بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 7 , العدد 1 , ذو القعدة 1434 - تشرين أول (أكتوبر) 2013   تأثير الميتفورمين على امتصاص الفيتامين B12 وحمض الفوليك والحديد والكالسيوم لدى مرضى سكري سوريين The Effect of Metformin on Absorption of Vitamin B12, Folic acid, Iron and Calcium in Syrian Diabetic Patients د. آلاء الأشقر*، أ. د. عيسى حسن*، أ. د. رائد أبو حرب** ALachkar A*; Hasan I*. and Abou Harb R**. *كلية الصيدلة، **كلية الطب، جامعة دمشق *Faculty of Pharmacy, **Faculty of Medicine, Damascus University. الملخص Abstract الميتفورمين مع تعديل نمط الحياة هما خط العلاج الأول لمرضى السكري النمط الثاني، وذلك تبعاً للدلائل الإرشادية لرابطة السكري الأمريكيةADA . إلا أن الميتفورمين يسبب نقص امتصاص الفيتامين B12 وحمض الفوليك. لذلك درسنا تأثير الميتفورمين على امتصاص الفيتامين B12 وحمض الفوليك لدى 99 مريضاً سكرياً من النمط الثاني (مجموعة الميتفورمين 42 مريضاً ومجموعة الميتفورمين مع السلفونيل يوريا 57 مريضاً)، وذلك بقياس منسب كتلة الجسم (BMI) وتركيز الفيتامين B12 وحمض الفوليك والكالسيوم والألبومين والحديد وتركيز الهيموغلوبين، عند بدء الدراسة وبعد ستة أشهر (فترة الدراسة)، كما قسنا الهيموغلوبين السكري (HbA1c) والمرتسم الشحمي Lipid profile وتركيز الكرياتينين. بينت النتائج أن المعالجة بالميتفورمين ترافقت مع إنقاص امتصاص الفيتامين B12 وانخفاض تركيز حمض الفوليك والهيموغلوبين والهيموغلوبين السكري، لكن لم يكن هنالك سوء امتصاص للكالسيوم والحديد والألبومين. كما لم يكن هنالك أي أثر إيجابي على المرتسم الشحمي أو منسب كتلة الجسمBMI .  According to the ADA guidelines, Metformin and lifestyle modifications are the first line therapies of type 2 diabetes mellitus. However, Metformin causes reduction of vitamin B12 and folic acid absorption. Therefore, we studied the effect of Metformin on vitamin B12 and folic acid absorption in 99 type 2 Diabetic patients (Metformin group 42 patients and Metformin plus sulfonylurea group 57 patients), by measuring body mass index (BMI), vitamin B12, folic acid, calcium, albumin, iron and haemoglobin concentration, at baseline of our study and after 6 months (Study period), we also measured glycated haemoglobin (HbA1c), lipid profile and creatinine concentration. The results demonstrated that treatment with Metformin accompanied with reduction of vitamin B12 absorption, concentration of folic acid, hemoglobin and glycated hemoglobin, but there was no mal absorption of calcium, iron and albumin. And there was no positive effect on lipid Profile or body mass index (BMI).   المقدمة Introduction  ينتمي الميتفورمين (1.1 دي ميتيل بيغوانيد هيدروكلورايد) إلى زمرة الغوانيدين، مجموعة البيغوانيد، وهو الوحيد من مشتقات البيغوانيد المتداول في الأسواق (1)، إذ أصبح الميتفورمين منذ إصدار نتائج دراسة استباقية للسكري جرت في المملكة المتحدة (UKPDS united kingdom prospective diabetes study) في عام 1998 الدواء الفموي الأكثر استخداماً لمعالجة السكري. وأظهرت تلك الدراسة أن نقصان الوفيات بأسبابها المختلفة وصلت إلى 36% ووصلت إلى 42% بسبب السكري (2). يثبط الميتفورمين استحداث السكر الكبدي (1) ويحفز، بوجود الأنسولين، قبط الغلوكوز من الخلايا (خاصة العضلات الهيكلية). ويعمل الميتفورمين على معاكسة مقاومة الأنسولين خاصة في الكبد والعضلات الهيكلية، ويزيد حساسية الأنسولين المحيطية في بعض الأنسجة، مثل العضلات والأنسجة الشحمية، ويعزز من تحلل الغلوكوز المحيطي (3). يعد الحماض اللبني lactic acidosis من الآثار الجانبية للمعالجة بالميتفورمين، فهو خطر ومميت أحياناً، إلا أن من أكثر الآثار الجانبية شيوعاً الآثار الجانبية الهضمية التي تتضمن الغثيان والإقياء والإسهال. وشوهدت الأعراض الهضمية عند 30% من المرضى وأدت إلى عدم متابعة المعالجة لدى 5% من المرضى (4، 5). وتترافق المعالجة بالميتفورمين مع نقص امتصاص الفيتامين B12، مما يؤدي إلى انخفاض في تركيزه المصلي وكذلك انخفاض في تركيز حمض الفوليك. هدف البحث هو دراسة تأثير الميتفورمين على سوء الامتصاص عند المرضى السوريين المصابين بداء السكري من النمط الثاني، الذي قد يؤدي إلى نقص الألبومين، ونقص كالسيوم الدم، وفقر الدم الناتج عن سوء امتصاص الفيتامين B12 أو حمض الفوليك أوالحديد.   المواد والطرق Materials and methods  مجموعات الدراسة: شملت الدراسة 99 مريضاً سكرياً (67 ذكر و32 إنثى) من النمط الثاني، بأعمار بين 30-70 عاماً، جرى اختيارهم من الجمعية السورية لرعاية السكريين في دمشق. وزع المرضى تبعاً لنوع المعالجة (الشكل 1): • مجموعة المرضى المعالجين بالميتفورمين فقط لخفض وضبط سكر الدم، مع عدم إضافة أي دواء آخر لضبط سكر الدم حتى انتهاء فترة الدراسة (6 أشهر) وعددهم 42 مريضاً (29 ذكر و13 إنثى) (42.42% من المرضى). • مجموعة المرضى المعالجين بالميتفورمين مع السلفونيل يوريا، مع عدم إضافة أي دواء آخر لضبط سكر الدم حتى انتهاء فترة الدراسة (6 أشهر) وعددهم 57 مريضاً (38 ذكر و19 إنثى) (57.58% من المرضى). استخدم 2000 ملغ/ اليوم من الميتفورمين وغليبينكلاميد (غليبوريد) من زمرة السلفونيل يوريا بجرعة 5 ملغ لدى 40% من المرضى وجرعة 10 ملغ لدى 60% من المرضى. قبل جمع عينات الدم دونت المعلومات الخاصة بكل مريض في استمارة خاصة، مع أخذ وزن وطول كل مريض لحساب منسب كتلة الجسم BMI، كما قيس ضغط دم المريض وسجل في الاستمارة. الاعتيان أخذت عينات الدم من المرضى المرجعين الجمعية السورية لرعاية السكريين في دمشق، في الفترة بين 1/10/2010 و15/11/2010. وهي عينات بدء الدراسة. وأُخذت عينات دم أخرى من المرضى ذاتهم بعد 6 أشهر، في الفترة بين 1/4/2011 و15/5/2011، وهي عينات انتهاء فترة الدراسة. حيث بزل الدم من المرضى بعد صيام 8-12 ساعة وقيست فيه المتثابتات الحيوية التالية: الهيموغلوبين السكري، الفيتامين B12، حمض الفوليك، الكالسيوم، الألبومين، الحديد، السعة الرابطة للحديد، الهيموغلوبين، الكوليستيرول الكلي، ثلاثيات الغليسريد، البروتين الشحمي منخفض الكثافة، البروتين الشحمي مرتفع الكثافة، الكرياتينين. وزعت عينة الدم إلى جزئين: وضع الجزء الأول ضمن أنبوب جاف ونبذ بعد فترة 15-30 دقيقة كحد أقصى (3500 دورة بالدقيقة لمدة 5-8 دقائق) للحصول على المصل. وحُفظ المصل ضمن أنابيب ايبندورف في الدرجة –80ْC إلى حين إجراء المقايسة للمتثابتتين فيتامين B12 وحمض الفوليك Folic acid، أما الجزء الثاني فقد وضع ضمن أنبوب حاوٍ على EDTA للحصول على الدم الكامل من أجل مقايسة الهيموغلوبين والهيموغلوبين السكري، حيث حُفظ في البراد بدرجة حرارة 2- 8 ْC مدة 7 أيام كحد أقصى.     المواد والطرق Materials and Methods   اعتمدنا في تقييم بدانة المريض على منسب كتلة الجسم (BMI) الذي يُحسب بقسمة وزن المريض مقدراً بالكيلوغرام على مربع طول المريض مقدراً بالمتر. واعتمد تعيين نسبة الهيموغلوبين السكري على التبادل الشاردي Ion Exchange، باستخدام عتيدة من شركة Bio systems، باستخدام مقياس الطيف الضوئي Spectrophotometer. وعُيّن تركيز الفيتامين B12 وحمض الفوليك بمقايسة مناعية تنافسية Immunoassay، باستخدام عتيدة من شركة Siemens، باستخدام جهازVB Immulite. وجرى قياس كلٍ من الكالسيوم والألبومين والحديد والسعة الرابطة للحديد والهيموغلوبين والكوليستيرول الكلي وثلاثيات الغليسريد والبروتين الشحمي مرتفع الكثافةHDL والكرياتينين بطرق لونية، باستخدام عتيدة من شركة medichem، باستخدام جهاز الطيف الضوئي Spectrophotometer. وحُسب تركيز البروتين الشحمي منخفض الكثافة على الشكل التالي: LDLc = الكوليستيرول الكلي - {(ثلاثي الغليسريد/5) +HDL}، شرط أن يكون تركيز ثلاثيات الغليسريد أقل من 400 ملغ/ دل. الدراسة الإحصائية جرى التعبير عن قيم المتثابتات المدروسة بالمتوسط الحسابي والانحراف المعياري. كما استخدم اختبار T- ستودينت Student لتحديد ما إذا كان الفارق بين المتوسطات ناجماً عن المصادفة أم حقيقياً. واعتمد معامل الارتباط بيرسون Person لدراسة علاقة الارتباط بين المتثابتات المدروسة. وحُللت البيانات إحصائياً باستخدام برنامج Microsoft excel 2007، وSPSS الإصدار 18.   النتائج Results  مستويات منسب كتلة الجسمBMI بلغ المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لقيم منسب كتلة الجسم عند بدء الدراسة 30.62±4.09 كغ/م2. وأصبح 31.154.08± كغ/م2 بعد فترة 6 أشهر، أي بوجود ارتفاع نسبته 1.73%، عن قيم بدء الدراسة. وعند تطبيق اختبار ستودينت لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي لمنسب كتلة الجسم، عند بدء فترة الدراسة وانتهاء فترة الدراسة، لوحظ عدم وجود فارق يُعتد به إحصائياً (P=0.051) عند مستوى الثقة 95%. مستويات الهيموغلوبين السكري HbA1c بلغ المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لقيم الهيموغلوبين السكري 9.30±2.34% عند بدء الدراسة وأصبح 7.57±2.25% بعد فترة 6 أشهر. أي أن هنالك انخفاض بنسبة 22.85% في المتوسط الحسابي لتركيز الهيموغلوبين السكري. وعند تطبيق اختبار ستودينت، لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي لتركيز الهيموغلوبين السكري عند بدء وانتهاء فترة الدراسة، لوحظ وجود فارق يُعتد به إحصائياً (P=0.011) عند مستوى الثقة 95% (الشكل 2). مستويات الفيتامين B12 بلغ المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لقيم الفيتامين B12 عند بدء الدراسة 524.5±105 بيكوغرام/ مل. وأصبح 470±140 بيكوغرام/ مل بعد فترة 6 أشهر. مما يدل على وجود انخفاض بنسبة 10.39% في المتوسط الحسابي لتركيز الفيتامين B12. وعند تطبيق اختبار ستودينت للفرق بين المتوسط الحسابي لتركيز الفيتامين B12 عند بدء فترة الدراسة وانتهاء فترة الدراسة، لوحظ وجود فارق معتد به إحصائياً (P=0.0057) عند مستوى الثقة 95% (الشكل 3). مستويات حمض الفوليك بلغ المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لقيم حمض الفوليك عند بدء الدراسة 3.58 ± 0.92 نانوغرام/ مل. وأصبح 2.86±0.56 نانوغرام/ مل بعد فترة 6 أشهر هذا يعني وجود انخفاض بنسبة 20.11% في المتوسط الحسابي لتركيز حمض الفوليك عن بدء فترة الدراسة. وعند تطبيق اختبار ستودينت لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي لتركيز حمض الفوليك عند بدء فترة وانتهاء الدراسة لوحظ وجود فارق معتد به إحصائياً (P=0.0003) عند مستوى الثقة 95% (الشكل 4). مستويات الكالسيوم والألبومين والحديد والسعة الرابطة للحديد والكرياتينين يوضح الجدول 1 نتائج مستويات الكالسيوم والألبومين والحديد والسعة الرابطة للحديد والكرياتينين لمرضى الدراسة خلال 6 أشهر. وعند تطبيق اختبار ستودينت لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي لتركيز الكالسيوم والألبومين والحديد والسعة الرابطة للحديد والكرياتينين بين بدء فترة الدراسة وانتهائها، لوحظ عدم وجود فارق يُعتد به إحصائياً (P<0.05) عند مستوى الثقة 95%. مستويات الهيموغلوبين كان المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري لقيم الهيموغلوبين عند بدء الدراسة 13.81±1.69 غ/ دل وأصبح 13.51±1.53 غ/ دل بعد فترة 6 أشهر. وهذا يعني انخفاض المتوسط الحسابي لتركيز الهيموغلوبين بنسبة 3.76% عن بدء فترة الدراسة. وعند تطبيق اختبار ستودينت لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي لتركيز الهيموغلوبين عند بدء وانتهاء فترة الدراسة، لوحظ وجود فارق معتد به إحصائياً (P=0.002) عند مستوى الثقة 95%. مستويات الكوليستيرول الكلي وثلاثيات الغليسريد والبروتين الشحمي منخفض الكثافة والبروتين الشحمي مرتفع الكثافة يوضح الجدول 2 نتائج مستويات الكوليستيرول الكلي وثلاثيات الغليسريد والبروتين الشجمي منخفض الكثافة والبروتين الشحمي مرتفع الكثافة لمرضى الدراسة خلال 6 أشهر. عند تطبيق اختبار ستودينت لتقييم الفرق بين المتوسط الحسابي للكوليستيرول الكلي وثلاثيات الغليسريد والبروتين الشحمي منخفض الكثافة عند بدء فترة الدراسة وانتهائها، لوحظ عدم وجود فارق معتد به إحصائياً (P>0.05) عند مستوى الثقة 95%. ولكن لوحظ وجود فارق معتد به إحصائياً لقيم البروتين الشحمي مرتفع الكثافة. ارتباط نمط المعالجة (ميتفورمين- ميتفورمين مع سلفونيل يوريا) مع كافة المتثابتات المدروسة جرى حساب معامل الارتباط بيرسون لدراسة دلالة العلاقة بين نمط المعالجة، المنقسم إلى قسمين: 1- الميتفورمين، 2- الميتفورمين مع السلفونيل يوريا، وقيم كل من المتثابتات المدروسة في عينة البحث. ووجدنا أن نمط المعالجة ارتبط مع تراكيز الفيتامين B12 عند بدء وانتهاء فترة الدراسة وكان ارتباطاً ايجابياً يعتد به إحصائياً، حيث r=0.22 p=0.02 وr=0.21 ، p=0.03 عند بدء وانتهاء فترة الدراسة، على الترتيب. إلا أن نمط المعالجة لم يرتبط بشكل يعتد به إحصائياً مع باقي المتثابتات المدروسة.     المناقشة Discussion  أظهرت الدراسة انخفاض تركيز الهيموغلوبين السكري بشكل معتد به خلال فترة الدراسة، إلا أن هذا التركيز كان غير مرتبط بنمط المعالجة. توافقت نتيجة دراستنا مع دراسة Bosi E. عام 2009 الذي وجد أن المعالجة بالميتفورمين خفضت تركيز الهيموغلوبين السكري بشكل واضح، حيث انخفض تركيز الهيموغلوبين الغلوكوزي 1.5% (6). أظهرت الدراسة انخفاض تركيز الفيتامين B12 خلال فترة الدراسة بشكل يعتد به إحصائياً. وتوافقت نتيجة دراستنا مع دراسة de Jager وزملائه عام 2010، حيث ترافقت المعالجة بالميتفورمين بانخفاض المتوسط الحسابي لتراكيز الفيتامين B12 بنسبة 19%، مقارنة بالغفل (7). أظهرت الدراسة أيضا انخفاض تركيز حمض الفوليك خلال فترة الدراسة بشكل يُعتد به إحصائياً. توافقت نتيجة دراستنا مع نتيجة دراسة Wulffelé MG وزملائه عام 2003، الذي وجد أن مستويات الفيتامين B12 وحمض الفوليك تنخفض عند مرضى السكري من النمط الثاني بنسبة 14% و7%، على الترتيب، بعد 16 أسبوعاً من المعالجة بالميتفورمين (8). أظهرت الدراسة أيضاً انخفاض تركيز الهيموغلوبين خلال فترة الدراسة بشكل يعتد به إحصائياً. وتوافقت نتيجة دراستنا مع نتيجة دراسة Marar وزملائه عام 2011 الذي وجد أن 27% من المرضى المعالجين بالميتفورمين لديهم فقر دم ولم يظهر علاقة ارتباط بين تركيز الهيموغلوبين وتركيز الفيتامين B12 (9). أظهرت الدراسة عدم تأتير الميتفورمين على تركيز الكالسيوم والحديد والسعة الرابطة للحديد والألبومين، فنستنتج أن الميتفورمين لم يؤثر على امتصاص الكالسيوم والحديد والألبومين. أظهرت الدراسة عدم تحسن المرتسم الشحمي Lipid profile وانخفاض تركيز HDL خلال فترة الدراسة بشكل يعتد به إحصائياً. ويمكن أن تفسر النتيجة بأن تراكيز ثلاثيات الغليسريد والكوليستبرول وLDL لم تكن أعلى من الحدود لدى مرضى الدراسة لحظة البحث، كما بين ذلك Hadeel Delman Najim وزملاؤه عام 2013 الذين وجدوا أن خواص الميتفورمين الخافضة للشحوم شوهدت عند المرضى الذين لديهم شذوذ شحوم مسبق (10) Dyslipidaemia. وتوافقت نتيجة دراستنا مع نتيجة دراسة Sin HY وزملائه عام 2011، الذين وجدوا أن المعالجة بالميتفورمين عند المرضى الكوريين لم تترافق في تحسن تركيز الكوليستيرول الإجمالي أو LDL. وكان هنالك انخفاض في تركيز HDL بقدر الضعفين، بالمقارنة مع الغفل (11). وأظهرت الدراسة ارتباط نمط العلاج (ميتفورمين فقط-ميتفورمين مع سلفونيل يوريا) ارتباطاً ايجابياً مع تركيز الفيتامين B12. و توافقت بذلك نتيجة دراستنا مع نتيجة دراسة Niafar وزملائه عام 2013 والتي ذكر فيها أن مرضى السكري من النمط الثاني المعالجين بالميتفورمين لديهم تراكيز أقل من الفيتامين B12 منه لدى المرضى الذين يُعالجون بخافضات سكر فموية أخرى (12).   الاستنتاج Conclusion  أدت المعالجة بالميتفورمين إلى انخفاض الهيموغلوبين السكري بشكل يعتد به إحصائياً وانخفاض تركيز الفيتامين B12 (نقص امتصاص الفيتامين B12) وتركيز حمض الفوليك وتركيز الهيموغلوبين، إلا أن الميتفورمين لم يؤثر على امتصاص الكالسيوم والألبومين والحديد، كما أنه لم يحسن منسب كتلة الجسم أو المرتسم الشحمي lipid profile. وأدى إلى انخفاض تركيز البروتين الشحمي مرتفع الكثافة.  المراجع References  1-Bouchoucha M; Uzzan B. and CohenR. Metformin and digestive disorders. Diabetes & Metabolism, 37: 90-96, 2011. 2-UKPDS Group Effect of intensive blood-glucose control with Metformin on complications in overweight patients with Type 2 diabetes. Lancet, 352: 854-865, 1998. 3-James G; Gerard M. and Miles F. Drugs for Diabetes: Part 1 Metformin. British Journal of Cardiology, 17(5): 231-234, 2011. 4-Bailey CJ. Biguanides NIDDM. Diabetes Care,15: 755-72, 1992. 5-Krentz AJ; Ferner RE. and Bailey CJ. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents. Drug Safe, 11: 223-241, 1994. 6-Bosi E. Metformin- the gold standard in type 2 diabetes: what does the evidence tell us? Diabetes Obes Metab, 11(2): 3-8, 2009. 7-de Jager J; Kooy A; Lehert P. et al. Long term treatment with Metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010 May 20;340:c2181 8-Wuffele M; Kooy A; Lehert P. et al. Effects of short-term treatment with Metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of internal medicine, 254(5): 455-463, 2003. 9-Marar O; Senturk S. and Agha A. The prevalence of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus on Metformin. Royal College of Surgeons in Ireland Student Medical Journal, 4(1): 16-20, 2011. 10-Najim H; Majeed I. and Rahmah A. Effects of Metformin, Glimepiride and their Combination on Glycemia and Lipid Profile of NIDDM Patients- A study in Iraqis. International Journal of Advances in Pharmacy Biology and Chemistry, 2(2), 2012. 11-Sin H; Kim J. and Jung K. Total cholesterol, high density lipoprotein and triglyceride for cardiovascular disease in elderly patients treated with Metformin. Arch Pharm Res,34(1): 99-107, 2011. 12-Niafar M; Jamali B. and Alikhah H. Vitamin B12 deficiency in type 2 diabetic patients on Metformin. Endocrine Abstracts, 32: 465, 2013.       المجلد 7 , العدد 1 , ذو القعدة 1434 - تشرين أول (أكتوبر) 2013 SCLA