (P<0.001) لدى مجموعة المرضى الذكور (1.91±6.99 ملغ/ دل)، مقارنة بالمجموعة الشاهدة من الذكور 1.23±5.32) ملغ/ دل) (الشكل 1).
كانت هنالك علاقة ارتباط إيجابية بين مستويات حمض اليوريك المصلي وكل من: مستويات ثلاثيات الغليسريد (R=0.46، P<0.001) (الشكل 2)، BMI (R=0.21، 0.020=P) (الشكل 3)، HOMA-IR (R=0.34، P<0.001) (الشكل 4)، الأنسولين (R=0.49، P=0.007) (الشكل 5)، محيط الخصر (R=0.47، P<0.001) (الشكل 6)، محيط الخصر إلى الورك (R=0.28، P=0.002) (الشكل 7)، الضغط الانقباضي (R=0.13، P<0.001) (الشكل 8).
وعند دراسة علاقة ارتباط حمض اليوريك مع بقية معايير المتلازمة الاستقلابية لم يلاحظ وجود ارتباط يعتد به إحصائياً بين مستويات حمض اليوريك المصلي ومستويات كل من: الكوليستيرول الكلي، LDL-C، HDL-C، الغلوكوز، الضغط الانبساطي.
كما كانت مستويات حمض اليوريك المصلي أعلى بشكل يعتد به إحصائياً (P<0.001) لدى مجموعة المرضى الإناث (±6.120.71 ملغ/ دل)، مقارنة بالمجموعة الشاهدة من الإناث 0.63±3.98) ملغ/ دل).
وعند دراسة علاقة ارتباط حمض اليوريك مع معايير المتلازمة الاستقلابية، وجدت علاقة ارتباط إيجابية بين مستويات حمض اليوريك المصلية ومستويات كل من: ثلاثيات الغليسريد (R=0.54، P<0.001) (الشكل 9)، BMI (R=0.32، P<0.001) (الشكل 10)، HOMA-IR (R=0.31، P<0.001) (الشكل 11)، الأنسولين (R=0.30، P= 0.007) (الشكل 12)، محيط الخصر (R=0.26، P= 0.002) (الشكل 13)، محيط الخصر إلى الورك (R=0.32، P= 0.039) (الشكل 14)، الضغط الانقباضي R=0.13)، P= 0.004) (الشكل 15).
وعند دراسة علاقة ارتباط حمض اليوريك مع بقية معايير المتلازمة الاستقلابية لم يلاحظ وجود علاقة ارتباط يعتد بها إحصائياً بين مستويات حمض اليوريك المصلي وكل من: مستويات الكوليستيرول الكلي، LDL-C، HDL-C، الغلوكوز، الضغط الانبساطي.

المناقشة Discussion

إن ارتفاع قيم الواصمات الحيوية المرتبطة بالسمنة (BMI، محيط الخصر، WHR) لدى مرضى المتلازمة الاستقلابية يدل على أهمية دور السمنة في هذه المتلازمة. وارتفاع قيم الأنسولين ومنسب HOMA-IR يدل على دور المقاومة للأنسولين كأرضية مشتركة تجمع بين عوامل الاختطار العديدة المترافقة مع هذه المتلازمة. أي أن هنالك حالتان مرضيتان متضافرتان تشكلان الأساس لتطور المتلازمة الاستقلابية هما: السمنة ومقاومة الأنسولين، فالسمنة تؤدي إلى المقاومة للأنسولين وبالمقابل تعدل هذه المقاومة من استجابات النسيج الشحمي للأنسولين (دارة معيبة) (13).
يمكن تفسير ارتفاع مستويات حمض اليوريك المصلي لدى مرضى المتلازمة الاستقلابية الذكور والإناث مقارنةً بالمجموعة الشاهدة، بوجود علاقة مباشرة وغير مباشرة بين فرط حمض اليوريك المصلي والمتلازمة الاستقلابية.
بينت دراستنا ارتفاع مستويات حمض يوريك المصل لدى مرضى المتلازمة الاستقلابية الذكور والإناث، مقارنةً بالمجموعات الشاهدة. حيث أن هنالك علاقة مباشرة وغير مباشرة بين فرط حمض اليوريك المصلي والمتلازمة الاستقلابية.
وفي العلاقة المباشرة تكون المقاومة للأنسولين/ فرط إفراز الأنسولين المعاوض (والتي دُرست من خلال قياس مستويات الأنسولين الصيامي ومنسب HOMA-IR) أهم الآليات التي تفسر ارتفاع حمض اليوريك المصلي (14). وذلك من خلال:
1- أن فرط إفراز الأنسولين ينقص التصفية الكلوية لحمض اليوريك، حيث توجد مستقبلات للأنسولين في أجزاء عديدة في النبيبات الكلوية. ويزيد الأنسولين من إعادة الامتصاص النبيبي للصوديوم tubular reabsorption of sodium، فكما هو معروف فإن الإطراح الكلوي لحمض اليوريك ينقص في الحالات التي يزداد فيها إعادة الامتصاص النبيبي للصوديوم. حيث تحدث إعادة امتصاص حمض اليوريك على مستوى النبيبات الكلوية القريبة بواسطة آلية نقل فاعلة ترتبط بشكل كبير مع إعادة الامتصاص النبيبي للصوديوم (14).
2- من المحتمل أن الأنسولين يحرض بشكل مباشر التبادل الشاردي في النبيبات الكلوية أو يسرع من الاستقلاب الخلوي هناك. ولوحظ أيضاً أن مرضى المتلازمة الاستقلابية يبدون انخفاضاً معتداً به في مستويات الفسفات والمغنزيوم في المصل مقارنة مع غيرهم من الأسوياء (14).
3- يعزز الأنسولين من إعادة امتصاص اليورات بشكل مباشر من خلال تأثيره المفعل لناقل اليورات URAT1 (urate- anion exchanger urate transporter-1) الموجود على مستوى الأنابيب الكلوية البعيدة (15).
4- تسبب المقاومة للأنسولين ضعف طريق تحلل السكرglycolysis، مما يؤدي إلى زيادة تدفق غلوكوز 6 فسفات خلال مسرب الهكسوز وحيد الفسفات Hexose monophosphate shunt ووسائطه الأخرى التي تعد الركائز الأساسية لاصطناع حمض اليوريك. بالإضافة إلى ذلك فقد تبين أن عوز غلوكوز 6 فسفات يمكن أن يرتبط مع زيادة مستويات حمض اليوريك المصلي وفقاً لآليات عديدة (14 ).
من جهة أخرى، فإن حمض اليوريك ليس بمثابة نتيجة فقط لمقاومة الأنسولين وإنما يمكن أن يزيد فعلياً من سوء المقاومة للأنسولين، من خلال دوره في أذية البطانة الوعائية وإنقاص التأثيرات الإيجابية لأكسيد النتريتNO ، حيث أن الأنسولين يتطلب NO لتحفيز قبط الغلوكوز من قبل الخلايا (14).
والعلاقة غير المباشرة بين المتلازمة الاستقلابية وفرط حمض اليوريك المصلي يمكن أن تعود إلى فرط ضغط الدم وارتفاع ثلاثيات الغليسريد، حيث أن هنالك آليات كامنة تربط بين فرط حمض اليوريك وفرط ضغط الدم (16). حيث يؤدي فرط ضغط الدم إلى أذيات وعائية ويزيد من المقاومة الوعائية الكلوية، مما يتسبب في نقصان الجريان الدموي الكلوي renal blood flow والذي ينقص بدوره الإطراح الكلوي لليورات، كما تسبب أذية الأوعية الدقيقة microvascular disease إقفار نسج موضعي Local ischemic، ويرتبط هذا الإقفار بزيادة انتاج اللاكتات التي تتنافس مع نواقل اليورات في النبيب القريب، مما يؤدي إلى نقص الإطراح الكلوي لليورات. ويحرض الإقفار الموضعي أيضاً تدرك الأسس البورينية ويزيد أيضاً من إطلاق الكزانتين أكسيداز، أي أن توفر الركيزة والإنزيم يزيد من اصطناع حمض اليوريك.
إن الإنتاج الزائد للأنواع الأكسجينية التفاعلية ROS))Reactive oxygen Species وتأثيراتها الضارة على NO تسبب نقصاناً في مستوياته ضمن خلايا البطانة الوعائية وبالتالي زيادة التقبض الوعائي وفرط ضغط الدم (16).
ويعد ارتفاع ثلاثيات الغليسريد Hyper-triglyceridemia واحداً من الشذوذات الاستقلابية الرئيسة في المتلازمة الاستقلابية، حيث يتسبب في نقص التصفية الكلوية لحمض اليوريك. وبينت دراسات عديدة الارتباط الجيني بين ارتفاع ثلاثيات الغليسريد وارتفاع حمض اليوريك، حيث أن الطفرة التي تسبب زيادة في صميم البروتين الشحمي ApoE تترافق مع ارتفاع مستويات حمض اليوريك في المصل، كما أن تصلب الشرايين الكلوية في سياق المتلازمة الاستقلابية، يؤدي إلى تردي الوظيفة الكلوية وإنقاص الإطراح الكلوي لحمض اليوريك (14).
ففرط حمض اليوريك ذاته لا يسبب زيادة في الشحوم، لكن افترضت العلاقة بينهما من خلال ملاحظة شذوذات استقلابية في حمض اليوريك والشحوم معاً. وهذه الشذوذات قد تنجم عن العيوب الجينية التي تحدث عند حديثي الولادة نتيجة عوز إنزيمي glucose 6-phosphatase و 6 disphosphatase, fructose 1(14).
كانت مسـتويات حمض اليـوريك المصـلي في دراستنا أعلى عند مجموعة الذكور مقارنة مع مجموعة الإناث وهذا يفسر بتأثير الهرمونات الجنسية الأنثوية التي تملك تأثيراً طارحاً لحمض اليوريك، فكلما زادت النسبة تستوستيرون/ استراديول يزداد تركيز حمض اليوريك الدموي والعكس صحيح (17). ولقد توافقت نتائج دراستنا مع عدة دراسات عالمية منها:
- دراسة Pei-Wen وزملائه عام 2010 (18)، التي بينت وجود علاقة ارتباط إيجابية بين مستويات حمض اليوريك المصلي والمتلازمة الاستقلابية وعلاقة ارتباط سلبية يعتد بها إحصائياً بين حمض اليوريك المصلي والغلوكوز عند الذكور، بينما لم تكن هنالك علاقة ارتباط يعتد بها إحصائياً بين حمض اليوريك المصلي والغلوكوز عند الإناث، كما بينت وجود علاقة ارتباط إيجابية يعتد بها إحصائياً أيضاً بين مستويات حمض اليوريك المصلي ومستويات الكوليستيرول ومستويات HDL-C ومستويات LDL-C والضغط الانبساطي عند كلا الجنسين. لكن لم نجد في دراستنا علاقة ارتباط يعتد بها إحصائياً بين حمض اليوريك المصلي ومستويات الكوليستيرول ومستويات HDL-C ومستويات LDL-C والضغط الانبساطي. وربما يعود هذا الاختلاف إلى الطبيعة العرقية والجينية ونمط الغذاء. كما أن تلك الدراسة لم تنوه إلى أن المرضى لا يتناولون أدوية خافضة للكوليستيرول كالستاتينات.
- دراسة Takeyuki وزملائه عام 2008 (19) التي بينت علاقة ارتباط إيجابية بين مستويات حمض اليوريك المصلي ومكونات المتلازمة الاستقلابية وكان الارتباط أشد وضوحاً وقوة مع السمنة البطنية وارتفاع ثلاثيات الغليسريد عند الذكور والإناث.
- دراسة Sofia وزملائها عام 2006 (20) والتي بينت وجود علاقة ارتباط إيجابية بين مستويات حمض اليوريك المصلي ومكونات المتلازمة الاستقلابية وكان الارتباط أشد وضوحاً وقوة مع السمنة البطنية عند الذكور ومع مقاومة الأنسولين عند الذكور والإناث.

المراجع References

1-Grundy M. Scott.
Does a diagnosis of metabolic syndrome have value in clinical?
Am J Clin Nutr; 83: 1248-1251; 2006.

2-Miranda J. Phillippa, DeFronzo A. Ralph, Califf M. Robert, Guyton R. John.
Metabolic syndrome: Definition, pathophysiology and mechanisms. American Heart Journal, 149: 33-45; 2005.

3-Becker L. Kenneth, Bilezikian John, Bremner J. William, Hung Wellington, Kahn Ronald, Loriaux Lynn, Nylén S. Eric, Rebar W. Robert, Robertson L. Gary, Snider H. Richard.
Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism.
3th ed. Obesity, 1044-1046; 2002.

4-Yusuf Salim, Hawken Steven, Ounpuu Stephanie, Dans Tony, Avezum Alvaro, Lanas Fernando, McQueen Matthew, Budaj Andrzej, Pais Prem.
Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (The Inter-heart study): case-control study. Lancet, 364: 937-952; 2004.

5-Murray K. Robert, Granner K. Daryl, Mayes A. Peter, Rodwell W. Victor.
Harper’s Illustrated Biochemistry 28th ed metabolism of purine and pyrimidine nucleotides: 303-310; 2009.

6-Marshall WJ.
Clinical Chemistry.
4th edition. Clinical nutrition: 254-260. Mosby; 2000

7-Linas SL; Whittenburg D. and Repine JE.
Role of xanthine oxidase in ischemia/reperfusion injury.
Am J Physiol Renal Physiol; 258: 711-716; 1999

8-Hediger MA.
Physiology and biochemistry of uric acid.
Ther Umsch, 61: 541-545, 2004.

9-Roch-Ramel F. and Guisan B.
Renal transport of urate in humans. News Physiol Sci; 14: 80-84; 1999.

10-Terkeltaub Gout RA.
N. Engl J. Med; 349:1647-1655; 2003.

11-Alderman Michael and Aiyer JV Kala.
Uric acid: role in cardiovascular disease and effects of losartan.
Current Medical Research and Opinion, 20: 369-379, 2004.

12-Hayden MR. and SC Tyagi.
Uric acid: A new look at an old risk marker for cardiovascular disease, metabolic syndrome, and type 2 diabetes mellitus: The urate redox shuttle.
Nutr Metab,10: 1-10; 2004.

13-Karpe Fredrik, Dickmann R. Julian and Frayn N. Keith.
Fatty Acids, Obesity and Insulin Resistance: Time for a Reevaluation. Diabetes, 60: 2441-2449, 2011.

14-Tsouli G. Sofia, Liberopoulos N. Evangelos, Mikhailidis P. Dimitri, Athyros G. Vasilios and Elisaf S. Moses.
Elevated serum uric acid levels in metabolic syndrome: an active component or an innocent bystander?
Metabolism-Clinical and Experimental, 55: 1293-1301; 2006.

15-Enomoto A; Kimura H; Chairoungdua A; Shigeta Y; Jutabha P. and Cha SH.
Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels.
Nature, 417: 447-452, 2002.

16-Waring S. William and Esmail Shahana.
How Should Serum Uric Acid Concentrations be Interpreted in Patients with Hypertension?
Current Hypertension Reviews, 1: 89-95, 2005.

17-Anton FM; Puig J Garcia T; Ramos P Gonzalez and Ordas J.
Sex differences in uric acid metabolism in adults: evidence for a lack of influence of estradiol-17 on the renal handling of urate metabolism.
Metabolism, 35: 343-348, 1986.

18-Liu Pei-Wen, Chang Tsui-Yen and Chen Jong-Dar.
Serum uric acid and metabolic syndrome in Taiwanese adults.
Metabolism, 59: 802-807, 2011.

19-Numata Takeyuki, Miyatake Nobuyuki, Wada Jun and Makino Hirofumi .
Comparison of serum uric acid levels between Japanese with and without metabolic syndrome.
Diabetes research and clinical practice, 80: 1-5, 2007.

20-Tsouli G. Sofia, Liberopoulos N. Evangelos, Mikhailidis P. Dimitri, Athyros G. Vasilios, Elisaf S. Moses.
Elevated serum uric acid levels in metabolic syndrome: an active component or an innocent bystander?
Metabolism-Clinical and Experimental, 55: 1293-1301; 2006.

المجلد 7 , العدد 1 , ذو القعدة 1434 - تشرين أول (أكتوبر) 2013

SCLA