تموز (يوليو) 2015-SCLA - مجلة التشخيص المخبري

المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015

استقصاء الإصابة بفرط تنسج الكظر الخلقي الناتج عن عوز 21 هيدروكسيلاز لدى الأطفال والولدان في مستشفى الأطفال الجامعي في دمشق

Investigation of Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21 Hydroxylase Deficiency in Children and Newborns at University Children's Hospital in Damascus

د. لينا شيخ الشباب،* أ. م. د. أسد الابراهيم،** و أ. د. سحر الفاهوم*

Sheikh Alshabab L; Al Ebrahem A. and Al Fahoum S.

كلية الصيدلة، **مشفى الأطفال الجامعي، جامعة دمشق، سورية
*Faculty of Pharmacy, **University Children's Hospital, Damascus University, Syria

الملخص Abstract

فرط تنسج الكظر الخلقي هو مجموعة من الاضطرابات الناتجة عن عيب إنزيمي في سبيل الاصطناع الحيوي للستيرويدات القشرية الكظرية من طليعتها (الكوليستيرول). يعد عوز 21 هيدروكسيلاز العوز الأكثر شيوعاً. وهو يسبب نوبات من ضياع الملح قد تكون مميتة، وتذكيراً للأعضاء التناسلية الخارجية، حيث يعد السبب الأكثر شيوعاً للأعضاء التناسلية الملتبسة لدى الإناث. إن التشخيص والعلاج المبكر ضروري لتجنب الوفاة لدى الولدان المصابين بالنمط المضيع للملح وتقليل زمن الخطأ في تحديد الجنس لدى الإناث. نهدف من خلال هذه الدراسة إلى جمع معلومات أكثر عن هذا المرض وتواتره في سورية، نظراً لغياب الإحصائيات المنشورة حوله في بلدنا، باستقصاء عوز 21 هيدروكسيلاز لدى الأطفال والولدان المشتبه بإصابتهم والمقبولين في مستشفى الأطفال الجامعي في دمشق.
أُجريت الدراسة على الولدان والأطفال المشتبه بإصابتهم بفرط تنسج الكظر الخلقي الناجم عن عوز 21 هيدروكسيلاز، بناءً على الأعراض والموجودات المخبرية الموجهة، أو وجود قصة عائلية للمرض، والذين قبلوا في مستشفى الاطفال الجامعي في دمشق في الفترة ما بين 20/5/2013 و28/9/2013. وذلك عن طريق أخذ عينات دم كامل من الإصبع أو عقب القدم على ورقة ترشيح وقياس تركيز 17 hydroxy progesterone بتقنية مقايسة التألق المناعي باللانثانيد مُعزز التفارق (DELFIA) dissociation-enhanced lanthanide fluorescent immunoassay، باستخدام عتيدة DELFIA Neonatal 17α-OH-Progesterone من شركة PerkinElmer Wallac Oy, Turko, Finland وبوساطة جهازFluorometery victor wallac 14200 multilable counter.
بلغ عدد الأطفال الذين وجدت لديهم أعراض وعلامات وتحاليل مخبرية موجهة للـ CAH، ضمن فترة الدراسة 11 طفلاً، ارتفع 17OHP لدى 4 منهم. وكانت حالة واحدة منها من النمط المضيع للملح وثلاثة من النمط المذكر البسيط. حدث الخطأ في تحديد الجنس في حالتين ووجدت قصة استشفاء، أوزيارة سابقة لطبيب من دون وضع تشخيص في حالتين أيضاً. واستجابت الحالات جميعها بشكل جيد للمعالجة.
وكاستنتاج، إن فرط تنسج الكظر الخلقي هو اضطراب نادر ولكنه يسبب عواقب خطيرة إن لم يعالج. وإن اكتشافه في الوقت المناسب يقلل من المراضة والوفيات. لذلك نوصي بإجراء دراسة تُعطي تواتراً دقيقاً لهذا الاضطراب في سورية، لتقييم ضرورة إنشاء برنامج تحري وليدي الذي من شأنه أن يؤمن اكتشافه مُبَكِّرٌاً.

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) is a group of disorders that results from an enzyme defect in the biosynthetic pathway of the adrenal corticosteroids from their precursor (cholesterol). 21 hydroxylase deficiency is the most common deficiency. It causes salt wasting crises that may be lethal, and virillization to the external genitalia, as it is considered the most common cause of ambiguous genitalia in females. Early detection and treatment is essential to avoid death in salt wasting patients and reduce the time of incorrect gender assignment in females.
We aim through this study to collect more information about CAH and its frequency in Syria, due to the absence of any published statistics regarding it in our country, by investigating 21 hydroxylase deficiency in suspected children and newborns admitted at the university children’s hospital in Damascus.
The study was performed on children and newborns suspected of having congenital adrenal hyperplasia, due to 21 hydroxylase deficiency based on their symptoms and laboratory findings, or the presence of a family history for this disease, and were admitted in the university children’s hospital in Damascus, between 20/5/2013 and 28/9/2013, by taking whole blood samples from the heel or finger on filter paper and measuring 17 hydroxy progesterone concentration, by dissociation-enhanced lanthanide fluorescent immunoassay (DELFIA) technique, using DELFIA neonatal 17α-OH-progesterone manufactured by PerkinElmer Wallac, Oy, Turku, Finland using Fluorometery victor wallac 14200 multilable counter.
The number of children who had signs, symptoms and unspecific laboratory test results indicative for CAH, during the study period was 11, 17OHP was elevated in 4 of them. One had the salt wasting type and 3 had the simple virilizing type. Wrong gender assignment was present in 2 cases and a history of previous hospitalization, or doctor visits without being diagnosed, was present in 2 cases too. All cases responded well to the treatment.
As Conclusion, congenital adrenal hyperplasia is a rare disorder, but has serious consequences if not treated. Detection in the right time reduces the mortality and morbidity. So we recommend performing a study that provides the exact prevalence for this disorder in Syria, to evaluate the necessity for establishing a newborn screening program which insures its early detection.

المقدمة Introduction

فرط تنسج الكظر الخلقي (CAH) Congenital Adrenal Hyperplasia هو مجموعة من الاضطرابات الناجمة عن عيب إنزيمي في طريق الاصطناع الحيوي للستيرويدات القشرية الكظرية من طليعتها الكوليستيرول والمنتقلة بوراثة جسدية صاغرة (2، 4). وهو يعد السبب الأكثر شيوعاً لمتلازمة الأعضاء التناسلية المُلتبسة (18)، خاصة لدى الإناث (13). ويعود السبب في 90-95% من حالات فرط تنسج الكظر الخلقي إلى عوز 21 هيدروكسيلاز (2، 4، 6، 19) الناجم عن طفرة في الجين CYP21A2 (9) على الصبغي 6 (18). يسبب هذا العوز عدم القدرة على إنتاج الكورتيزول بشكل فعال، مما يؤدي إلى تراكم طلائعه التي يتحول بعضها إلى طريق اصطناع الهرمونات الجنسية، مما يؤدي إلى إنتاج متزايد من الأندروجينات. ويسبب أيضاً عوز ألدوستيرون مصاحب لعوز الكورتيزول في النمط المضيع للملح (17). تختلف التظاهرات السريرية الناتجة وفقاً لشدة العوز الإنزيمي ويمكن تصنيف المرض وفقها إلى فرط تنسج الكظر الخلقي التقليدي الذي يضم النمط المضيع للملح (SW) salt wasting ، والنمط المذكر البسيط (SV) simple virilizing وفرط تنسج الكظر الخلقي غير التقليدي non-classical (19).
ينجم النمط المُضيّع للملح (الذي يشكل 70% من حالات فرط تنسج الكظر الخلقي التقليدي) عن عوز في كل من القشرانيات السكرية والمعدنية، وتظهر الأعراض والعلامات على المصاب به عادةً بعمر أسابيع (1)، وهي تتضمن إقياء، اسهال، ضعف شهية، تجفاف، عدم القدرة على كسب الوزن (12)، علامات فرط الأندروجين (ضخامة بظر، التحام شفرين، جيب بولي تناسلي مستديم عند الإناث، ضخامة قضيب من دون الخصى عند الذكور، بلوغ مبكر كاذب وعمر عظمي متقدم عند الجنسين) (2، 12، 17)، بينما لا يترافق النمط المذكر البسيط مع عوز في القشرانيات المعدنية، بل تنتج تظاهراته السريرية عن علامات فرط الأندروجين المذكورة سابقاً (2). يمكن أن يكون التذكير السابق للولادة الناتج عن CAH شديداً لدرجة تسبب التباساً أو خطأً في تحديد الجنس عند الولدان الإناث (7). قد يكون الشكل الأخف من فرط تنسج الكظر الخلقي وهو الشكل غير التقليدي لا عرضياً في بعض الحالات، بينما تترافق الأشكال العرضية منه مع أعراض فرط الأندروجين، التي قد تتظاهر في مرحلة الطفولة أو البلوغ (2، 12).
قد تقدم هذه الأعراض دليلاً كافياً لتوجيه الطبيب السريري نحو التشخيص، ولكن قد يلتبس النمط المضيع للملح مع أمراض أخرى مثل الانتان sepsis (1) والتهاب الأمعاء gastroenteritis (3) وتضيق البواب pyloric stenosis (3، 5)، خاصة عند الذكور بسبب عدم وجود التباس في الأعضاء التناسلية، الأمر الذي يمكن أن يوجه إلى التشخيص عند الإناث، وبالتالي فإن الذكور المضيعين للملح مُعرّضون لاختطار عالٍ للوفاة المبكرة والمراضة الناتجة عن CAH التي تتضمن الإعاقة العقلية (4)، والأذية العصبية الناتجة عن نوبات ضياع الملح (10).
يتراوح معدل الانتشار العالمي للشكل التقليدي من CAH بين 1:5000 إلى 1:15000 (1، 20)، حيث توجد معدلات انتشار أعلى في أعراق معينة مثل الإسكيمو في آلاسكا 1:282 (20)، أما في بلداننا العربية فإن البيانات المنشورة عن نسبة وقوع الـ CAH تشير إلى معدلات عالية نسبياً، كما في مصر 1:1209 (8) والسعودية 1:5000 (15). لا توجد معلومات سابقة منشورة عن معدلات الانتشار والمراضة والوفيات الناتجة عن CAH في سورية ولكن من المتوقع أن تكون عالية، نظراً لارتفاع معدل زواج الأقارب، لذلك كان هدفنا من هذه الدراسة جمع معلومات أكثر عن هذا المرض في مجتمعنا آخذين بعين الاعتبار قلة الوعي العام، الأمر الذي يؤدي إلى تأخر التشخيص ويعرض المرضى لاختطارِ عالٍ، خاصة في غياب برنامج التحري الوليديnewborn screening program المطبق من أجل هذا المرض في العديد من الدول ومنها الولايات المتحدة، نيوزيلاندا، ألمانيا، سويسرا، النمسا، فرنسا، السويد، هولندا، اسبانيا، ايطاليا، اليابان، كندا(15) .

المواد والطرق

المرضى: أجريت الدراسة على الأطفال المقبولين في مستشفى الأطفال الجامعي في دمشق في الفترة ما بين 20/5/2013 و28/9/2013، والذين تم التوجه لإصابتهم بفرط تنسج الكظر الخلقي الناتج عن العوز الإنزيمي الأكثر شيوعاً، وهو عوز 21 هيدروكسيلاز، وذلك بسبب إبدائهم واحداً أو أكثر من المعايير التالية:
أعراض وعلامات سريرية موجهة: تذكير الأعضاء التناسلية الخارجية، ضعف شهية، فشل في النمو، نوام، اقياء، بلوغ مبكر، تصبغات، عمر عظمي متقدم (11، 12).
• موجودات مخبرية موجهة: انخفاض الصوديوم المصلي، ارتفاع البوتاسيوم المصلي، ارتفاع فعالية رينين البلازما، انخفاض سكر الدم (11، 12)، وجود قصة عائلية لإصابة مؤكدة بالـ CAH.
جرى ملء استمارة تحوي بيانات سريرية ومخبرية لكل طفل بالإضافة إلى المعلومات التالية: الشكوى الرئيسية، عمر التشخيص، الجنس الظاهري، الجنس بحسب النمط النووي karyotype، درجة القرابة بين الوالدين، قصة عائلية لحالات CAH مؤكدة أو أعراض مشابهة أو لوفاة أقارب في مرحلة الطفولة المبكرة.
جرى قياس تركيز (17 OHP) 17 hydroxyprogesterone (الركازة الطبيعية لإنزيم 21 هيدروكسيلاز) عند الأطفال المشتبه بإصابتهم بناءً على المعايير السابقة والمقبولين في مستشفى الأطفال الجامعي في دمشق، في الفترة ما بين 20/5/2013 و28/9/2013 والذين بلغ عددهم 11 طفلاً، وذلك عن طريق أخذ عينة دم كامل من عقب القدم أو من الإصبع على ورقة ترشيح خاصة. تترك ورقة الترشيح لتجف ومن ثم يُقاس تركيز 17OHP باستخدام عتيدة DELFIA Neonatal 17α-OH-Progesterone من شركة Perkinelmer Wallac Oy, Turko, Finland بوساطة جهاز Fluorometery victor wallac 14200 multilable counter. أما لتأكيد الإصابة فكان لابد من إجراء معايرة مصلية لـ 17 OHP. ولكن نظراً لعدم توفر العتيدة اللازمة لذلك اعتمدنا على نتائج المستشفى التي تعتمد على المعايرة المصلية لـ 17 OHP بتقنية ELISA.
جرى تصنيف المرضى على أنهم من النمط المضيع للملح في حال انخفاض قيم الصوديوم المصلي لديهم (تمت مقايسته في المستشفى)، أو من النمط المذكر البسيط إن أبدوا أعراض التذكير السابق للولادة من دون ضياع للملح.

النتائج Results

بلغ عدد الأطفال الذين وجد لديهم أعراض وعلامات و/ أو تحاليل مخبرية موجهة للـ CAH ضمن فترة الدراسة 11 طفلاً، كان 17 OHP مرتفعاً لدى 4 منهم. وبحسب نتائج المعايرة المصلية التي تمت في المستشفى كانت هذه الحالات جميعها مؤكدة. وجدت حالة واحدة من النمط المضيع للملح، و 3 حالات من النمط المذكر البسيط. ويلخص الجدول 1 الحالات الأربع.
شكل التباس الأعضاء التناسلية الخارجية الشكوى الرئيسية للأهل في الحالات الأربع، وتشارك الالتباس مع الفشل في كسب الوزن في حالة واحدة وهي الحالة المضيعة للملح. جميع الحالات في دراستنا كانت إناثاً، واثنتان منهن كان لديهن تحديد خاطئ للجنس، حيث اعتبرن ذكوراً في البدء.
بالرجوع إلى الملفات الطبية للمرضى تبين أن القرابة بين الوالدين كانت موجودة في ثلاث من الحالات الأربع، وأن القصة العائلية لإصابة مؤكدة بالـ CAH لم تكن موجودة في أية حالة، بينما وجدت قصة عائلية لوفاة أحد الأقارب في مرحلة الطفولة المبكرة عند حالتين. تبين كذلك أن المريضة المصابة بالنمط المضيع للملح من عوز 21 هيدروكسيلاز كانت لديها قصة استشفاء سابق وخرجت دون تشخيص ودون تحديد صحيح للجنس. وأن حالة من حالات النمط المذكر البسيط عرضت على عدة أطباء سابقاً دون وضع تشخيص مناسب أما بقية الحالات فقد كانت مُحوّلة من قبل طبيب للدراسة في مستشفى الأطفال الجامعي.
عولج المرضى جميعهم بالهيدروكوتيزون وحيداً أو بالمشاركة مع الفلودروكورتيزون في الحالة المضيعة للملح وكانت الاستجابة للعلاج جيدة لدى المرضى جميعهم بحسب ملفاتهم الطبية التي تضع تقييماً للحالة عند التخريج من المستشفى.

المناقشة Discussion

وجد النمط المضيع للملح لدى حالة واحدة من حالات عوز 21 هيدروكسيلاز الأربع، بينما وجد النمط المذكر البسيط في ثلاث حالات، وهذا لا يتوافق مع البيانات المذكورة في الأدبيات والتي تشير إلى أن النمط المضيع للملح يشكل القسم الأكبر من الشكل التقليدي لعوز 21 هيدروكسيلاز (4، 11، 15،17 ، 19، 21)، يمكن تفسير ذلك بصغر حجم العينة المؤلفة من 4 مرضى، بالإضافة إلى احتمال وجود حالات غير مشخصة من المرضى المصابين بالنمط المضيع للملح، حيث يمكن أن يتعرضوا لنوب كظرية قد تودي بحياتهم قبل أن يتم تشخيصهم (16)، خاصة إن لم يترافق ضياع الملح مع التباس في الأعضاء التناسلية الخارجية التي شكلت سبباً رئيسياً لمراجعة المستشفى في جميع الحالات.
عانت حالتان من الحالات الأربع في دراستنا من تحديد خاطئ للجنس، الأمر الذي يدل على عدم القدرة على تمييز الأعضاء التناسلية الأنثوية المذكرة من الأعضاء التناسلية الذكرية، مما يشكل مصدر ازعاج كبير لعائلة الطفل كلما طالت فترة الخطأ أو الالتباس في تحديد الجنس.
يكون الولدان الذكور المصابون بعوز 21 هيدروكسيلاز طبيعيين عند الولادة، حيث لا يوجد التباس أعضاء تناسلية ليوجه نحو التشخيص (7،21 )، مما يساهم في إنقاص حالات الذكور
* تعطي الطريقة المستخدمة القيم بالنانومول/ ل، لكن جرى التحويل إلى المكافئ المصلي عند الأطفال الذين زادت أعمارهم عن عمر الوليد (شهر) (1 نانومول/ ل = 0.73 نغ/ مل مكافئ مصلي) وذلك لتحديد القيمة الحدية المناسبة لأعمارهم.

المصابين المسجلة في البلدان التي لا تطبق برامج تحرٍ وليدي. ويمكننا ملاحظة ذلك من خلال نتائج دراستنا حيث كانت جميع الحالات المشخصة من الإناث الأمر الذي يتنافى مع الوراثة الصبغية الجسدية لهذا المرض.
وجدت حالة زواج الأقارب عند الوالدين في 3 من الحالات المشخصة، مما يؤكد على دور زواج الأقارب (الشائع في مجتمعاتنا العربية كما ذكر سعد الله وزملاؤه 2007) (13)، في زيادة عدد الإصابات بمثل هذه الأمراض ذات الطبيعة الوراثية الصاغرة.
وجدت قصة استشفاء سابق دون وضع تشخيص مناسب لدى المريضة المصابة بالنمط المضيع للملح وقصة لمراجعة عدة أطباء لمريضة من النمط المذكر الضعيف. ويدل هذا على قلة الوعي حول هذا المرض، كما يزيد من معدل الوفيات والمراضة لدى المصابين خاصة بالنمط المضيع للملح.
أبدى المرضى المشخصون جميعهم استجابة جيدة للعلاج، حيث يتم علاج فرط تنسج الكظر الخلقي بمعاوضة الهرمونات المعوزة بهرمونات صنعية، وهو علاج فعال وغير مكلف ومتوفر في سورية.

الاستنتاج

على الرغم من أن فرط تنسج الكظر الخلقي هو اضطراب نادر إلا أن عواقبه خطيرة ويمكن تفاديها بالعلاج المناسب، لذلك من الضروري معرفة معدل الانتشار الدقيق لهذا المرض في سورية من أجل تقييم الحاجة لإجراء برنامج تحرٍّ وليدي الذي من شأنه أن يوفر تشخيصاً باكراً للمرض وبالتالي علاجاً باكراً، مما يؤدي إلى ضبط الحالة وزوال الاختطار عن المريض، كما لاحظنا في الدراسة، حيث لم تسجل أي حالة وفاة بعد العلاج آخذين بعين الاعتبار توفره ورخص ثمنه في سورية.

الشكر

نشكر إدارة مستشفى الأطفال الجامعي بدمشق وجميع الأطباء والعاملين فيها على التعاون الكبير الذي أبدوه، ونشكر الدكتور عدنان الخطيب على المساعدة والدعم الكبير الذي قدمه في هذا البحث.

الجدول 1: حالات ارتفاع 17 OHP

رقم الحالة	النمط	الجنس الظاهري /الجنس بحسب النمط النووي	العمر عند أخذ العينة	قيمة 17 OHP / الحد الطبيعي	قرابة الوالدين	الشكوى الرئيسية	استشفاء سابق أو زيارة طبيب سابقة	تقييم الحالة عند الخروج
1	مضيع للملح	ذكر/ أنثى	43 يوم	98.3 نغ/ مل/ 9.7 نغ/ مل*	لا يوجد	عدم كسب وزن والتباس الأعضاء التناسلية الخارجية	استشفاء مرة واحدة	تحسن
2	مذكر بسيط	أنثى	سنتين و5 شهور	12.5 نغ/ مل/ 2 نغ/ مل*	درجة ثالثة	التباس الأعضاء التناسلية الخارجية	عرضت على عدة أطباء	تحسن
3	مذكر بسيط	ذكر/أنثى	10 أيام	77.6 نانومول/ ل/ 30 نانومول/ ل	درجة ثالثة	التباس الأعضاء التناسلية الخارجية		تحسن
4	مذكر بسيط	أنثى	18 يوم	66.4 نانومول/ ل/ 30 نانومول/ ل	درجة ثالثة	التباس الأعضاء التناسلية الخارجية		تحسن

المراجع References

1-Baush-becker N.A. et al.
Congenital Adrenal Hyperplasia in Alexandria, Egypt: A High Prevalence Justifying the Need for Community-based Newborn Screening
Program,
Tropej, 57 (3), 2011.
2-Dessinioti C. and Katsambas A.D.
Congenital adrenal hyperplasia.
Dermato-Endocrinology, 1 (2): 87-91, 2009.
3-Dubose J.J.
Do not miss abdominal injuries after blunt trauma in the pediatric patient, Avoiding Common Errors in the Emergency Department.
Ed. Mattu A. et al. Pub. Lippincott Williams & Wilkins, 218-220, 2012.
4-Hayashi G. et al.
Weight-adjusted neonatal 17OH progesterone cut off levels improve the efficiency of newborn screening for congenital adrenal
hyperplasia.
Arq Bras Endocrinal Metab, 55 (8): 632-637, 2011.
5-Hughes L.A.
Disorders of sex development, Clinical Biochemistry: Metabolic and Clinical Aspects.
2nd, Ed. Marchall W.J. and Bangert S.K; Pub. Elsivier, 436-452, 2008.

6-Kandemir N. and Yordam N.
Congenital adrenal hyperplasia in Turkey: a review of 273 patients.
Acta Padiatr, 86: 22-5, 1997.
7-Khalid J.M. et al.
Incidence and clinical features of congenital adrenal hyperplasia in Great Britain.
Arch Dis Child, 97:101-106, 2012.
8-Krone N.
Congenital adrenal hyperplasia, oxford Textbook of Endocrinology and Diabetes.
2nd ed; Wass J.A.H. and Stewart P; Pub. Oxford university press, 865-878, 2011.
9-Krone N; Dhir V; Ivison H.E. and Arlt W.
Congenital adrenal hyperplasia and P450 oxidoreductase deficiency.
Clin Endocrinol, 66: 162-172, 2007.
10-Mahdieh N; Rabbani B. and Rabbani A.
21-Hydroxylase Deficiency: Newborn Screening in Iran?
Iran J Pediatr, 22 (3): 279-280, 2012.
11-Padidela R. and Hindmarsh P.C.
Mineral corticoid Deficiency and Treatment in Congenital Adrenal Hyperplasia.
IJPE, 4, 2010.
12-Rabbani1 B; Mahdieh N; Ashtiani M.H; Akbari M. and Rabbani A.
Molecular Diagnosis of Congenital Adrenal Hyperplasia in Iran: Focusing on CYP21A2 Gene
Iran J Pediatr, 21 (2): 139-150, 2011.
13-Saadallah A.A. and Rashed M.S.
Newborn screening: Experiences in the Middle East and North Africa,
J Inherit Metab Dis 30: 482-489, 2007.
14-Simpson J.L. and Rebar R.W.
Normal and abnormal sexual differentiation and development, Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism.
Ed. Becker‏ K.L; Pub. Lippincott Williams & Wilkins, 852-885, 2001.
15-Somboonnithiphol K. et al.
Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Srinagarind Hospital, Khon Kaen University, Thailand.
Asian Biomed, 5 (6): 855-859, 2011.
16-Speiser P.W. et al.
Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.
J Clin Endocrinol Metab, 95(9): 4133-4160, 2010.
17-Speiser P.W. and White P.C.

Congenital Adrenal Hyperplasia.
N Engl J Med, 349: 776-88, 2003.
18-Thilen A. et al.
Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden.
Pediatrics, 101 (4), 2013
19-White P.C. and Speiser P.W.
Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency.
Endocrine reviews, 21 (3): 245-289, 2000.
20-Witchel S.F. and Azziz R.
Congenital Adrenal Hyperplasia.
J Pediatr Adolesc Gynecol, 24: 116-126, 2011.
21-Wu J.Y; Sudeep Cowley D.M, Harris M; McGown I.N. and Cotterill A.M.
Is it time to commence newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Australia?
MJA, 195: 260-262, 2011.

المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015

SCLA