| المجلد 7 ,
العددان 3-4
, رمضان 1435 - تموز (يوليو) 2014 |
| |
| السلسلة الحرة الخفيفة المصلية |
Serum Free Light Chain (FLC)
(مقال مرجعي) |
| نهيد بشور |
| Nahid Bashour |
| المقدمة Introduction |
لأكثر من مائة وخمسين عاماً، كان لوجود بروتين بنس جونز Bence Jones protein (السلسلة الحرة الخفيفة من الغلوبلين المناعي
في البول أهمية كواصم لتشخيص ورم نقي متعدد. وفي الحقيقة، كان هذا أول واصم سرطاني جرى تطبيقه مخبرياً (1).
في السنوات الأخيرة، بدأ اهتمام ونهضة عمل ملفته حيال السلاسل الحرة الخفيفة خاصة بعد الوصول إلى معايرة كابا الحرة Free kappa ولامبدا الحرة Free lambda في المصل. ولقد بدأت تتضح قيمتهما التشخيصية ومدى أهميتهما التطبيقية (2).
يمكن للتاريخ أن يكون كريماً مع أحدهم أكثر من الآخر على الرغم من المشاركة في الملاحظة والبحث، ففي يوم الجمعة من تشرين الأول لعام 1845، طلب من الطبيب وليم ماكنتاير Dr. William MacIntyre المقيم في لندن معاينة السيد توماس الكسندر ماكبين Thomas Alxander McBean البالغ من العمر 45 عاماً والذي يعاني من ألم عظمي حاد مترافق مع عدة كسور عظمية. خلال الفحص الطبي، لاحظ الطبيب ماكنتاير وجود وذمة، ولإمكانية حصول كُلاَء nephrosis جرى فحص البول للتأكد من وجود بروتين. ذهل الطبيب عندما لاحظ أن راسب البروتين الحاصل عند تسخين البول قد تلاشى عندما وصلت درجة حرارة البول إلى 75م. أرسل البول إلى طبيب أخصائي في الكيمياء الحيوية في مستشفى St. George في لندن مع رسالة كُتبت من قبل الطبيب المعالج الأول الدكتور واتسن Dr. Watson جاء فيها: عزيزي الدكتور بنس جونز، يحتوي الأنبوب على بول عالي الكثافة، عند تعرضه للغليان يصبح غائماً، وبزيادة حَمْضُ النتريك يفور ويتدرج اللون إلى الأحمر ويصبح رائقاً، وعند تبريده يعود إلى قوامه الغيمي السابق. أن الحرارة تعيده إلى الشكل الرائق. ما هذا؟
خلال شهرين، تدهورت حالة المريض مع هبوط في الوزن وزيادة الألم وتوفي في أول كانون الأول لعام 1846 مع وعي كامل. ولقد ذكر الدكتور ماكنتاير في تقرير ما بعد الوفاة خاصية بول هذا المريض ونشر هذا التقرير عام 1850 (3). ولسوء حظه كان الدكتور بنس جونز قد نشر مقالتين، واحدة منهما نشرت في Lancet عام 1847، حيث اعتبر هذا البروتين "المؤكسد المماه" ووضع هذه الملاحظة: "أنني بحاجة ماسة لوضع ملاحظاتي حول هذا البروتين المؤكسد من عينات أخرى لمرضى يعانون من لين العظام.
عززت شهرة الدكتور بنس جونز، بينما همشت أسماء زملائه تاريخياً. مع عام 1902 كان قد نُشر أكثر من 40 حالة بروتين بنس جونز (4)، ومن حينها كان المعتقد أن مصدرها هو الخلايا البلازمية في نقي العظم ((5. وفي عام 1922 صنف كلاً من Bayne-Jones وWilson نوعين من بروتين بنس جونز بمراقبة تفاعل ترسبي وباستعمال مصول أرانب كانت قد حقنت ببول عدة مرضى، وسمياهما المجموعة I والمجموعة II. حتى عام 1956، عندما استعمل كلٌ من Korngold وLapiri تقنية Ochterlony وأوضحا وجود مجموعات مختلفة تتفاعل مع بروتينات مرضى ورم نقي العظم. وتقديراً لملاحظتهما سُمي نوعا بروتينات بنس جونز Kappa وLambda . وفي عام 1962 بين كلٌ من Edelman وGally أن السلاسل الحرة الخفيفة المستخلصة من البروتينات المناعية وحيدة النسيلة G هي نفسها بروتين بنس جونز (6). وهكذا، فقد مر 117 عاماً منذ الملاحظة الأولى لوظيفة بروتين بنس جونز ليتم إقرارها.
من الناحية الفيزيولوجية، تتميز معايرة البروتينات المصلية ذات الوزن الجزيئي الصغير (السلاسل الحرة الخفيفة المصلية) عن المعايرة البولية بالتصفية من خلال الكبيبات الكلوية مع نصف عمر بين ساعتين وست ساعات، قبل أن تستقلب في الأنابيب القريبة من الوحدة الكلوية. في الوضع الطبيعي، ترشح كمية قليلة من البروتين إلى البول، كذلك هو الحال بالنسبة للسلاسل الحرة الخفيفة المصلية ولكن ليس قبل أن يزيد تركيزها في الدم أضعافاً. لذلك يعد فحص البول إجراءً غير واضح بالنسبة لكمية ناتج السلاسل الحرة الخفيفة المصلية والاتجاه للاعتماد على المعايرة المصلية يبقى أفضل من حيث تقييم الوضع المرضي والذي كان سابقاً خفياً مخبرياً.
يعتمد تركيز السلاسل الحرة الخفيفة في الدم على التوازن الحاصل بين ناتج الخلايا البلازمية (ومخلفاتها) والتصفية الكلوية. فعند زيادة إنتاج بروتينات مناعية متعدد النسيلة و/ أو تلف كلوي فان تركيز كلٍ من السلاسل الحرة الخفيفة المصلية لامبدا وكابا يقارب 40-30 ضعف، ولكن تبقى نسبة كابا/لامبدا ثابته أو بازدياد بسيط. بالمقابل فان الخلايا السرطانية تنتج بروتينات وحيدة النسيلة وفقط من نوع واحد من السلاسل الحرة الخفيفة. ويترافق هذا عادة مع كبت نقي العظم لإنتاج النوع الثاني من السلسلة الحرة الخفيفة وبالتالي تصبح نسبة كابا/لامبدا غير سوية. لذلك فالمعايرة الدقيقة لنسبة كابا/لامبدا تعزز اللجوء إلى معايرة السلاسل الحرة الخفيفة المصلية وبالتالي تقدم معيار رقمي للحالة النسيلية، بينما لا يعتمد على نسبة كابا/لامبدا في البول لأن تركيز ناتج السلسلة الحرة الخفيفة غير سرطاني المنشأ منخفض. وبالتالي لا يمكن الاعتماد على مردود ثابت لهذه السلاسل عبر الوحدة الكلوية. بالمقابل، لا يُستخدم رحلان البروتين الكهربائي لمعايرة كمية ناتج وحيد النسيلة من السلسلة الحرة الخفيفة إلا في الحالات السرطانية، لأنها غير كافية الحساسية للتعرف على تراكيز السلاسل الحرة الخفيفة غير سرطانية المنشأ.
في دراسات أولية لمعايرة السلاسل الحرة الخفيفة المصلية لمرضى إيجابيي بروتين بنس جونز يعانون من ورم نقي متعدد، وجد من أصل 252 مريضاً ارتفاع ملحوظ في مستوى السلسلة الحرة الخفيفة في هذه الحالات جميعها (8-7) بينما بينت الفحوص البولية نتائج طبيعية، مما يشير إلى مدى حساسية الفحص المصلي للحالة المرضية بعد المعالجة الكيميائية.
من المسلم به وجود %4-3 من مرضى ورم نقي متعدد لا يتم لديهم إفراز بروتينات وحيد النسيلة تظهر لدى ترحيل المصل أو البول. وفي دراسة لـ Drayson وزملائه (9)، تبين وجود %70 من أصل 28 مريضاً من هذا النوع. وأيضاً، في دراسة لـ Katzman وزملائه (10) وجدوا في كل من المرضى الخمسة، الذين لم يعالجوا ويعانون من ورم نقي غير مفرز، تركيزاً غير طبيعي للسلسلة الحرة الخفيفة، فمن الواضح أن الخلايا السرطانية لدى هؤلاء المرضى قد أفرزت كميات قليلة من بروتين وحيد النسيلة. والمهم أنه أصبح بالإمكان الآن مراقبة هؤلاء المرضى بمعايرة السلسلة الحرة الخفيفة المصلية بدلاً من دراسة متكررة لنقي العظم أو التحري الشعاعي للجسم.
الملفت للنظر عدم وجود ترابط بين تركيز السلاسل الحرة الخفيفة المصلية والبروتينات المناعية وحيد النسيلة. وتأتي أهميته السريرية عند إفراز الخلية السرطانية كمية كبيرة من السلاسل الحرة الخفيفة وكمية قليلة من البروتينات المناعية وحيدة النسيلة. وهذا ملحوظ لدى حالة خمود مرضية واضحة بناء على تقييم البروتينات المناعية وحيدة النسيلة، بينما نجد ثمالة مرضية بناء على معايرة السلاسل الحرة الخفيفة المصلية، وهذا ما نشاهده في حوالي %5-2 من حالات تنكس مرضي بعد التعرض للمعالجات المكثفة المتوفرة حالياً (11).
ميزة إضافية هي الحالة السمية الكلوية الناتجة عن ارتفاع نسبة السلاسل الحرة الخفيفة المصلية < mg/L 1000 (100-50 ضعف الطبيعي)، في ورم النخاع - الكلوي المترافق مع قصور كلوي حاد يحصل لدى %20 من المرضى (12)، ويمكن للمعالجة السريعة خفض تراكيز السلاسل الحرة الخفيفة المصلية وبالتالي استعادة وظيفة الكلية.
تبين أيضاً وجود علاقة بين تراكيز السلاسل الحرة الخفيفة المصلية والدَّاءُ النَّشَوانِيّ Amyloidosis، بسبب توضع جذور السلسلة الحرة الخفيفة في أعضاء ونسج مختلفة مما يؤدي إلى نشوء المرض.
بدأ يتضح دور السلاسل الحرة الخفيفة المصلية في تقييم اختطار تطور مرض الاعتلالات الغلوبلينية ذات دلالة غير محددة (المراحل الورمية ما قبل التحول إلى ورم نقي متعدد) (MGUS) Monoclonal Gammopathy of undetermined Significance أو داء نشواني أو اضطراب في الخلايا البلازمية بمعدل تقريبي %1 سنوياً. وقد بين Rajkamar وزملاؤه (13) نسبة كابا/ لامبدا غير طبيعية وكعامل اختطار مستقل يبين تقدم المرض.
يتضح مما جاء أعلاه أهمية دور معايرة السلاسل الحرة الخفيفة المصلية في كشف ومراقبة حالات ورم نقي متعدد M.M وما له من فائدة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات في الخلايا البلازمية. وأهميته التشخيصية واضحة من عدد المقالات المرجعية الحديثة المتوفرة (14- 18).
|
| ملاحظات |
أولاً، يوجد حتى الآن ما يقارب ألف نشرة علمية لتقييم معايرة السلاسل الحرة الخفيفة، وكان هنالك 6 مؤتمرات علمية دولية تحت شعار "تحليل السلسلة الحرة الخفيفة المصلية".
ثانياً، توجد ملاحظات جديدة تتعلق بالسلاسل الحرة وحيد النسيلة، حيث تبين حالياً أن السلسلة الحرة الخفيفة المتعلقة باعتلال غلوبيني وحيد النسيلة ذات دلالة غير محددة ما هي إلا طليعة ورم نقي متعدد M.M. وهذا يتمم قصة الواصمات ما قبل المرحلة السرطانية. ومن الأرجح تطبيق هذه الملاحظات على اعتلالات غلوبينية أخرى وحيدة النسيلة.
ثالثاً، توجد ملاحظات جديدة تتعلق بالسلاسل الحرة الخفيفة متعددة النسيلة، فبما أن إنتاجها يجري من خلال خلايا جميعها B، فإن تركيزها يزداد مع أي حدث التهابي، ويبدو أنها تترافق مع التشخيص بمنهجية. يؤيد هذا النشرات العلمية المتعلقة بالأمراض الرثوية وأمراض الكبد المزمنة والتهاب فيروس نقص المناعة المكتسب HIV وعدد من الالتهابات المزمنة والحادة وغيرها. بالإضافة إلى ذلك، فإن أي حث ملحوظ لخلايا B كمتلازمة Sjogren أو التهاب الكبد الناتج عن الفيروس C أوHIV يزيد من تركيز السلاسل الحرة الخفيفة متعددة النسيلة وينبئ بتحول إلى ورم ليفي، وأيضاً نلاحظ زيادة تركيز هذه السلاسل لدى مرضى داءُ هُودجكين Hodgkin كنذير مستقل لسبب غير مفهوم حالياً. تعد هذه السلاسل واصمات حساسة لأي ضعف أو خلل في التصفية الكبيبية. وفي الحقيقة تعد زيادتها في هذه الحالة أكثر حساسية من اختبار تصفية الكرياتينين. ويلاحظ من الدراسات الأولية لارتفاع السلاسل الحرة الخفيفة متعددة النسيلة مدى حساسية هذه السلاسل كواصمات لأي تلف كبدي، حتى في مرض قلبي وعائي، حيث أظهر فحص البروتين المُتَفاعِلُ C مدى فاعليته التشخيصية. ويبدو أن السلالسل الحرة الخفيفة تنبئ باختبار عالي الحساسية.
رابعاً، هنالك اختبار يعاير نسبة البروتينات إلى البروتينات المناعية وحيدة النسيلة يسمى Hevylite. تاريخياً، تتضمن اختبارات IgG وIGA وIgE أما معايرات وحيدة النسيلة بوساطة رحلان البروتين المصلي أو معايرات البروتينات المناعية الكلية بالاعتماد على تفاعلات كيميائية مناعية لا تأخذ بالحسبان الكبت المتعلق بالبروتينات المناعية غير المشمولة في التحليل. وهذا ما يعزز من معايرة السلسلة الحرة الخفيفة، حيث أصبحت دراسات Hevylite كاملة في عدد من الحالات السريرية، كما هو الحال في ورم نقي متعدد. حيث أظهر هذا التحليل مدى دقة تشخيص مرض IgA، حيث كانت نتائجه أكثر حساسية من نتائج رحلان البروتين المصلي عند مراقبة التبدلات السريرية، وخاصة أهمية دلالته. ووجدت الملاحظات نفسها لدى مرضى اعتلال بروتيني ذات دلالة غير محددة.
إن هذه الملاحظات وغيرها تؤدي إلى تساؤلات عن طبيعة أساس عملية الكبت وهل تطبق على حالات أخرى من الاعتلالات الغلوبينية وحيدة النسيلة؟ هل هنالك موضع في نقي العظم لبروتينات مناعية نوعية؟ هل يجب تطبيق رحلان البروتين المناعي جنباً إلى جنب كمشعر إنذاري؟ هل تحليل Hevylite ينبئ بتحول ورم نقي العظم إلى متعدد؟ سيجيب المستقبل عن هذه الأسئلة.
|
| المراجع References |
1-Jones HB.
Papers on chemical pathology.
Lancet, 1847; 2, 88-92.
2-Bradwell AR; Drayson MT. and Mead GP.
Measurement of free light chains in urine (letter-reply).
Clin Chem; 2001; 47, 2069-2070.
3-Mac Intyre W.
Case of Mollities and Fragilitas Ossium, accompanied with urine strongly charged with animal matter.
Med chir Tran; 1850; 33, 211-232.
4-Weber FP. and Ledingham JC.
A note on the histology of a case of Myelomatosis (multiple myeloma) with Bence-Jones protein in the urine (Myelopathic Albuminuria).
Proc R Soc Med; 1909: 2, 193-206.
5-Waldeyer W. and Uber Bindegewebszellen.
Archi fur Microbiologie und Anatomie. 1875; 11, 176-194.
6-Edelman GM. and Gally JA.
The nature of Bence-Jones proteins. Chemical similarities of myeloma globulins and normal gamma-globulins.
7-Bradwell AR; Carr-Smith HD; Mead GP; Harvy TC. and Drayson MT.
Serum test for assessment of patients with Bence-Jones myeloma.
Lancet, 2003; 361: 489-491.
8-Abraham RS; Clark RJ; Bryant SC; Lymp JF; Larson J; Kyle RA. and Katzman JA.
Correlation of serum immune-globulin free light chain quantification of urinary Bence-Jones protein in light chain myeloma.
Clin Chem; 2002; 48: 655-657.
9-Drayson M; Tang LX; Drew R; Mead GP; Carr-Smith H. and Bradwell AR.
Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring proteins with nonsecretory multiple myeloma.
Blood; 2001; 97: 2900-2902.
10-Katzman JA; Abraham RS; Dispenzieri A; Lust JA. and Kyle RA.
Diagnostic performance of quantitative kappa and lambda free light chain assays in
clinical practice.
Clin Chem; 2005, 51: 878-881.
11-Kuhremund A; Liebsch P; Bauchmuller K; Zurhausen A; Veelken H; Wasch R. and Englhardt M.
Light chain escape-multiple myeloma- an escape phenomenon from plateau phase: report of the largest patient series using LC monitoring.
J Cancer Cli oncol; 2009, 135: 477-484.
12-Hutchison CA; Cockwell P; Reid S; Chandler K; Mead GP; Harison J. et al.
Efficient removal of immunoglobulin free light chain by hemodialysis for multiple myeloma: in vitro and in vivo studies.
J Am Soc Nephrol; 2007: 18: 886-895.
13-Rajkamar SV; Kyle RA; Themeau TM; Melton IJ; Bradwell AR; Clark RJ. et al.
Serum free light chain ratiois an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance.
Blood, 2005; 106: 812-817.
14-Rajkamar SV; Lacy MQ. and Kyle RA,
Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma.
Blood rev; 2007; 21: 255-265.
15-Jagannath S.
Value of serum free light chain testing for the diagnosis and monitoring of monoclonal gammopathies in hematology.
Clin Lymphoma Myeloma, 2007; 7: 518-523.
16-Mayo MM. and Johns GS.
Serum free light chains in the diagnosis and monitoring of patients with plasma cell dyscrasia.
Contrib Nephrol, 2007; 153: 44-65.
17-Pratt G.
The evolving use of serum free light chain assays in hematology.
Br J Haematol; 2008; 141: 413-422.
18-Siegel DS; Bilotti E. and Van Hoeven K.
Serum free light chain analysis for diagnosis, monitoring, and prognosis of monoclonal gammopathies.
Lab Med; 2009; 40: 363-366.
|
| |
| |
| |
| |
| المجلد 7 ,
العددان 3-4
, رمضان 1435 - تموز (يوليو) 2014 |
|
|
|
