تموز (يوليو) 2015-SCLA - مجلة التشخيص المخبري

المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015

اختلاف المستويات البلازمية لفيتامينات D و B9 و B12 ومستقلباتها لدى أمهات سوريات لأطفال مصابين بعيوب قلبية خلقية، وأمهات لأطفال أصحاء بحسب بعض العوامل المتعلقة بنمط الحياة

Differences in Plasma Levels of Vitamins D, B9, B12 and Their Metabolites in Syrian Mothers of Children with Congenital Heart Defects, and Mothers of Healthy Children According to Some Lifestyle Related Factors.

د. رنوة السيد1، أ. د. ريما عبيد2، و أ. د. فايزة القبيلي1

Al-Sayed R;1 Obed R.2 and Al-Quobaili F.1

1 كلية الصيدلة- جامعة دمشق- سورية، 2 كلية الطب- جامعة السارلاند- ألمانيا
1Faculty of Pharmacy- Damascus university- Syria
2Faculty of Medicine- Saarland University- Germany

الملخص Abstract

تؤثر الفيتامينات B9، B12، D بشكل حاسم في آليات التخلق المتوالي. وتعتمد الحاجة الغذائية لهذه الفيتامينات على عوامل مرتبطة بنمط الحياة، مثل مكان السكن والقوت. يدرس البحث الحالي أثر المتناول من اللحم الأحمر والفيتامينات ومكان السكن على المستوى المصلي للفيتامينات المشار إليها سابقاً، وبعض المتثابتات الاستقلابية المرتبطة بها، لدى أمهات لرضع مصابين بآفة قلبية خلقية مقارنةً مع أمهات لرضع أصحاء.
اشتملت الدراسة 80 أماً لطفل مصاب بآفة قلبية خلقية لا يتجاوز عمره 3 سنوات، و 50 أماً لأطفال أصحاء من الفئة العمرية ذاتها (مجموعة الشاهد). قورنت المستويات البلازمية لكل من الفولات، ميثيل حمض المالونيك MMA، الهوموسيستئينHCY ، السيستاتيونينCYS ، الكولينCHOL ، البيتائينBET ، ثُنائِيُّ ميثيل غليسين DMG، 25- هيدروكسي فيتامين D (25-OHD)، بالإضافة إلى الـ SAM (S-adenosyl-methionine) والـ SAH (S-adenosyl homocysteine) بين مجموعتي الدراسة (المرضى والشواهد) تبعاً لنمط الحياة المذكور.
كانت أمهات الأطفال الأصحاء أكثر تناولا للحم الأحمر مقارنة بأمهات المرضى (p <0.001). وكانت مستويات DMG أعلى لدى أمهات الأطفال المصابين بآفة قلبية خلقية، ممن يستهلكن كمية تزيد على 170 غ أسبوعياً من اللحم الأحمر، مقارنة بالشريحة نفسها من المجموعة الشاهدة (p=0.027). اختلفت قيم الـ MMA والـ HCY بحسب المتناول من الفيتامينات فقط في المجموعة الشاهدة (p=0.030، p=0.037، على الترتيب) وفي المجموعة نفسها كانت قيم SAM أكثر ارتفاعاً لدى ساكنات الريف (p=0.033). كانت مستويات الكولين لدى ساكنات الريف من أمهات المرضى أخفض منها لدى ساكنات الريف من المجموعة الشاهدة (p=0.039)، كانت قيم الـ SAH وقيم الـ HCYأخفض لدى ساكنات المدن من أمهات المرضى مقارنة بساكنات المدن من المجموعة الشاهدة (P=0.020, p=0.025،على الترتيب) ، كما كانت مستويات SAH منخفضة أيضاً لدى الفئة الأقل استهلاكاً للحم الأحمر منهن مقارنة بالفئة الموافقة من المجموعة الشاهدة (P=0.029). واختلفت مستويات 25-OHD تبعاً لعوامل نمط الحياة المدروسة. تظهر نتائجنا مجتمعة أن العوامل المتعلقة بنمط الحياة تؤثر في المتثابتات المدروسة وبالتالي في الحاجة إلى الإضافات الفيتامينية الغذائية لتقليل اختطار حدوث عيوب القَلْب الخِلْقِيّة.

Vitamins B9, B12, D are crucial for epigenetic mechanisms. And dietary requirement of these vitamins depends on factors related to lifestyle, like diet and residency. The current research studies the effect of red meat intake, vitamins intake and residency on the serum level of mentioned vitamins and some metabolic related parameters, in mothers of CHD babies in comparison to mothers of healthy babies.
The study included 80 mothers of CHD children of age under than 3 years, and 50 mothers of healthy children of the same age (control group). Plasma levels of Folate, methyl malonic acid (MMA), homocysteine ( Hcy), cystathionine (CYS), choline (CHOL), betaine (BET), dimethylglycine (DMG), 25-hydroxy vitamin D (25-OHD), S-adenosyl methionine (SAM), S- adenosyl homocysteine (SAH) of patients and control group were compared according to the mentioned life style.
Mothers of healthy children consumed more red meat compared to mothers of patients (p<0.001). DMG levels were higher in mothers of CHD children that consumed more than 170 g per week of red meat, compared with control mothers of the same level of red meat consumption (p = 0.027). MMA and HCY levels differed, according to vitamins consumption, only in the control group (p=0.030, p=0.037, respectively), in the same group SAM levels were higher in rural community resident mothers (p=0.033). Choline levels were lower in mothers of patients living in rural community, compared to control mothers of the same residency (p = 0.039). SAH and HCY levels were lower in mothers of CHD children living in urban community compared to urban resident mothers of the control group (p=0.025, p=0.020, respectively), SAH levels were lower also in mothers of patients consuming less red meat compared to the same category of mothers of control children (p=0.029). 25-OHD levels differed according to life style factors. Taken together our results showed that life style factors affect the studied parameters, and therefore the need for dietary vitamin supplement to reduce CHD risk.

المقدمة Introduction

يعتقد أن %85من حالات الإصابة بالعيوب القلبية الخلقية يعود إلى عوامل تؤثر في بيئة الجنين ضمن الرحم، كنمط حياة الأم، النمط الجيني لكل من الأم والجنين، الداء السكري، الإصابة بالحَصْبَةُ الأَلْمانِيَّة Rubella، تناول بعض الأدوية، تناول الكحول، التدخين...الخ. ويعتقد أن تلك العوامل كلها تؤثر عبر تعديلها لعملية التخلق المتوالي Epigenetic (مثيلة الدنا وأستلة الهيستونات..)، مما يجعل للتغذية دوراً أساسياً في اختطار تلك العيوب، لما لها من دور في تأمين حدوث عمليات التخلق المتوالي، إذ أن توفر الفولات وفيتامين
B12، بالإضافة إلى الكولين والبيتائين، يعد أساسياً في تأمين ونقل زمرة الميثيل (1، 2) ضمن ما يسمى حلقة الفولات وحلقة المثيونين (الشكل 1). كما يضبط الفيتامين D، بدوره الشبيه بالهرموني، التعبير عن عدد كبير من الجينات (3).
يؤمن كل من (5-MTHF) 5-methyl tetrahydrofolate ومركب البيتائين إعطاء زمرة الميثيل في العضوية، إذ يتحول حمض الفوليك بالإرجاع إلى ديهيدروفولات ثم تتراهيدروفولات، الذي يتحول إلى 10-formyl THF في المتقدرات (4)، ثم إلى 5,10-methenyl THF الذي يتحول إلى 5,10-methylene THF ويدخل في تصنيع التيميديلات، ليتحول إلى ديهيدروفولات. ولاستكمال حلقة تصنيع التيميديلات في الهيولى، يعود ويتحول THF إلى 5,10-methylene-THF عبر M THFD1 (Methyl tetra hydrofolate dehydrogenase 1) أو بشكل بديل عبر الإنزيم المعتمد على فيتامين B6 serine hydroxymethyl transferase (SHMT1, SHMT2)، الذي يحول السيرين إلى غليسين لتشكيلTHF و5,10 methylene THF (5).
أو يتحول THF بفعل إنزيم ميثيل تتراهيدروفولات المُخْتَزِلَة (ريدكتاز Reductase) إلى 5-MTHF. وبوجود المثيونين سنتاز وتمامته (فيتامين B12)، يتخلى 5-MTHF عن الميثيل إلى مركب الهوموسيستئين ليتحول إلى مثيونين، تتابع حلقة الميثيونين بتشكل مركب (SAM) S-adenosyl methionine ، المعطي العام لزمرة الميثيل في الخلية، يؤمن مركب الـ SAM زمرة الميثيل لمثيلة الـ DNA، البروتينات، الشحوم. يتحول SAM، بعد إعطائه الميثيل، إلى SAH الذي يتفكك إلى هوموسيستئين لتعاد مثيلته إلى مثيونين باكتمال الحلقة. أو يعبر في حال وجود كمية كافية منه إلى طريق نقل الكبريت، ليعطي السيستاتيونين ثم السيستيئين (6).
يمكن للكولين أن يدخل في الحلقة البديلة لتأمين الميثيل (الشكل 1)، عن طريق تحوله إلى بيتائين في تفاعل غيرعكوس، ثم يتحول هذا البيتائين بفعل إنزيم بيتائين هوموسيستئين ميثيل ترانسفيراز BHMT (Betaine homocysteine methyl transferase) (7)، إثر إعطائه الميثيل للهوموسيستئين، إلى مركب دي ميثيل غليسين DMG ويتحول الهوموسيستئين إلى ميثيونين، الذي يعطي SAM من جديد. ويكون هذا الطريق بالغ الأهمية عند ازدياد الحاجة للميثيل، كما هو الحال في الحمل وفي حال عوز فيتامين B12، حيث لا يصطنع الجسم الكولين بكمية كافية ولا يصطنع فيتامين B12 مطلقاً مما يجعل هذه المركبات، بالإضافة إلى الفولات، مركبات أساسية في حال الحمل. ويبين الجدول 1 المقدار الموصى به يومياً لبعض الفيتامينات والمركبات الشبيهة والتي يجب الحصول عليها من مصدر خارجي (باستثناء فيتامين D الذي يملك الجسم القدرة على تصنيعه داخلياً) لدى النساء في سن الإنجاب والنساء الحوامل.
أشارت الدراسات الغربية إلى انخفاض اختطار الإصابة بعيوب القلب الخلقية لدى الأطفال إثر استخدام إضافات حمض الفوليك خلال الأشهر الثلاثة الأولى للحمل (8، 9).
كما لاحظت بعض الدراسات الغربية أيضاً ارتفاع الهوموسيستئين لدى أمهات أنجبن أطفالاً مصابين بآفة قلبية خلقية (10، 11). وعلى الرغم من عدم وجود دراسات مماثلة في أغلب الدول، إلا أنه يجري بشكل متزايد اعتماد إضافات حمض الفوليك خلال الأشهر الثلاثة الأولى للحمل للوقاية من عيوب الأنبوب العصبي وخفض اختطار حدوث آفات القلب الخلقية.
إن العادات الغذائية لا تتبدل جذرياً إلا في حال المرض أو السفر أو التبدل الكلي للمستوى الاقتصادي، الأمر الذي يجعل الدراسات الراجعة، مقارنة بالشاهد، دراسات ممكنة للإضاءة على عوامل الاختطار المتعلقة بنمط الحياة.
في التقريرين السابقين لدراستنا (12، 13) وجدنا انخفاضاً في قيم 25-OHD لدى النساء السوريات في سن الإنجاب، وارتفاعاً في قيم MMA (Methyl Malonic acid) وقيم الهوموسيستئين، المشعران الاستقلابيان اللذان يعكسان وجود عوز في فيتامين B12، الأمر الذي يشير إلى أهمية السبيل البديل لنقل الميثيل لدى الجمهرة الإحصائية، كما وجدنا ارتفاعاً لافتاً في قيم ثُنائِيُّ ميثيل غليسين أو ما يسمى فيتامين B15 لدى أمهات الأطفال المصابين بآفة قلبية خلقية، مقارنة بأمهات الأطفال الأسوياء. وبما أن ارتفاع هذا االواصم قد يعكس حالة فولات منخفضة لدى الحوامل (14)، فإن متابعة البحث عن دور العوامل المتعلقة بنمط الحياة من طبيعة غذاء وبيئة محيطة لدى الجمهرة الإحصائية نفسها قد يسهم في تحديد عوامل الاختطار لحدوث مثل تلك الإصابات وبالتالي مقاربة أفضل للتدخل الوقائي.

المواد والطرق

الاعتيان: شملت الدراسة 130 سيدة سورية في سن الإنجاب، ممن سبق لهن الإنجاب خلال الأعوام الثلاثة الماضية (80 من الأمهات اللاتي لديهن طفل مصاب بعيب قلبي خلقي و50 أمهات لأطفال أصحاء). اشتملت شروط الاشتمال عدم وجود حمل حالي، أو إجهاض بعد الولادة الأخيرة أوأية أمراض مشخصة وعدم تناول لجرعات علاجية من الفيتامينات هدف الدراسة بعد الولادة الأخيرة. جرى الحصول على الموافقة المستنيرة لإجراء الدراسة، ثم جُمعت معلومات تتعلق بالعمر والوزن والطول ومكان الإقامة. بُزلت عينة دم وريدي (10 مل على مضاد تخثر الـ EDTA). وأُجري اختبار التعداد الكامل للدم وفصلت الكريات بالتنبيذ بسرعة RCF 2555 x g لمدة 10 دقائق، ثم حُفظت قسيمات البلازما في -40 C˚ إلى حين إجراء المعايرات المختلفة.
جرت معايرة كل من الفولات، ميثيل حمض المالونيك (MMA)Methyl Malonic Acid ، الهولوترانسكوبالامين، الهوموسيستئين، السيستاتيونين، الكولين، البيتائين، 25- هيدروكسي فيتامين D.
أجري التعداد الكامل باستخدام المحلل الآلي خماسي الأبعاد (ADVIA 125, Bayer, Germany) في مختبر مستشفى الأطفال في دمشق، وجرت معايرة الفولات باستخدام عتيدة لشركة Roche, Germany، على جهاز2010Elecsys ، في مختبر مستشفى الأسد الجامعي في دمشق. وجرت معايرة كل من الهوموسيستئين، السيستاتيونين، الـ MMA، باستخدام جهاز الكروماتوغرافيا الغازية مع متحري مقياس الطيف الكتلوي (GCMS)Gas chromatography-mass spectrometry في مخابر الكيمياء السريرية التابعة لجامعة السارلاند، ألمانيا.
جرت معايرة الهولوترانسكوبالامين بعتيدة لشركة Abbott, Germany، باعتماد مبدأ المقايسة المناعية الإنزيمية على الجسيمات المكروية Microparticle Enzyme Immunoassay (MEIA) وذلك باستخدام أضداد فأرية نوعية وحيدة النسيلة للـ Holo TC على جهازAXsym في مخابر الكيمياء السريرية التابعة لجامعة السارلاند، ألمانيا.
جرت معايرة كل من الكولين، البيتائين، ثنائي ميثيل غليسين بطرق مطورة على جهاز UPLC-MS/MS في مختبر البحث العلمي في جامعة السارلاند، ألمانيا.
عوير 25- هيدروكسي فيتامين D بعتيدة تعتمد مبداً المقايسة المناعية الإنزيمية لشركة IDS البريطانية وجرى العمل في مخابر مستشفى الأطفال الجامعي بدمشق.
دُرس متوسط قيم المتثابتات المدروسة وانحرافها المعياري في كلا مجموعتي الدراسة (أمهات المرضى وأمهات الأطفال الأصحاء). وجرت المقارنة بين المجموعتين حسب مكان الإقامة (مجتمعات ريفية أو سكن ضمن المدن)، تناول الفيتامينات خلال الحمل (المقصود به تناول الأمهات لإضافات حمض الفوليك "5 ملغ" خلال الأشهر الثلاثة للحمل وسجل إضافياً، في حال وجوده، التناول الفموي لإضافات الفيتامينات المتعددة بالجرعات اليومية الموصى بها للبالغين في الثلثين الثاني والثالث للحمل)، عادات تناول اللحم الأحمر، حيث قدرت الحصة الغذائية من المتناول من اللحم الأحمر ضمن الوجبة الغذائية بـ 85 غ وسطياً وذلك وفقاً لعادات إعداد الطعام المحلية (جرى سؤال الأمهات عن عدد مرات تناول وجبة محتوية على اللحم الأحمر في الأسبوع، وفق عادات إعداد الطعام المحلية، وجرت المقارنة بين مجموعة الأمهات اللاتي كن يتناولن وجبة أو اثنتين واللاتي يتناولن اللحم الأحمر أكثر من ذلك).
حُللت نتائج اختبارات المتثابتات المدروسة إحصائياً، بمقارنة المتوسطات المختلفة باستخدام اختبار Mann-Whitney وقورنت متغيرات المجموعات باختبار Chi-Square.
واعتمدت قيم P<0.05 للاعتداد الإحصائي للفروقات وذلك باستخدام برنامج SPSS الإصدار 19.0.
بلغ معامل الاختلاف المئوي لقيم MMA 2.5%، وكان معامل الاختلاف للـ Hcy والـ Cys .%4
أما في معايرة الـ SAM, SAH, DMG فكان معامل الاختلاف المئوي %5، وفي معايرة كل من البيتائين، الكولين كان %8. وجرت معايرة الهولوترانسكوبالامين فقط في العينات مرتفعة قيمة الـ MMA لتأكيد عوز B12 .

النتائج Results

يبين الجدول 2 مواصفات عينة الدراسة من حيث المتغيرات المتعلقة بنمط الحياة من مكان السكن وتناول الفيتامينات وعادات تناول اللحم الأحمر، حيث يظهر اختلافاً يُعتد به إحصائياً (p < 0.001) في نسبة تناول اللحم الأحمر بين الأمهات في المجموعتين المرضية والشاهدة، في حين لا يظهر اختلافاً في تناول الفيتامينات أو في التوزع بين الريف والمدينة.
كما يبين الجدول 3 الاختلافات المعتد بها للمتثابتات المدروسة بحسب المتناول من اللحم الأحمر أسبوعياً، حيث يختلف مستوى الـ SAH حسب المتناول من اللحم الأحمر، إذ تكون القيم أكثر انخفاضاً في مجموعة أمهات المرضى لدى الفئة ذات الاستهلاك الأقل للحم الأحمر، في حين تكون قيم ثنائي ميثيل غليسين أعلى لدى الفئة ذات الاستهلاك الأعلى من اللحم الأحمر من أمهات المرضى وذلك مقارنة بالفئة نفسها من المجموعة الشاهدة.
ويظهر الجدول 4 تأثير تناول حمض الفوليك والإضافات الفيتامينية اليومية على مستوى الفيتامينات المدروسة، إذ تكون قيم الـ MMA وقيم الـ HCY أقل بشكل معتد به (P= 0.030 وP=0.037، على الترتيب) في المجموعة الشاهدة
لدى النساء اللاتي تناولن تلك الإضافات وقيم 25-OHD أكثر ارتفاعاً (P=0.011).
يبين الجدول 5 المتثابتات المدروسة لدى سكان المدن والأرياف السورية ويظهر اختلافات معتد بها ضمن المجموعة الواحدة وبين المجموعات، حيث يكون الكولين لدى أمهات الأطفال المرضى من ساكنات الأرياف أشد انخفاضاً منه لدى أمهات المجموعة الشاهدة (P=0.039)، وقيم كل من الهوموسيستئين والـ SAH أكثر انخفاضاً لدى ساكنات المدن من أمهات المرضى (P=0.020 وP=0.025، على الترتيب)، أما السيستاتيونين فهو أكثر ارتفاعاً لدى ساكنات المدن من المرضى (P=0.033). وفي مجموعة أمهات المرضى كانت قيم الـMMA لدى ساكنات المدن أكثر ارتفاعاً (P= 0.006) وقيم 25-OHD أقل لديهن (P= 0.026). وفي المجموعة الشاهدة كانت قيم SAM أكثر ارتفاعاً لدى ساكنات الأرياف.

المناقشة Discussion

كانت مجموعة الأمهات اللواتي أنجبن طفلاً مصاباً بآفة خلقية متشابهة مع مجموعة الأمهات اللواتي أنجبن طفلاً سوياً (الشواهد)، من حيث نسبة التوزع بين الريف والمدينة أو تناول الفيتامينات خلال ثلاثة أشهر الأولى للحمل، في حين اختلفت المجموعتان من حيث استهلاك اللحم الأحمر، إذ أبدت النساء في المجموعة الشاهدة استهلاكاً أعلى للحم الأحمر (الجدول 1).
من المثير للاهتمام ظهور اختلاف بحسب المتناول من اللحم الأحمر في مستوى ثنائي ميثيل غليسين، المتثابتة الوحيدة الأكثر ارتفاعاً لدى أمهات المجموعة المرضية (12)، إذ كانت القيم أكثر ارتفاعاً لدى المجموعة الأكثر تناولاً للحم الأحمر من الأمهات المرضى، مقارنة بالفئة ذاتها من أمهات الأسوياء (الجدول 2). فالاستقلاب الناجح للبروتين الحيواني يتطلب بيئة استقلابية غنية بالفيتامينات والمعادن لتفاعلات نقل وإعادة المثيلة، مما يؤدي إلى ظهور أوضح لنتائج الحمل الميثيونيني في حال عدم كفاية تلك العناصر.
وعلى الرغم من أن ارتفاع قيم ثنائي ميثيل غليسين لدى عينة البحث من أمهات الأطفال المرضى قد يعكس حالة منخفضة من استقلاب الفولات (14)، لكون استقلاب ثنائي ميثيل غليسين يجري في المتقدرات بتوسط إنزيمات رابطة للفولات، لكن لا يبدو أن إضافات حمض الفوليك وحدها كافية لخلق بيئة مثالية لتوفير زمرة وحيدة الكربون في الخلية، بل هنالك دلائل على أنها قد تؤثر تأثيراً عميقاً على القدرة التنظيمية لمركب SAM (15)، المعطي الأول للميثيل في الخلية والمنظم لإيقاع عمل إنزيمات نقل وإعادة المثيلة، كما أنه من المعلوم أن إضافات حمض الفوليك وحدها ستخفي أعراض عدم كفاية فيتامين B12 ، لذا لا بد من اقتران تلك الإضافات بوارد غذائي كافٍ من البروتين الحيواني المتنوع الحاوي على الكولين وفيتامين B12 (16).
يشير انخفاض قيم MMA وHcy لدى الأمهات اللاتي تناولن الإضافات الفيتامينية المتعددة في مجموعة الشاهد (الجدول 3) إلى أهمية تناول الإضافات المناسبة لتجاوز حالة عدم الكفاية الفيتامينية. إذ أوضح تقريرنا الأول أن النساء السوريات في سن الإنجاب في كلتا مجموعتي الدراسة لا تبدين كفاية فيتامينية من الفيتامين B12. ويتظاهر ذلك بارتفاع قيم كل من MMA ]متوسط القيم (الانحراف المعياري) 410 [nmol/L (298) وHcy ]متوسط القيم (الانحراف المعياري) 12 (5.5) [μmol/L (17، 18)، إذ تعد قيمة MMA 271 nmol/L قيمة حدية للكفاية الفيتامينية من الفيتامين B12 (19). ولقد كانت قيم الـ MMA أكثر ارتفاعاً لدى 60% من مجمل الأمهات عينة البحث (المرضى والشواهد). أما القيم الملاحظة للهوموسيستئين لدى النساء السوريات في سن الإنجاب فتعد أيضاً مرتفعة، إذ تحدد بعض الدراسات قيمة μmol/L 12 ) (20 كقيمة حدية لفرط هوموسيستئين الدم، وتشير الدراسات إلى أهمية الإضافات الفيتامينية في خفض هذه القيم (21-24) والوصول إلى قيم أقل من 9 μmol/L (%70 من مجمل الأمهات في عينة البحث لديهن قيم أكثر ارتفاعاً) أوحتى μmol/L 7 (91% من مجمل الأمهات في عينة البحث لديهن قيم أعلى).
يمكن هنا تفسير ملاحظة غياب تأثير إضافات المجموعة الشاهدة لدى المجموعة المرضية، بنوعية غذاء أقل أو بعدم تناول الفيتامينات اليومية المتعددة بعد الأشهر الأولى للحمل.
إن المجال المرجعي لكولين المصل لدى النساء غير الحوامل هو 7- 20μmol/L (25). ولاتعكس القيم المسجلة في دراستنا انخفاضاً، بل على العكس فمتوسط قيم البيتائين (50.9 µmol/L)، الكولين (11.8 µmol/L)، DMG (4.1 µmol/L) أكثر ارتفاعاً من القيم المسجلة في الدراسات المجراة على النساء في الولايات المتحدة (متوسط العمر 29 عاماً)، حيث كانت القيم: Betaine = 25.0، Choline = 6.2،
DMG = 2.4 µmol/L (26). وفي ألمانيا (متوسط العمر 35 عاماً) كانت القيم:
Choline = 6.7 ،Betaine = 11.7 ،
DMG = 2.2 µmol/L (27). يوضح ارتفاع القيم في الدراسة الحالية أهمية هذا السبيل لدى النساء السوريات وقد يفسر ذلك بعوز أو عدم كفاية فيتامين B12 (28) (29، 30) المتظاهر بارتفاع قيم الـ MMA. وفي هذا الإطار يمكن أن يفسر انخفاض الكولين الملاحظ لدى النساء الريفيات في مجموعة أمهات الأطفال المرضى، عن ما هو عليه لدى ساكنات الريف في المجموعة الشاهدة (أمهات الأطفال الأصحاء) (P= 0.039) (الجدول 4) كعامل اختطار لدى هذه المجموعة من المرضى.
إن الاختلافات الملاحظة في مستوى المركبات المتعلقة بنقل زمرة الميثيل بين الريف والمدينة في المجموعة الشاهدة ومجموعة أمهات المرضى وبين المجموعتين الأخيرتين (الجدول 5) يبين أثر اختلاف العوامل البيئية على البيئة الاستقلابية لنقل وإعادة المثيلة، كما يظهر أهمية إجراء دراسات واسعة تشمل الحمية الغذائية في كل بيئة على حده لتحديد عدم الكفاية الفيتامينية في كل منها.
على الرغم من وجود بعض الاختلافات التي تشير إلى أهمية المتناول من الفيتامينات أو التعرض للشمس أو تناول اللحم الأحمر، تبقى قيم شكل الاختزان من فيتامين د 25-OHD جميعها لدى السيدات السوريات أقل من 25 nmol/L، القيمة التي تشير إلى وجود عوز صريح حسب الدراسات العالمية. ونظراً لأهمية فيتامين د وتأثيراته الصحية المتنوعة، لدى الأمهات والأجنة على السواء، لابد من إجراء دراسة محلية على عينة واسعة بغية تحديد المجال المرجعي، إذ أن قيماً منخفضة أيضاً وجدت في اسبانيا والهند (31، 32)، الأمر الذي قد يوحي بوجود اختلاف جيني يساهم في تحديد مستويات 25-OHD الجوالة. وإثر تحديد المجال المرجعي يمكن تقرير الحاجة للجوء إلى إضافات فيتامين د على مستوى واسع.
وكاستنتاج، إن الخلل الملاحظ في استقلاب زمرة الميثيل لدى أمهات الأطفال الصابين بآفات قلبية خلقية يعكس أهمية توازن المحيط الاستقلابي للخلية. وإن الغذاء المتوازن الغني بمختلف معطيات الميثيل (الفولات، الكولين، البيتائين) وتصحيح العوز في الفيتامينات المتواسطة في استقلاب الميثيل (B12, B2, B6) من شأنه أن يساعد في توفير البيئة الاستقلابية السليمة لعمل الإنزيمات المختلفة وسلامة المتقدرات التي يجري فيها الكثير من تفاعلات استقلاب زمرة وحيدة الكربون.

المراجع References

1- Cooney C.A; Dave A.A. and Wolff G.L.
Maternal methyl supplements in mice affect epigenetic variation and DNA methylation of offspring.
J Nutr; 132 (8 Suppl): 2393S-2400S, 2002.

2- Jiang X. et al.
Maternal choline intake alters the epigenetic state of fetal cortisol-regulating genes in humans.
FASEB J; 26 (8): 3563-3574, 2012.
3- Karlic H. and F. Varga.
Impact of vitamin D metabolism on clinical epigenetics.
Clin Epigenetics; 2 (1): 55-61, 2011.
4- Christensen, K.E. and R.E. MacKenzie.
Mitochondrial one-carbon metabolism is adapted to the specific needs of yeast, plants and mammals.
Bioessays; 28 (6): 595-605, 2006.
5- Fox, J.T. and P.J. Stover.
Folate-mediated one-carbon metabolism.
Vitam Horm; 79 1-744, 2008.
6- Finkelstein, J.D.
Pathways and regulation of homocysteine metabolism in mammals.
Semin Thromb Hemost; 26 (3): 219-225, 2000.
7- Awad W.M. et al.
Evidence for direct methyl transfer in betaine: homocysteine S-methyl-transferase.
J Biol Chem; 258 (21): 12790-12792, 1983.
8- Botto L.D; Mulinare J. and Erickson J.D.
Do multivitamin or folic acid supplements reduce the risk for congenital heart defects? Evidence and gaps.
Am J Med Genet A; 121A (2): 95-101, 2003.
9- Goh Y.I; Bollano E; Einarson T.R. and Koren G.
Prenatal multivitamin supplementation
and rates of congenital anomalies: a meta-
analysis.
J Obstet Gynaecol Can; 28 (8): 680-689, 2006.
10- Kapusta L. et al.
Congenital heart defects and maternal derangement of homocysteine metabolism.
J Pediatr; 135 (6): 773-774, 1999.
11- Hobbs C.A. et al.
Congenital heart defects and abnormal maternal biomarkers of methionine and homocysteine metabolism.
Am J Clin Nutr; 81 (1): 147-153, 2005.
12- Alsayed, R.;F. Al Quobaili;S. Srour;J. Geisel, and R. Obeid.
Elevated dimethylglycine in blood of children with congenital heart defects and their mothers.
Metabolism; 2013.
13- Alsayed, R. and F. Al Quobaili.
25-OH Vitamin D and ADMA in Relation to C1 Metabolism in Children with Congenital Heart Defects and Their Mothers
Int. J. Pharm. Sci. Rev. Res.,; 24(2), Jan – Feb; n 11, 57-64 (2): 57-64, 2014.
14- Fernandez-Roig, S. et al.
Low folate status enhances pregnancy changes in plasma betaine and dimethylglycine concentrations and the association between betaine and homocysteine.
Am J Clin Nutr; 97 (6): 1252-1259, 2013.
15- Mendes M.I. et al.
Reduced response of Cystathionine Beta-Synthase (CBS) to S-Adenosy-lmethionine (SAM): Identification and functional analysis of CBS gene mutations in Homocystinuria patients.
J Inherit Metab Dis; 37 (2): 245-254, 2014.
16- Kuzminski AM. et al.
Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Aug 15;92(4).
Blood.; 15;92(4) (Aug 15;92(4)): 1191-8, 1998
17- Holleland G. et al.
Cobalamin deficiency in general practice. Assessment of the diagnostic utility and cost-benefit analysis of methylmalonic acid determination in relation to current diagnostic strategies.
Clin Chem. ; 45(2). (Feb; 45(2)): 189-198, 1999.
18- Herbert V.
Staging vitamin B-12 (cobalamin) status in vegetarians.
Am J Clin Nutr; 59 (5 Suppl): 1213S-1222S, 1994.
19- Antony, A.C.
Vegetarianism and vitamin B-12 (cobalamin) deficiency.
Am J Clin Nutr; 78 (1): 3-6, 2003.
20- Gil-Prieto R. et al.
Plasma homocysteine in adolescents depends on the interaction between methylenetetrahydrofolate reductase genotype, lipids and folate: a seroepidemiological study.
Nutr Metab (Lond); 6 39, 2009.
21- Fokkema M.R. et al.
Influence of vitamin-optimized plasma homocysteine cutoff values on the prevalence of hyperhomocysteinemia in healthy adults.
Clin Chem; 47 (6): 1001-1007, 2001.
22- Cheng C.H. et al.
Serum folate is a reliable indicator of hyperhomocysteinemia and borderline hyperhomocysteinemia in young adults.
Nutr Res; 29 (10): 743-749, 2009.
23- Hao L. et al.
High prevalence of hyperhomocysteinemia in Chinese adults is associated with low folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status.
J Nutr; 137 (2): 407-413, 2007.
24- Iqbal M.P. et al.
Folic acid and vitamin B6 deficiencies related hyperhomocysteinemia in apparently healthy Pakistani adults; is mass micronutrient supplementation indicated in this population?
J Coll Physicians Surg Pak; 19 (5): 308-312, 2009.
25- Gossell-Williams M. et al.
Dietary intake of choline and plasma choline concentrations in pregnant women in Jamaica.
West Indian Med J; 54 (6): 355-359, 2005.
26- Yan J. et al.
Maternal choline intake modulates maternal and fetal biomarkers of choline metabolism in humans.
Am J Clin Nutr; 95 (5): 1060-1071, 2012.
27- Kirsch S.H. et al.
Quantification of acetylcholine, choline, betaine, and dimethylglycine in human plasma and urine using stable-isotope dilution ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry.
J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci; 878 (32): 3338-3344, 2010.
28- Herrmann W; Isber S; Obeid R. Herrmann M. and M. Jouma.
Concentrations of homocysteine, related metabolites and asymmetric dimethylarginine in preeclamptic women with poor nutritional status.
Clin Chem Lab Med; 43 (10): 1139-1146, 2005.
29- Herrmann W; Obeid R. and Jouma M.
Hyperhomocysteinemia and vitamin B-12 deficiency are more striking in Syrians than in Germans--causes and implications.
Atherosclerosis; 166 (1): 143-150, 2003.
30- Obeid R; Hakki T; Jouma M. and Herrmann W.
The risk of venous thromboembolism associated with the factor V Leiden mutation and low B-vitamin status.
Clin Chem Lab Med; 41 (10): 1357-1362, 2003.
31- Perez-Lopez F.R. et al.
First trimester serum 25-hydroxyvitamin D status and factors related to lower levels in gravids living in the Spanish Mediterranean coast.
Reprod Sci; 18 (8): 730-736, 2011.
32- Sachan A. et al.
High prevalence of vitamin D deficiency among pregnant women and their newborns in northern India.
Am J Clin Nutr; 81 (5): 1060-1064, 2005.

المجلد 7 , العددان 7-8 , رمضان 1436 - تموز (يوليو) 2015

SCLA