بحث في أعداد المجلة
الجملة  
المؤلف   
 

المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015
 
علاقة تراكيز TNF-  المصلية مع مستويات القلق والاكتئاب لدى مرضى سرطان سوريين
Relationship of Serum TNF-α Concentrations with Levels of Anxiety and Depression in Syrian Cancer Patients
د. وئام حسن و أ. د. جمانة الصالح
Hasan W. and Salh J.
كلية الصيدلة، جامعة دمشق Faculty of Pharmacy, Damascus University
الملخص Abstract
يعد القلق والاكتئاب أكثر الاضطرابات النفسية انتشاراً لدى مرضى السرطان، ونظراً لصعوبة التشخيص تبقى معظم الحالات غير مشخصة وغير معالجة.
هدفت دراستنا إلى تقييم الحالة النفسية لمرضى سرطان سوريين، حيث شملت الدراسة 72 فرداً: 24 مريضة سرطان ثدي، 24 مريض سرطان رئة، و 24 شخصاً صحيحاً، وجرى تقييم الحالة النفسية باستخدام مقياس القلق والاكتئاب في المستشفىThe Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS). وعُينت مستويات (TNF-α)tumor necrosis factor alpha المصلية بطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA ). كانت تراكيز TNF-α المصلية أعلى لدى مرضى السرطان ومجموعة المرضى التي تعاني من توليفة اكتئاب وقلق وخيمين، منها لدى المجموعة الشاهدة. ووجدنا ارتباطاً إيجابياً بين درجات القلق والاكتئاب ومستويات TNF-α المصلية، مما يقترح أن TNF-α متورط في الفِيزْيُولُوجْيا المَرَضِيَّة ويمكن استخدامه كواصم مساعد.
كما تبين وجود انتشار عالٍ للقلق والاكتئاب بين مرضى سرطان الثدي والرئة السوريين، مما يؤكد أهمية التشخيص والمتابعة، وذلك باستخدام استبيان HADS، ومستويات TNF-α المصلية.  
Depression and anxiety are the most prevalent psychological disorders in cancer patients. Because of the difficulty of diagnosis, most cases remain undiagnosed and untreated.
Our study aimed to assess the psychological status of Syrian cancer patients.
We included 72 individuals: 24 breast cancer patients, 24 lung cancer patients and 24 healthy subjects. Psychological status was assessed by the Hospital and Anxiety Depression Scale (HADS). Serum TNF-αlpha concentrations were determined using an enzyme-linked immune sorbent assay (ELISA). The serum TNF-α concentrations were higher in cancer patients and patients’ group with a combination of severe anxiety and depression, than the control group. We found a positive association between anxiety and depression scores and serum levels of TNF-α, which suggest that TNF-α is involved in the pathophysiology, and could be used as a assistant marker.
Also, there was high prevalence of depression and anxiety among Syrian breast and lung cancer patients, which emphasizes the importance of the diagnosis and following those patients, by using HADS questionnaire and serum TNF-α levels.  
المقدمة Introduction 
يعد السرطان مرضاً خطيراً مهدداً للحياة ويؤثر على الصحة الجسدية والنفسية للمريض، فتشخيص الإصابة بالسرطان هو حدث مؤلم يسبب ضيقاً وارهاقاً للمريض وعائلته. لأنه مع تحسن الرعاية والمعالجة المقدمة لا يزال مريض السرطان يؤمن أن مصيره الحتمي هو الألم والموت (1). وأظهرت العديد من الدراسات الانتشار العالي للقلق والاكتئاب بين المرضى المشخصين بالسرطان، وهو يرتبط مع نموسريع للورم، ومدة بقاء أقصر (2، 3). يفسد الاكتئاب جودة حياة المريض ويعاكس اهتمامه بنفسه ويؤخر الشفاء، لأنه يحدث تبدلات فيزيولوجية (قلبية، وعائية، غدية، مناعية)، مما يؤدي إلى دخول متكرر للمستشفيات، وقد يسبب ميلاً للانتحار (4).
يعد تشخيص الاكتئاب تحدياً لدى مرضى السرطان، لأن بعض أعراض الاكتئاب قد تعد طبيعية في الأمراض الشديدة مثل الأعراض العصبية، كفقدان الوزن وقلة النوم. وإن العلامات النفسية والعاطفية قد تشكل المشكلة الرئيسة مما يؤدي إلى صعوبة التشخيص (5). وعلى الرغم من الاحتمال الكبير لتشخيص الاكتئاب بين مرضى السرطان، فإن 40-90% من الحالات غير مشخصة مما يقلل فرص البقاء ويتنبأ بالموت المبكر (1).
في سـورية، يحتـل السرطان المرتبة الثالثة بين أسـباب الوفيات، حيث شكل نسبة 10% من كامل
الوفيات عام 2012 (6)، إلا أنه لا يسلط الضوء على هذه الحقائق ولا تؤخد الصحة النفسية عند تقييم مرضى السرطان في المستشفيات السورية.
اقترحت العديد من الدراسات أن السيتوكينات الالتهابية، التي تعد جزيئات إشارة في الجهاز المناعي، تلعب دوراً في إمراضية الاكتئاب (3)، وخصوصاً عامل نخر الورم ألفا tumor necrosis factor TNF-α، الذي أُثبت دوره في الاكتئاب، حيث وجد أن Infliximab وهو دواء مضاد للعامل TNF-α يساعد في علاج الاكتئاب (7).
تهدف الدراسة إلى تسليط الضوء على أهمية الصحة النفسية لدى مرضى السرطان السوريين وتقييم حالتهم النفسية، من أجل تشخيص حالات القلق والاكتئاب بين هؤلاء المرضى. ودراسة العلاقة بين مستويات TNF-α والقلق والاكتئاب، وإمكان استخدام TNF-α كواصم بديل للحالة النفسية لدى مرضى السرطان السوريين.  
المواد والطرق Materials and Methods 

تمت المصادقة على البحث من قبل لجنة أخلاقيات البحث العلمي في جامعة دمشق. وجرى ملء الموافقة المستنيرة من كل المشاركين في البحث.

مجموعات الدراسة: شملت دراستنا 72 مشاركاً. وجرى تقسيم مرضى دراستنا إلى مجموعتين ليشملا أكثر أنماط السرطان شيوعاً لدى النساء: سرطان الثدي، والأكثر شيوعاً لدى الرجال: سرطان الرئة.

فمجموعة مريضات سرطان الثدي: ضمت 24 مريضة سرطان ثدي، وذلك استناداً إلى نتائج التشريح المرضي والتصوير الشعاعي، تراوحت أعمارهن بين 30 و77 عاماً، بمتوسط حسابي 50 وانحراف معياري 11. وضمت المجموعة الشاهدة السليمة 12 امرأة سليمة، تراوحت أعمارهن بين 30 و69 عاماً، بمتوسط 48 وانحراف معياري 14. بينما ضمت مجموعة مرضى سرطان الرئة 24 مريض سرطان رئة غير صغير الخلايا (22 ذكراً و2 إناثاً) وذلك استناداً إلى نتائج التشريح المرضي والتصوير الشعاعي، تراوحت أعمارهم بين 44 و90، بمتوسط حسابي 61 وانحراف معياري 11، وضمت المجموعة الشاهدة السليمة 12 شخصاً مدخناً سليماً ظاهرياً.

جرى تقييم المرضى فور تشخيص الإصابة بالسرطان، وقبل خضوعهم لأي علاج، جراحي أو شعاعي أو كيميائي، لتجنب تأثير العلاج على التقييم النفسي، ومستويات العامل المدروس المصلية. جُمعت العينات من شعب الجراحة العامة والجراحة الصدرية في المستشفيات التالية: الأسد الجامعي، المواساة الجامعي، المجتهد، حيث بُزل 5 مل من الدم الوريدي من كل فرد ضمن أنبوب جاف، ثم فصل المصل بالتنبيذ وبسرعة 3000 دورة/ دقيقة لمدة 10 دقائق، وحُفظ المصل في درجة حرارة –80م إلى حين إجراء المقايسة.

تقييم الحالة النفسية: جرى تقييم الحالة النفسية للمرضى باستخدام مقياس القلق والاكتئاب في المستشفى (HADS) The Hospital Anxiety and Depression scale ، وهو استبيان موجز، يملؤه المريض بشكل ذاتي، جرى تطويره لتحري وجود أعراض القلق والاكتئاب وتقدير شدتها (8). لقد صُمم HADS من أجل تجنب تأثير الأعراض الجسدية كالألم وفقدان الوزن على تشخيص الاكتئاب لدى مرضى السرطان وتم تأكيد موثوقيته وصلاحيته لديهم (9).

يتألف  HADSمن سبعة بنود تقيم حالة القلق، وسبعة بنود تقيم حالة الاكتئاب، كل بند تقدر علامته من 0 إلى 3 بحسب الجواب: لا إطلاقاً، لا ليس كثيراً، نعم بعض الأحيان، نعم بالتأكيد. ثم تجمع علامات الاستبيان فتقدر علامة القلق من 0 إلى 21، وعلامة الاكتئاب من 0 إلى 21. ويكون التقدير لكل من القلق والاكتئاب حسب العلامة النهائية على الشكل التالي: 0-7 لا توجد حالة قلق واكتئاب، 8-10 حالة حدية ،11-21 حالة شديدة.

مقايسة مستويات TNF-αالمصلية

جرت مقايسة  TNF-αبطريقة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) Enzyme Linked Immuno sorbent Assay  باستخدام عتيدة من شركة DIASource البلجيكية، وأُجريت المعايرة حسب تعليمات الشركة المصنعة.
التحليل الإحصائي Statistical Analysis 
أجري التحليل الإحصائي باستخدام برنامج الحزمة الإحصائية (version 21, IBM SPSS) SSPS. وجرى التعبير عن مستويات TNF-α المصلية باستخدام المتوسط الحسابي ± الانحراف المعياري، كما تمت المقارنة بين مجموعات الدراسة باستخدام اختبار t –test، لمعرفة إذا كان الفارق بين المجموعات جوهرياً أو عشوائياً. واستخدم معامل الارتباط سبيرمان لدراسة العلاقة بين متثابتات الدراسة، كما تم استخدام Logistic regression analysis من أجل دراسة تأثير كل من العمر والجنس ونمط السرطان على وجود حالة القلق والاكتئاب لدى مريض السرطان. واعتمدت القيمة P<0.05 للدلالة على القيمة الإحصائية المعتد بها. 
النتائج Results  
يوضح الجدول 1 نسبة انتشار القلق ونسبة انتشار الاكتئاب بين المرضى ونسبة المرضى الذين عانوا من قلق واكتئاب شديدين متلازمين لدى مجموعات سرطان الثدي وسرطان الرئة.

مجموعة مريضات سرطان الثدي
كان متوسط مستويات TNF-α المصلية لدى مجموعة المريضات 10.97 ± 4.52 (بكغ/ مل)، أعلى من المجموعة الشاهدة 4.45 ± 2.9 (بكغ/مل)، وبطبيق اختبار T-Student لوحظ فارق يعتد به إحصائياً (1p=0.000) بين متوسطات المجموعتين. وكانت مستويات TNF-α المصلية لدى مجموعة القلق والاكتئاب الشديدين أعلى من مجموعة باقي المرضى بفارق يعتد به احصائياً (4.43±14.71، 2.02 ±8.29 بكغ/مل، على الترتيب)(P=0.0001). لوحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً لمستويات TNF-α المصلية مع مجموع علامات القلق (01rho=0.675, P<0.000) (الشكل 1)، وعلامة الاكتئاب (rho=0.751, P<0.00001) (الشكل 2).

مجموعة مرضى سرطان الرئة
كانت مستويات TNF-α المصلية عند مجموعة المرضى 15.17 ± 6.32، وهي أعلى من المجموعة الشاهدة 5.76 ± 1.64، وبتطبيق اختبار T-Student وجد فارق يعتد به إحصائياً (P=0.000087) بين قيم متوسطات المجموعتين. وكانت مستويات TNF-α المصلية لدى مجموعة القلق والاكتئاب الشديدين أعلى من مجموعة باقي المرضى (6.25±18.23، 3.3±10.9.، على الترتيب) وبفارق يعتد به إحصائياً (P=0.003).
لوحظ وجود علاقة ارتباط معتد بها إحصائياً بين مستويات TNF-α المصلية مع مجموع علامات القلق (rho=0.648, p=0.001) (الشكل 3)، وعلامة الاكتئاب (rho=0.708, p<0.001) (الشكل 4).
وجدنا عند دراسة تأثير كل من العمر والجنس ونمط السرطان على وجود حالة القلق والاكتئاب عند كامل المجموعة التي ضمت 48 مريض سرطان: 26 مريضة (54%) و22 مريضاً (46%)، وكان منهم 24 مريضة سرطان ثدي (50%) و24 مريض سرطان رئة (50%)، أن المرضى الذين تنقص أعمارهم عن 40 عاماً يزيد لديهم حدوث حالات الاكتئاب، بينما لم نجد أي تأثير لجنس المريض أو نمط السرطان على حدوث الاكتئاب كما يوضح الجدول 2.  








المناقشة Discussion  
أكدBetel et al. أن دراسة الحالة النفسية هي العلامة الحيوية السادسة التي يجب أن تؤخذ بعين الاعتبار عند تقييم مريض السرطان مثل ضغط الدم ومعدل دقات القلب (10).
عند تقييم الحالة النفسية لمرضى سرطان الثدي والرئة السوريين، وجدنا أن معدل انتشار الاكتئاب يساوي 45.6% لدى مرضى سرطان الثدي، و58.3% لدى مرضى سرطان الرئة.
وتعد هذه النسبة عالية بالمقارنة مع النسب في الدراسات العالمية في هذا المجال، حيث تبين أن معدل انتشار الاكتئاب بين مرضى السرطان يتراوح هو 0 إلى 58%، فلقد لخصت الدراسات العالمية التي قيمت انتشار القلق والاكتئاب لدى مرضى السرطان بين عامي 1965 و2002، بأن معدل انتشار الاكتئاب لدى مرضى سرطان الثدي يقع في المجال 1.5%-46%، ولدى مرضى سرطان الرئة هو في المجال 11%-44% (11).
تختلف نسبة التشخيص حسب المعايير المعتمدة في تعريف القلق والاكتئاب وتبعاً للوسيلة المستخدمة في التشخيص وحسب جنسية مجموعات المرضى المدروسة populations (11) .
كما وجدت علاقة ارتباط هامة بين عمر المريض وحدوث الاكتئاب، وتوافقت نتائجنا مع نتائج الدراسات التي أظهرت أن المرضى الأصغر سناً هم أكثر عرضة لحدوث الاكتئاب عند تشخيص إصابتهم بالسرطان، وتوافقنا معهم أيضاً في عدم وجود علاقة لجنس المريض ونمط السرطان مع حدوث الاكتئاب (1).
وجدت مستويات TNF-α مصلية أعلى لدى مجموعة مرضى سرطان الثدي والرئة منها لدى المجموعات الشاهدة. ولا يعد هذا مفاجئاً لأن ارتفاع TNF-α درس وسجل في معظم أنماط الأورام (12).
وعند مقارنة مستويات TNF-α المصلية لدى المجموعات المدروسة، سجلت مجموعة مرضى سرطان الثدي والرئة التي تعاني من قلق واكتئاب شديدين مترافقين ارتفاعاً عن باقي المرضى. وهذا يتوافق مع دراسة Miranda وزملائه في البرازيل عام 2013 والتي جرت على 19 من مرضى سرطان القولون والمستقيم (13).
يقترح هذا وجود علاقة بين مستويات TNF-α المصلية المرتفعة والقلق والاكتئاب لدى مرضى سرطان الثدي والرئة. ويمكن تفسير هذه العلاقة بأن TNF-α من السيتوكينات الالتهابية التي تتدخل في استقلاب وحيدات الأمين في الجهاز العصبي المركزي مثل النور أدرينالين، والسيروتونين والدوبامين، التي أُثبت دور كل منها في أمراض اضطرابات المزاج، كما تحرض الإنزيم المسؤول عن استقلاب الحمض الأميني التربتوفان، وهو الطليعة الأولية للسيروتونين ويعد نفاد التربتوفان متنبئاً لاضطرابات المزاج، كما تتدخل في استقلاب الهرمونات الدرقية والمعروفة بتأثيراتها المزاجية (14) ، بالإضافة إلى تأثيرها على محور الجملة النخامية الوطائية والعامل المطلق لموجهة القشرة (9).
وجدنا علاقة ارتباط إيجابية قوية بين المستويات المصلية للعامل TNF-α مع كل من العلامة النهائية للقلق والاكتئاب في كل من المجموعات المرضية لسرطان الثدي والرئة، وهذا يتوافق مع دراسة Lyon وزملائها عام 2010 (15)، التي قيمت فيها 35 مريضة سرطان ثدي، ودراسة Miranda وزملائه عام 2013 (13).
نتيجة هذا الارتباط القوي لقيمة TNF-α مع العلامات النهائية للقلق والاكتئاب، والمدونة في الاستبيان، يمكن أن يستخدم كواصم بديل مساعد في تقييم الحالة النفسية لمرضى السرطان، ونقترح إضافته إلى مجموعة التحاليل الروتينية التي تستخدم في مراقبة مرضى السرطان، حيث أنه تحليل بسيط، يمكن إنجازه باستخدام طريقة ELISA، وبكلفة مقبولة.
بالإضافة إلى تأمين رعاية قصوى لمرضى السرطان، يجب الاهتمام بالصحة النفسية والرعاية الجسدية، وزيادة الوعي بانتشار القلق والاكتئاب. وينصح بتقييم الحالة النفسية لكل مريض من خلال إجراء مسح يتضمن استبيان القلق والاكتئاب في المستشفيات (HADS)، وتحديد المرضى ذوي الاختطار العالي من أجل إحالتهم إلى طبيب إختصاصي للعلاج، كما نقترح قياس مستويات TNF-α المصلية لإعطاء تقييم أولي للحالة النفسية لمرضى السرطان مثل الاستبيان.  
الاستنتاجاتConclusions  
تبين وجود نسبة حدوث عالية للقلق والاكتئاب بين مرضى سرطان الثدي والرئة السوريين، مما يؤكد أهمية التشخيص والمتابعة، باستخدام استبيان (HADS)، بالإضافة إلى تحديد التراكيز المصلية للعامل TNF-α. الأمر الذي قد يساعد في إجراء استقصاء أولي للحالة النفسية لدى المرضى، وتحديد المرضى ذوي الاختطار العالي من أجل إحالتهم إلى طبيب أختصاصي طلباً للعلاج . 
المراجع References 
1. Jadoon N.A. et al.
Assessment of depression and anxiety in adult cancer outpatients: a cross-sectional study.
BMC Cancer, 10:594, 2010.
2. Krohn M. et al.
Depression, mood, stress, and Th1 / Th2 immune balance in primary breast cancer patients undergoing classical massage therapy.
Support Care Cancer, 19: 1303-1311, 2011.
3. El-Gohary G.M. et al.
Pro-inflammatory cytokines and depression in patients with acute leukemia.
Egypt J Immunol, 15(1): 13-24, 2008.
4. Seblo M.G. and AL Ahwal S.
Depression in patients with colorectal cancer.
Saudi Med J, 34(4): 341-347, 2013.
5. Rabkin J.G. et al.
Depression, distress and positive mood in late-stage cancer: a longitudinal study.
Psyco-Oncology, 18(1): 79-86, 2009.
6. Syrian Arab Republic. World Health Organization-Noncommunicable Diseases (NCD) Country profiles, 2014.
7. Ertenli I. et al.
Infliximab, a TNF-αlpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of
life level. Rheumatol Int, 32(2): 323-330, 2012.
8. Zigmond A.S. and SnaithR.P.
The Hospital Anxiety and Depression Scale.
Acta Psychiatr Scand, 67(6): 361-370, 1983.
9. Mayr M. and Schmid R.M.
Pancreatic cancer and depression: myth and truth.
BMC Cancer, 10: 569, 2010.
10. Bultz B.D. and Carlson L.E.
Emotional Distress: The Sixth Vital Sign in Cancer Care.
J Clin Oncol, 23(26): 6440-6441, 2005.
11. Massie M.J.
Prevalence of Depression in Patients With Cancer.
JNCI Monogr, 2004 (32): 57-71, 2004.
12. Aydin Y. et al.
Plasma levels of IL-6 and TNF-α in patients with esophageal cancer.
Turk J Med Sci, 42(5): 762-767, 2012.
13. Miranda D. et al.
Correlations between cytokines, depression and anxiety in patients with colorectal cancer 5.
J Immunol, 190(3): 21-41, 2013.
14. Raison C.L. and Miller A.H.
Depression in Cancer: New Developments Regarding Diagnosis and Treatment.
Biol Psychiatry, 54: 283-294, 2003.
15. Lyon D.E; Schubert C.and Taylor A.G.
Pilot Study of Cranial Stimulation for Symptom Management in Breast Cancer.
Oncol Nurs Forum, 37(4): 476-483, 2010.  
 
 
المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015

 
 
SCLA