بحث في أعداد المجلة الجملة   المؤلف

المجلد 7 , العدادان 5-6  , ربيع الثاني 1435 - كانون الثاني (يناير) 2015   تحري اضطراب الغالاكتوزيميا لدى عدد من المرضى المحتمل إصابتهم في مستشفى الأطفال بدمشق Screening of Galactosemia Disorder among a Number of Suspected Patients in Children's Hospital in Damascus د. آلاء البهلوان٭، أ. د. ديانا الأسمر**، أ. د. سحر الفاهوم* Al Bhlawan A., AL Asmar D. and AL Fahoum S. *كلية الصيدلة، **كلية الطب، مستشفى الأطفال ، جامعة دمشق *Faculty of Pharmacy, **Faculty of Medicine, Children's Hospital, Damascus University الملخص Abstract يشير مصطلح الغالاكتوزيميا إلى مستوى الغالاكتوز المرتفع في الدم وهو مرض وراثي نادر. ينجم هذا الاضطراب عن إنزيم ناقص في السبيل الاستقلابي للغالاكتوز، وتظهر الأعراض بصورة مختلفة اعتماداً على وخامة العوز الإنزيمي ونمطه. إن التشخيص المبكر والمعالجة بحذف الغالاكتوز من القوت يحسن إنذار الغالاكتوزيميا. ولكن لسوء الحظ فإن التشخيص المتأخر يجعل من الممكن حدوث بعض الأعراض غير العكوسة كسوء الوظيفة الكبدية والإنتان الدموي والوفاة. هدف هذه الدراسة هو إعطاء صورة تقريبية لتواتر الغالاكتوزيميا في المجتمع السوري، من أجل التأكيد على ضروروة تطبيق برنامج تحرٍّ وليدي إلزامي للتشخيص المبكر للاضطرابات الاستقلابية. استقصت هذه الدراسة اضطراب الغالاكتوزيميا لدى مجموعة من المرضى المتوقع إصابتهم به، في مستشفى الأطفال بدمشق، بين 1-10-2012 و1-12-2013، بمقايسة الغالاكتوز الكلي في عينات الدم الكلي، باستخدام مقياس الفلورة Flouro Metery Victor Wallc 14200 Multiple Counter. كانت هنالك حالتان مؤكدتان للغالاكتوزيميا من 46 من مرضى متوقع إصابتهم بالغالاكتوزيميا ضمن الفترة المذكورة. وفقا لنتيجة الدراسة، ظهر تحسن لدى المرضى المؤكد تشخيصهم عند تخريجهم من المستشفى، وذلك بحذف الغالاكتوز من القوت. وأظهر هذا أن الكشف المبكر يؤدي إلى تحسين حياة الطفل، مما يؤكد على أهمية تطبيق برنامج تحرٍّ وليدي إلزامي للكشف المبكر عن الاضطرابات الاستقلابية بشكل عام.   Galactosemia denotes the elevated level of galactose in blood and is an inherited rare disease. This disorder results in a faulty enzyme in the metabolic pathway of galactose, depending on the severity and type of enzyme deficiency, symptoms appear variously. The early diagnosis and treatment with elimination of galactose from diet improves the prognosis of galactosima. But unfortunately late diagnosis makes some symptoms irreversible such as hepatic dysfunction, septicemia, and death may occur. The aim of this study is to give an approximate profile of galactosima frequency in Syrian society, in order to emphasize on the necessity of applying a mandatory newborn screening program for early diagnosis of metabolic disorders. The study has investigated galactosemia disorder among a cohort of patients whom were suspected to be diagnosed with it, in the children's hospital in Damascus, between 1-10-2012 and 1-12-2013, by assaying total galactose in whole blood samples, by Flouro Metery Victor Wallc 14200 Multiple Counter. There were two confirmed cases of galactosemia among 46 suspected galactosemia patients within the mentioned period. According to the result of the study, improvement was shown on patients with confirmed diagnosis, when were discharged from hospital, by eliminating galactose from diet. This shows that early detection leads to improvement of child's life, which emphasizes the importance of applying mandatory newborn screening program for early diagnosis of metabolic disorders.   المقدمة Introduction  يشير مصطلح الغالاكتوزيميا إلى ارتفاع مستوى الغالاكتوز في الدم، وهو يوجد في ثلاثة اضطرابات مميزة لاستقلاب الغالاكتوز ويكون العيب في أحد الإنزيمات التالية: غالاكتوز-1- فسفات يوريديل ترانسفيراز، الغالاكتوكيناز، واليوريدين ثنائي فسفات الغالاكتوز-4- إبي ميراز. إن مصطلح الغالاكتوزيميا على الرغم من أنه كاف للدلالة على الأعواز الثلاثة، إلا أنه يستخدم بصورة عامة للدلالة على عوز الترانسفيراز (2، 3). ويوضح الشكل 1 الطريق العام لاستقلاب الغالاكتوز (4). 1- الغالاكتوزيميا الناجمة عن عوز الغالاكتوز-1- فسفات يوريديل ترانسفيراز Galctose-1-phosphate uridyl transferase (GALT) deficiency galactosemia: تعد الغالاكتوزيميا الكلاسيكية مرضاً خطيراً ذا بداية مبكرة للأعراض، وهي تورث كصفة جسدية صاغرة. تبلغ نسبة حدوث هذا العوز الإنزيمي 1/60000 وبدون هذا الإنزيم لا يستطيع الرضيع استقلاب الغالاكتوز-1- فسفات، مما يؤدي إلى تراكمه وبالتالي حدوث أذية في الكلية والكبد والدماغ (3، 6، 7). يكون وزن الرضع الذين لديهم عوز اليوريديل ترانسفيراز عند الولادة سوياً، ولكن عندما تتم تغذيتهم بالحليب تتطور لديهم خسارة في الوزن. تبدأ الأعراض بالظهور في النصف الثاني من الأسبوع الأول وتتضمن: الإقياء، صعوبات الإطعام، اليرقان، ضخامة الكبد، كما أن هؤلاء عرضة لزيادة اختطار الإنتان الوليدي بالعصيات القولونية E. Coli (5، 8، 9، 11). 2- عوز الغالاكتوكينازGalactokinase (GALK) deficiency على العكس من إصابة الأعضاء المتعددة المشاهدة في عوز اليوريديل ترانسفيراز فإن الساد في العين هو التظاهرة الوحيدة عادة في هذا العوز، نتيجة المستقلبات المتراكمة المتمثلة بالغالاكتوز والغالاكتيتول. ومن غير المعلوم نسبة حدوث هذا العوز بشكل محدد ولكنها تقريباً أقل من 1/100000، (1، 3، 5). 3- عوز اليوريدين ثنائي فسفات الغالاكتوز-4- إبي ميراز Uridine diphosphate galactose -4-epimerase (GALE) deficiency: يتواجد هذا العوز بشكلين: الشكل السليم ويكشف صدفة ولا يحتاج معالجة، حيث يكون العوز الإنزيمي مقتصراً فقط على الكريات البيضاء والكريات الحمراء، أما الشكل الشديد المصاحب بعوز إنزيمي معمم فتكون تظاهراته السريرية مشابهة لتلك التي في عوز الترانسفيراز مع أعراض إضافية، كنقص المقوية والصمم العصبي (1، 3، 10). تبلغ نسبة حدوث هذا العوز 1/23000 في اليابان، أما في باقي المجتمعات فهي غير معروفة (5). إن التشخيص المبكر والمعالجة بحذف الغالاكتوز من القوت يحسن من إنذار الغالاكتوزيميا، يعاكس فشل النمو وخلل الوظيفة الكبدية والكلوية، حتى أن الساد يتراجع (5). لكن وللأسف، نتيجة قلة عدد الأختصاصيين في الأمراض الاستقلابيه والتكلفة المرتفعة للتحاليل المخبرية لهذه الأمراض، يجري غالباً التوجه للتشخيص بشكل متأخر وهذا يجعل بعض الأعراض لاعكوسة كالخلل الكبدي وإنتان الدم وقد تحدث الوفاة. بناء على كل ما سبق، وفي ضوء غياب أية بيانات أو إحصاءات حول النسب الفعلية لانتشار الغالاكتوزيميا في المجتمع السوري، أُجريت هذه الدراسة التي شملت عدداً من الولدان والأطفال المقبولين في مستشفى الأطفال في دمشق والمحتمل إصابتهم بالغالاكتوزيميا، وجرى توثيق عدد الإصابات ضمن العينة المدروسة. وتهدف هذه الدراسة إلى إعطاء صورة تقريبية لمعدل انتشار الغالاكتوزيميا في المجتمع السوري والتأكيد على أهمية وجود برنامج تحرٍّ وليدي إلزامي للكشف المبكر عن الاضطرابات الاستقلابية بشكل عام.     المواد والطرق Materials and Methods  جُمعت العينات من مستشفى الأطفال بدمشق، من المرضى مراجعي الشعبة الاستقلابية، والذين جرى التوجه لإصابتهم بالغالاكتوزيميا، في الفترة بين 1-10-2012 إلى 1-12-2013. ويعد الطفل مقبولاً في الدراسة بناء على ما يلي: 1- في حال ظهرت لديه الأعراض الموجهة لاحتمال الإصابة بالغالاكتوزيميا (اليرقان، ضعف الرضاعة، الإقياءات التالية للرضعة، الإسهال، الساد). 2- في حال وجود قصة عائلية لإصابة مؤكدة بالغالاكتوزيميا. 3- في حال وجود قصة وفيات غير مفسرة لدى الإخوة أو الأقارب بأعراض مشابهة لأعراض الطفل المرشح للدراسة. جرى توثيق عدد من البيانات عن الولدان والأطفال المقبولين في الدراسة وشملت: الجنس، القرابة، القصة العائلية، أهم الأعراض السريرية. كما جرى توثيق عدد الوفيات بين الحالات المدروسة في نهاية الدراسة. أُجري الاختبار ببزل دم شعري من كعب القدم على ورق ترشيح خاص ومن ثم معالجة البقعة الدموية، حيث قيس تركيز الغالاكتوز الكلي باستخدام مقياس الفلورة Flouro Metery Victor Wallc 14200 Multilable Counter، باعتماد طريقة أكسيداز الغالاكتوز المتألق لقياس تركيز الغالاكتوز الكلي (الغالاكتوز والغالاكتوز-1- فسفات).   النتائج Results  ضمت دراستنا 46 حالة، توزعت هذه الحالات بين 22 من الإناث و24 من الذكور. ومن الملفت للنظر أن النصف تقريباً (23 حالة) من هذه الحالات هي ذات قرابة من الدرجة الثالثة. كما ثبت وجود قصة عائلية إيجابية لوفاة غير مفسرة بين الإخوة أو الأقارب لدى 8 حالات وقصة وفاة أخ بيرقان وليدي وقصة وفاة أخرى لأخ تنيجة إنتان الدم. جرى تقسيم عمر بدء الإصابة إلى 4 فئات: - أقل من شهر وضمت 17 حالة؛ - من شهر إلى 3 أشهر وضمت 16 حالة؛ - من 3 أشهر إلى 6 أشهر وضمت 7 حالات؛ - أكبر من 6 أشهر وضمت 6 حالات. ويبين الجدول 1 الأعراض وتواتر ظهورها بين مرضى الدراسة. تبين بعد قياس تركيز الغالاكتوز الكلي total galactose لدى كل هذه الحالات إصابة مؤكدة بالغالاكتوزيميا لحالتين. ولقد جرى التسجيل على الملف الطبي لثلاث من حالات (2 حالة وفاة، 1حالة تحسن) شك غالاكتوزيميا على الرغم من أن الاختبار كان سوياً. كانت الحالتان المؤكدتان لإناث ووجدت قرابة من الدرجة الثالثة بين الوالدين لدى إحداهما. أما الحالات المشكوك بها فتوزعت بين اثنتين من الإناث و ذكراً واحداً، ووجدت القرابة لدى اثنتين منها. جرت معالجة الحالتين المؤكدتين بحذف الغالاكتوز من القوت وإعطاء حليب الصويا بدلاً من الحليب العادي، مما أدى إلى تحسنهما وتخريجهما من المستشفى على أساس ذلك، ولكن لم تجر متابعتهما بعد ذلك. ويمثل الجدول 2 تفصيلاً لهذه الحالات، سواء المؤكد إصابتها بالغالاكتوزيميا أو تلك الحالات المشكوك بها.     المناقشة Discussion  وفقا لنتائج الدراسة، جرى تأكيد تشخيص حالة واحدة لمولود أنثى وحالة طفلة أنثى بالغالاكتوزيميا. أما الحالات المشكوك بها، على الرغم من الاختبار السوي لها، فهي إما تحسنت على حليب الصويا المخصص لمرضى الغالاكتوزيميا وتخرجت من المستشفى على أساس ذلك، أو توفيت دون إكمال الدراسة وذلك بعد إجراء الاختبار خلال الحمية، ومرة أخرى بعد إعطاء حليب نان العادي، إذ لوحظ ارتفاع تركيز الغالاكتوز قليلاً. كما لوحظ نتيجة الدراسة ارتفاع معدلات القرابة بين مرضى الدراسة عموماً، وبشكل خاص لوحظ 3 حالات، من كل من الحالاتين المؤكدتين والحالات المشكوك بها، بأنها ذات قرابة من الدرجة الثالثة، مما يزيد من احتمال رجحان الإصابة بالمرض بما يحمله من صفة موروثة وخاصة مع ارتفاع معدلات زواج القرابات في المجتمع السوري. يلاحظ تفاوت عمر القبول بالمستشفى بين الحالات عموماً. وهذا بسبب ارتباط ظهور الأعراض بشدة العوز الإنزيمي ونوعه. نلاحظ العمر في الحالة الأولى أقل من شهر، مما يعني أن العوز الإنزيمي أشد ومعمم أكثر من الحالة الثانية التي قبلت بالمستشفى بالأعراض نفسها تقريباً ولكن بعمر حوالي 7 أشهر. وفقاً لنتيجة الدراسة، يلاحظ تحسن مرضى الدراسة الذين أكد التشخيص إصابتهم بالغالاكتوزيميا. وذلك نتيجة التشخيص المبكر قبل حدوث المضاعفات كالتخلف العقلي والتشمع الكبدي وتطبيق المعالجة المناسبة المرتكزة على عدم تناول الأغذية الحاوية على الغالاكتوز.   الاستنتاج Conclusion  في نهاية الدراسة كان لدينا إصابتان مؤكدتان بمرض الغالاكتوزيميا من أصل 46 حالة مشكوك بها وذلك بعد إجراء التحري عن طريق قياس تركيز الغالاكتوز الكلي، ولقد تحسنت هاتان الحالتان بعد حذف الغالاكتوز من القوت. يؤكد هذا أهمية تطبيق يرنامج تحرٍّ وليدي إلزامي يعنى بالكشف المبكر عن الاضطرابات الاستقلابية بشكل عام، مما يوفر حياة أسهل لكل من الطفل والأهل، ويعطينا قاعدة بيانات حول هذه الاضطرابات بما يخدم أهداف البحث العلمي في تحسين الواقع الصحي.   المراجع References  1-Berry GT; Segal S. and Gitzelmann R. Disorders of galactose metabolism. In: Fernandes J; Saudubray JM; Van der berghe G, eds. Inborn Metabolism Disease. 4th edition. Springer medizin verlag Heidelberg Germany, 2006; 121-128. 2-Berry GT. and Walter JH. Disorders of galactose metabolism. In: Saudubray JM; Van der berghe G; Walter JH, eds. Inborn metabolic disease: Diagnosis and treatment. 5th edition. New York, NY: Springer; 2012: chap 7. 3-Chen YT. Defects in galactose metabolism. In: Behrman RE; Kliegman RM; Arvin AM, eds. Nelson textbook of pediatrics. 17th edition. Bangalore prism books 1996; pp 475-476. 4-Daenzer JMI; Sanders RD; HangD; Fridovich-keil JL; eds. UDP-Galactose 4′-Epimerase Activities toward UDP-Gal and UDP-GalNAc Play Different Roles in the Development of Drosophila melanogaster. Plos Genetics. 2012, 10, 1371. 5-Elsas LJ. Galactosemia. In: Pagon RA; Adam MP; Ardinger hh; Bird td; Dolan CR; Fong CT; Smith RJH. and Stephens K; eds. Gene reviews. University of Washington; seattle 2014. 6-Holmes N. Mtabolic and nutritional disorders. In: Holmes N; eds. Professional guide to diseases. 9th edition. Lippincott Williams & wilkins 2009; 541-601. 7-Karadag N; Zenciroglu A; Eminoglu FT; Dilli D; Karagol BS; Kundak A; Dursun A; Hakan N; Okumus N. Literature review and outcome of classic galactosemia diagnosed in the neonatal period. Clin. Lab. 2013; 59. 8-Kaya CI. Newborn screening fact sheets. American academy of pediatrics. 2006; 947-948. 9-Stokowski LA. Disorders of carbohydrate metabolism. In: Kenner C; Lotte J; eds. Comprehesive neonatal nursing care. 5th edition. Springer publishing Company. 2014; chap 9 10-Wappner RS. Inborn errors of metabolism. In: McMillan JA; Feigin RD; DeAngelis CD; Jones MD; eds. Oski's Pediatrics: Principles & Practice. 4th edition. Lippincott Williams & wilkins, 2006; 2145-2239 11-Winters R; Lazar T. Inborn errors of metabolism. In: Winters R. and Lazar T; eds. NORD guide to rare disorders. Lippincott Williams & Wilkins, 2003; 425-506.       المجلد 7 , العدادان 5-6  , ربيع الثاني 1435 - كانون الثاني (يناير) 2015 SCLA