بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 7 , العدد 2 , ربيع الأول 1435 - كانون الثاني (يناير) 2014   مقايسة كيميائية حيوية للواصم الالتهابي YKL-40 لدى مرضى السكري نمط 2 Biochemical Assay of Inflammatory Marker YKL-40 in Patient with Type 2 Diabetes Mellitus د. عبدالقادر المالكي وأ.د. سحر الشماع Al-Malki A. and Al-Shamaa S. كلية الصيدلة، جامعة دمشق Faculty of Pharmacy, Damascus University. الملخص Abstract يعد مرض السكري من النمط الثاني مرضاً شائعاً. وتعد الإصابات الوعائية وخصوصاً التصلب العصيدي المسبب الرئيسي للمَراضَة والوفاة لدى مرضى السكري نمط 2. ولقد حاول الباحثون دراسة وفهم العوامل الالتهابية التي تسبب هذه العلل. وYKL-40 هو بروتين سكري التهابي متورط في الخلل الوظيفي البطاني بتعزيزه الانْجِذابٌ الكِيمْيائِيّ وهجرة والتصاق الخلايا وإعادة صياغة وتنظيم النسيج كاستجابة للضرر البطاني. هدفت الدراسة إلى قياس مستويات الـ YKL-40 لدى مرضى السكري نمط 2 ومقارنتها بمجموعة الأصحاء. ودراسة علاقة الارتباط بين YKL-40 ومستويات كل من الهيموغلوبين الغلوكوزي (HbA1c) والواصمات الالتهابية IL-6 وhsCRP لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2، بهدف تحديد إمكانية اعتبار YKL-40 كواصم التهابي مشارك في الضرر البطاني لدى هؤلاء المرضى. قيست كمية YKL-40 بطريقة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) لدى 42 مريضاً بالسكري نمط 2 (T2DM) و40 مشاركاً صحيحاً ظاهراً. كما استقصينا أيضاً مستويات كل من الهيموغلوبين الغلوكوزي (HbA1c) باستخدام راتنج مبادل للشوارد، وIL-6 بطريقة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم وhsCRP بالطريقة العكرية المناعية. أظهرت نتائج الدراسة أنه لدى مرضى السكري نمط 2 مستويات YKL-40 بلازمية مرتفعة مقارنةً بمجموعة الشاهد. كما ارتبطت مستويات YKL-40 البلازمية إيجابياً مع مستويات كل من الهيموغلوبين الغلوكوزي والواصمين الالتهابيين (IL-6 وhsCRP). ووجدنا أيضاً ترابطاً يُعتد به بين مستويات YKL-40 البلازمية وHbA1c. وخلصنا إلى أن YKL-40 يكون مرتفعاً لدى مرضى الداء السكري نمط 2. وتقترح علاقة الارتباط بين YKL-40 وhsCRP أن YKL-40 يمكن أن يملك دوراً كواصم للمضاعفات الوعائية للسكري نمط 2.   Type 2 diabetes mellitus is a common disease. Vascular dysfunctions, especially atherosclerosis, are the most cause of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes. Researchers are trying to study and understand the inflammatory factors that cause these impairments. YKL-40 is an inflammatory glycoprotein involved in endothelial dysfunction by promoting chemotaxis, cell attachment and migration, reorganization and tissue remodeling as a response to endothelial damage. The study aimed to measure YKL-40 levels in type 2 diabetic patients and compared them with that of healthy group. And study the correlation between YKL-40 levels and levels of glycosylated hemoglobin (HbA1c), IL-6 and hsCRP in type 2 diabetic patients, aiming to detect possibility of consider YKL-40 as an inflammatory cofactor of endothelial damage in these patients. YKL-40 was quantified by an enzyme linked immunoassay (ELISA) in 42 (T2DM) patients and 40 apparently healthy participants. We also investigated HbA1c, by using an ions exchangeable resin, IL-6 by ELISA method and hsCRP by an immune-turbidimetric method. The Study results showed that Patients with type 2 diabetes had an elevated plasma YKL-40, compared with control group. Plasma YKL-40 was positively correlated with Il-6 and hsCRP levels. We also found significant association between plasma levels of YKL-40 and HbA1c. We concluded that YKL-40 is elevated in patient with type 2 diabetes. The association between YKL-40, Il-6 and hsCRP suggest that YKL-40 may have a role as a marker of vascular complications of type 2 diabetes.   المقدمة Introduction  يعد السكري النمط الثاني Type 2 diabetes mellitus مرضاً شائعاً ويصيب حوالي 170 مليون شخص حول العالم، مع زيادة متوقعة إلى أكثر من 350 مليون إصابة بحلول عام 2030. وتعد الأمراض الوعائية وخصوصاً التصلب العصيدي المسبب الرئيسي للعجز disability والوفاة عند مرضى السكري نمط 2، حيث يزيد السكري وبشكل كبير من اختطار حدوث أمراض شريانية تاجية ودماغية ومحيطية (1، 2). وباعتبار أن الأذيات التي تحدث عند مريض السكري تتداخل فيها مجموعة من العوامل الالتهابية والوعائية، عمد الباحثون إلى فهم ودراسة هذه العوامل، التي قد تسمح بفهم أعمق لهذه الآليات الإمراضية وإمكان الاستفادة منها للتنبؤ بحدوث هذه الإصابات أو تطورها، مما يؤدي في النهاية إلى تحسين الوضع الصحي لمريض السكري (3، 4). والبروتين الالتهابي YKL-40 واحد من العوامل المساعدة المدروسة لفهم الآليات الالتهابية للسكري. وهو بروتين سكري رابط للهيبارين والكيتين، ينتمي إلى عائلة الغلوكوزيد هيدرولاز 1، ولا يمتلك أية خصائص إنزيمية. وتعود التسمية بالاختصارات YKL إلى أول ثلاثة أحماض أمينية في النهاية N- من بنية هذا البروتين وهي التيروزين (Y)، الليزين (K)، اللوسين (L) ويشير الرقم 40 إلى الوزن الجزيئي له (5). يحتوي YKL-40 على سلسلة عديد ببتيد مفردة مؤلفة من 383 حمضاً أمينياً. ولقد جرى نشر تتالي الأحماض الأمينية الكامل والدنا المتمم cDNA للـ YKL-40 البشري من قبل Hakala et al. في عام 1993 (6). ويوضح الشكل 1 البنية البلورية للـ YKL-40 (5). يدعى الجين الخاص بـYKL-40CHI3L1 gene وهو يتوضع على الصبغي رقم 1 في المنطقة 1q31-q32 (7). يُفرز YKL-40 من عدة أنواع من الخلايا البشـرية تتضمن الخلايـا الغضروفية، الخلايا الزليلية synovial، كما يفرز أيضاً من خلايا العضلات الملساء الوعائية (VSMCs) والبلاعم، خاصة في الأنسجة التي يحصل فيها إعادة تشكل المطرس الخلوي، مما يؤكد دوره في الحالة المناعية (8). وتبين أن التراكيز المرتفعة من YKL-40 توجد لدى الأشخاص المصابين بأمراض خاصة بالالتهاب أو إعادة التشكل remodeling. وتمت الإشارة إلى دوره في تطور الأمراض الوعائية والسكري والعديد من السرطانات (9). إن الوظيفة الرئيسية للـ YKL-40 لا تزال غير محددة بدقة، كما لم يجرِ إلى الآن تحديد مستقبلات له على سطح الخلية أو مستقبلات ذوابة. ومن المعروف حالياً أن YKL-40 يحفز نمو الأرومة الليفية ويفعل سبيل الـ AKT (serine/ threonine protein kinase) والـ phosphoinositol-3 kinase وله تأثير مضاد للاستماتة antiapoptosis وقد يشارك في الاستجابة المناعية الفطرية Innat (10، 11). كما يمكن أن تسبب زيادة الـ YKL-40 الاعتلال البطاني من خلال تحفيز الانجذاب الكيميائي وتبدل شكل النسيج كاستجابة للأذية البطانية. وهو يحرض هجرة خلايا العضلات الملساء الوعائية وتشكل النبيبات المتفرعة وهذا يقترح أنه يلعب دوراً في توليد الأوعية (12). بينت الدراسات الحديثة أن مرضى السكري نمط 1 ونمط 2 لديهم تراكيز مرتفعة من YKL-40، وتكون هذه المستويات لدى مرضى السكري نمط 2 مترافقة مع المقاومة للأنسولين ومرتسم (بروفيل) الشحوم السكري diabetic lipid profile. كما تبين أن YKL-40 يترافق مع الواصمات السكرية مثل الهيموغلوبين السكري HbA1c والغلوكوزالصيامي (9، 13). يؤدي ارتفاع الغلوكوز إلى حدوث الأذيات الوعائية وإفراز عدة عوامل التهابية وسيتوكينات. حيث يتفعل سبيل البوليول Polyol pathway داخل الخلية ويزداد تشكل المنتجات النهائية للغلكزة المتقدمة AGEs ويتفعل سبيل البروتين كيناز PKC، مما يؤدي إلى تحريض خلايا العضلات الملساء والخلايا البطانية على إفراز سيتوكينات التهابية مثل IL-6، الذي يحرض الكبد على إفراز البروتين الارتكاسي الالتهابي CRP لينتشر في الدوران ويعمل على زيادة الحالة الالتهابية. كما تقوم البلاعم المفعلة وخلايا العضلات الملساء بإفراز السيتوكين الالتهابي YKL-40 (9، 13، 14) (الشكل 2).   المواد والطرقMaterials and Methods   شملت دراستنا 82 فرداً موزعين على مجموعتين: - المجموعة الشاهدة: أفراد أسوياء ظاهرياً عددهم 40 شخصاً (18 ذكور، 22 إناث) لا يعانون من السكري أو أية أمراض أخرى و لا يتناولون أية معالجة دوائية، متوسط أعمارهم 50±10عاماً. - مجموعة مرضى السكري نمط 2: مرضى مصابين بالسكري من النمط الثاني، عددهم 42 شخصاً (24 ذكور، 18 إناث)، يتناولون أحد خافضات السكر الفموية على الأقل، متوسط أعمارهم 53±9 عاماً. جرى جمع عينات الدم في الفترة ما بين 2011/10/15 و2012/2/20، حيث جُمعت العينات المرضية من مراجعي مراكز العيادات الشاملة التابع لوزارة الصحة ومن مستشفى المواساة في مدينة دمشق، في حين جُمعت عينات المجموعة الشاهدة من متطوعين أصحاء لا يراجعون أي مركز طبي. أُخذت عينات الدم بعد صيام 12 ساعة (° مل دم وريدي على أنبوب جاف و 1 مل دم وريدي على أنبوب حاوٍ على مضاد تخثر EDTA). نُبّذ الأنبوب الجاف ووزع المصل الناتج على ثلاثة أنابيب إيبندورف وحُفظت العينات في الدرجة -80?م إلى وقت إجراء المقايسات. أُجريت الاختبارات بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم، على جهاز الـ ELISA الآلي في كلية الصيدلة بجامعة دمشق، في حين أجريت الاختبارات الكيميائية على جهاز نصف آلي في مختبر الدراسات العليا في كلية الصيدلة بجامعة دمشق. أيضاً جرت مقايسة YKL-40 بطريقة المُمْتَزِّ المَناعِيِّ المُرْتَبِطِ بالإِنْزِيْم باستخدام عتيدة لشركة QUIDEL الأمريكية. وجرت مقايسة IL-6 بطريقة المُمْتَزِّ المَناعِيِّ المُرْتَبِطِ بالإِنْزِيْم باستخدام عتيدة من شركةR&D systems الأمريكية. واستخدمت الطريقة العكرية المناعية لتحديد تراكيز hsCRP بواسطة عتيدة من شركة Human الألمانية، واستخدم أنبوب الـ EDTA لمقايسة الهيموغلوبين السكري باستخدام عتيدة من شركة Biosystems تستخدم راتنجاً مبادلاً للشوارد.   النتائج Results  أظهرت دراستنا وجود ارتفاع يعتد به إحصائياً (P=0.0004) في متوسط مستويات YKL-40 لدى مجموعة مرضى السكري نمط 2 (205 نانوغرام/ مل بانحراف معياري 100 نانوغرام/ مل)، مقارنةً بالمجموعة الشاهدة (85.2 نانوغرام/ مل بانحراف معياري 50 نانوغرام/ مل) (الشكل 3). كما أظهرت دراستنا ارتفاعاً يعتد به إحصائياً (P=0.0003) في متوسط قيم الهيموغلوبين السكري لدى مجموعة مرضى السكري (8.9% بانحراف معياري 1.9%)، مقارنةً بمجموعة الشاهد (5.4% بانحراف معياري 0.7%) (الشكل 4)، وارتفاعاً يعتد به إحصائياً (P=0.00) في متوسط قيم الـ hsCRP لدى مجموعة مرضى السكري (14.7 ملغ/ ل بانحراف معياري 3.6 ملغ/ ل)، مقارنةً بمجموعة الشاهد (6.3 ملغ/ ل بانحراف معياري 3.0)، (الشكل 5). وأظهرت الدراسة ارتفاعاً يعتد به إحصائياً (P=0.004) في متوسط قيم الـ IL-6 لدى مجموعة مرضى السكري (7.9 بيكوغرام/ مل بانحراف معياري 1.1 بيكوغرام/ مل)، مقارنةً بمجموعة الشاهد (3.2 بيكوغرام/ مل بانحراف معياري 0.9 بيكوغرام/ مل) (الشكل 6). ولدى دراسة العلاقة بين YKL-40 وكل من hsCRP وIL-6، أظهرت دراستنا وجود علاقة ارتباط ايجابيـة يعتـد بها إحصائياً مع البروتيـن المتفاعل C (hsCRP)، حيث كانت R=0.334, P=0.031 (الشكل 7). وعلاقة ارتباط إيجابية يُعتد بها إحصائياً مع السيتوكين الالتهابي IL-6، حيث كانت (P= 0.02، R=0.357) (الشكل 8). كما أظهرت دراستنا وجود علاقة إيجابية يعتد بها إحصائياً بين YKL-40 وبين الهيموغلوبين الغلوكوزي لدى هؤلاء المرضى، حيث كانت (p=0.03، R=0.334) (الشكل 9).     المناقشة Discussion  أظهرت دراستنا ارتفاعاً واضحاً يعتد به إحصائياً في مستويات YKL-40 لدى مرضى السكري من النمط الثاني مقارنة مع أفراد المجموعة الشاهدة (P=0.0004). ويفسر ذلك بأن الإصابة بالداء السكري تؤدي إلى مجموعة من الاضطرابات والأذيات الاستقلابية، حيث تتعرض الخلايا وخاصة خلايا البطانة الوعائية لمستويات عالية من الغلوكوز لفترات طويلة، مما يؤدي إلى تدفق الغلوكوز داخل هذه الخلايا. ويؤدي تراكم الغلوكوز إلى نقص في إنتاج أكسيد النتريك وزيادة فعالية البروتين كيناز C، مما يؤدي إلى زيادة النفوذية الوعائية، حيث ترتشح بروتينات البلازما السكرية وتترسب على جدران الأوعية الشعرية وتحرض الخلايا البينية على تحرير عوامل النمو مثل TGF ? الذي يحرض على الإنتاج المفرط للمكونات المطرسية خارج الخلوية (15)، مما يؤدي إلى زيادة تحرير YKL-40، حيث بينت الدراسات وجود زيادة في التعبير عن YKL-40 في خلايا البلاعم في أنسجة يحصل فيها إعادة تشكيل المطرس الخلوي (12 -9). وتوافقت هذه النتائج مع دراسة Hyun K. وزملائه (11) عام 2012، والتي أجريت في سيؤول في كوريا على 70 مريضاً بالسكري نمط 2، ودراسة Lin وزملائه (12) عام 2012 والتي أجريت في تايوان على 628 مريضاً بالسكري نمط 2، ودراسة Persson وزملائه (9) عام 2012 والتي أجريت في كوبنهاغن في الدانمارك على 290 مريضاً بالسكري نمط 2. كما بينت دراستنا وجود ارتباط إيجابي يعتد به إحصائياً مع الهيموغلوبين السكري (P=0.03، R=0.334). ويفسر هذا الارتباط بأن ارتفاع مستويات الغلوكوز وعدم ضبطه ضمن القيم السوية يؤدي إلى زيادة مستويات الهيموغلوبين الغلوكوزي. كما أن تراكم الغلوكوز داخل الخلايا يؤدي إلى زيادة تفعيل سبيل البولي أول الذي يؤدي إلى تحويل الغلوكوز إلى فركتوز، مما يزيد من تشكل النواتج النهائية للغلكزة المتقدمة AGEs، وترتبط مع مستقبلات خاصة بها تدعى الـ(RAGE) موجودة على سطح الخلايا الالتهابية (مثل البلاعم والخلايا التائية)، مما يؤدي إلى تفعيلها. وتقوم هذه الخلايا المفعلة وخاصة البلاعم بإفراز عدد من السيتوكينات والعوامل الالتهابية استجابة للحالة الالتهابية المزمنة التي يسببها ارتفاع الغلوكوز (16). ويعد YKL-40 أحد هذه العوامل المفرزة من البلاعم مما يؤدي لارتفاع تراكيزه البلازمية بالترافق مع ارتفاع قيم الهيموغلوبين الغلوكوزي لدى مرضى السكري (12 -9). وتوافقت هذه النتيجة مع نتائج دراسة Hyun K. وزملائه (11) عام 2012، ودراسة Lin وزملائه (12) عام 2012، ودراسة Rondbjerg وزملائه (8) عام 2011، والتي أجريت في الدنمارك على 105 مرضى بالداء السكري نمط 2. لاحظنا أيضاً وجود علاقة إيجابية يعتد بها إحصائياً مع IL-6 (R=0.357, P= 0.02) وكذلك مع البروتين المُتَفاعِلُC (hsCRP) (R=0.334 , P= 0.03). ويفسر الترافق بين YKL-40 والسيتوكين الالتهابي IL-6 بأن زيادة الـ YKL-40 لدى مرضى السكري نمط 2 تسبب الاعتلال البطاني، من خلال تحفيز الانجذاب الكيميائي chemotaxis، ربط وارتحال الخلية، تبدل شكل النسيج كاستجابة للأذية البطانية (12-9). وإن YKL-40 يحرض هجرة خلايا العضلات الملساء الوعائية VSMCs وتشكل النبيبات المتفرعة، مما يؤدي إلى زيادة إفراز عامل النخر الورمي TNF? من هذه الخلايا. يعد عامل النخر الورمي TNF? من السيتوكينات التي تعمل كطليعة التهابية متعددة الوظائف، حيث يعد من متفاعلات الطور الالتهابي الحاد وهو مسؤول عن إطلاق سيتوكينات التهابية أخرى مثل IL-6 وزيادة قابليتها للالتصاق على البطانة الوعائية (16، 17). وتوافقت هذه النتيجة مع دراسة Nielsen AR. وزملائه (17) عام 2011 والتي أجريت في الدنمارك وبينت أن IL-6 يعمل على زيادة التراكيز البلازمية لـ YKL-40 عند الإنسان. يفسر الترافق ما بين YKl-40 وhsCRP لدى مرضى السكري نمط 2 بأنه مع تقدم المرض وعدم ضبط قيم الغلوكوز الدموي ضمن المجال السوي تزداد الشدة الالتهابية ويعمل الغلوكوز المتراكم داخل الخلايا على إحداث مجموعة من الآليات تؤدي إلى إحداث تفعيل مزمن للخلايا الالتهابية والبلاعم، حيث تقوم الأخيرة بإفراز YKL-40 وعدد من السيتوكينات الالتهابية التي تحرض الكبد على إفراز hsCRP (18). وهذه النتيجة لم تتوافق مع دراسة Rathcke وزملائه عام 2006 (10)، والتي أجريت في الدنمارك على 87 مريضاً بالسكري نمط 2. وقد يفسر هذا الاختلاف بكون المرضى في دراسة Rathcke حديثي الإصابة بالسكري. حيث أنه وفي المراحل المبكرة من الإصابة بالسكري تكون الحالة الالتهابية ضعيفة نتيجة عدم وجود ارتفاع مزمن للغلوكوز الدموي. كما أنه من الجدير بالذكر أن YKl-40 وCRP يفرزان بآليتين مستقلتين عن بعضهما البعض فالـ CRP هو معلم التهابي يفرز من الكبد بينما YKL-40 يفرز بشكل موضعي من البلاعم.   الاستنتاجاتConclusions   - ارتفاع مستويات الـ YKL-40 لدى مرضى السكري نمط 2 مقارنة بالشواهد. - وجود ارتباط إيجابي يعتد به إحصائياً بين YKL-40 وبين كل من البروتين المُتَفاعِلُC hsCRP)) والسيتوكين الالتهابي IL-6، مما يقترح وجود دور لـ YKL-40 في تطور الحالة الالتهابية للأذية الوعائية. - وجود ارتباط إيجابي يُعتد به إحصائياً بين YKL-40 والهيموغلوبين الغلوكوزي.   التوصيات Recommendations  سمحت لنا ھذه الدراسة بفهم أعمق للآلية الإمراضية للأذية الوعائية لدى مرضى السكري والتي بجوهرها تنتج عن عدم ضبط غلوكوز الدم لدى هؤلاء المرضى وبالتالي زيادة الشدة الالتهابية. لذلك فإنه اعتماداً على نتائج بحثنا نوصي بما يلي: - مراقبة مستويات الـYKL-40 لدى مرضى السكري نمط 2 كواصم التهابي مشارك في الأذيات الوعائية. - مقايسة YKL-40 المصلي بالترافق مع مقايسة hsCRP وIL-6 لدى مرضى السكري نمط 2 كمشعر للأذيات الوعائية لدى هؤلاء المرضى. - مقايسة ومراقبة الهيموغلوبين السكري كأحد العوامل المؤهبة لحدوث الأذيات الوعائية لدى مرضى السكري نمط 2، والعمل على ضبط قيمه ضمن الحدود السوية.   المراجع References  1-Stumvoll M; Goldstein BJ. and Van Haeften TW. Type 2 diabetes: Pathogenesis and treatment. Lancet; 371: 2153-2156, 2009. 2-Fauci AS; Kasper DL; Braunwald E; Hauser SL; Longo DL; Jameson JL. and Loscalzo J. Diabetes Mellitus, Harrison's Internal Medicine 17th ed, 830-865, 2008. 3-Michael B; Aiello M; Cooper A; Vinik R. and Nesto A. Complications of Diabetes Mellitus. Kronenberg: Williams Textbook of Endocrinology. 32: 1417-1478, 2008. 4-Tierney LM; McPhee S. and Papadakis MA. Current medical diagnosis & treatment. International edition. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 1203-1215, 2008. 5-Houston D; Recklies AD; Krupa J. and van Aalten D. Structure and ligand-induced conformational change of the 39-kDa glycoprotein from human articular chondrocytes. J. Biol. Chem; 278: 30206-30212, 2003. 6-Rehli M; Niller H.H; Ammon C; Langmann S; Schwarzfischer L; Andreesen R. and Krause S.W. Transcriptional regulation of CHI3L1, a marker gene for late stages of macrophage differentiation. J. Biol. Chem; 278, 44058-44067, 2003. 7-Nishikawa KC. and Millis AJT. Gp38k (CHI3L1) is a novel adhesion and migration factor for vascular cells. Exp Cell Res; 287, 79-87, 2003. 8-Rondbjerg A; Omerovic E. and Vestergaard H. YKL-40 levels are independently associated with albuminuria in type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology, 10: 54, 2011. 9-Persson F; Rathcke C; Gall M; Parving H; vestergaard H. and Rossing P. High YKL-40 levels predict mortality in patients with type 2 diabetes. Diabetes Research and Clinical Practice. 84-89, 2012. 10-Rathcke CN; Johansen JS. and Vestergaard H. YKL-40, a biomarker of inflammation is elevated in patients with type 2 diabetes and is related to insulin resistance. Inflamm Res., 55, 53-59, 2006. 11-Hyun K; Byung L; Young S; Won K. and Hyuk-C. Potential association between coronary artery disease and the inflammatory biomarker YKL-40 in asymptomatic patients with type 2 diabetes mellitus. Cardiovascular Diabetology. 11: 84, 2012. 12-Lin C; Li H; Jiang Y; Chang T. and Chuang L. Plasma YKL-40 Predicts 10-Year Cardiovascular and All-cause Mortality in individuals with Type 2 Diabetes. Clinical Endocrinology. 82-92, 2012. 13-Hoellerl F; Brix J; Koppensteiner R; Schernthaner G. and Schernthaner G. YKL-40, a marker of plaque rupture, is elevated in type 2 diabetic patients with early stages of nephropathy defined by albuminuria and related to micro- and macrovascular. Oxford journals, 2011. 14-Libby P. and Ridker PM. Inflammation and atherothrombosis: from population biology and bench research to clinical practice. J Am Coll Cardiol, 48: 33-46, 2006. 15-Vinay K; Abul K; Nelson F; Jon A. Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Pathogenesis of the complications of diabetes. 8, 2009. 16-Angelika B; Marion A; Reinhard Z. and Peter P. AGEs And Their Interaction With AGE-receptors in Vascular Disease and Diabetes Mellitus. The AGE Concept. Cardiovascular Research, 37: 586-600, 1998. 17-Nielsen AR; Plomgaard P; Krabbe KS; Johansen JS. and Pedersen BK. IL-6, but not TNF-?, increases plasma YKL-40 in human subjects. Cytokine, 60-72, 2011. 18-Hareyan A. The Pathway Linking High Glucose to Inflammation That Can Cause Diabetes Complications. E. Max. Health, 40-53, 2006.       المجلد 7 , العدد 2 , ربيع الأول 1435 - كانون الثاني (يناير) 2014 SCLA